您好,请问有什么可以帮到您的。 点击这里给我发消息
武汉新启迪生物科技有限公司
新启迪-您的生物科研好伙伴!2008-2021
Wuhan Xinqidi Biotech Co.Ltd
本企业通过iso9001质量体系认证

Baff预测TNF抑制剂治疗老年类风湿性关节炎的免疫原性

 二维码
发表时间:2021-06-09 14:19作者:武汉新启迪Xinqidibio

摘要

与TNF抑制剂(TNFI)治疗相关的免疫原性是类风湿关节炎(RA)患者临床疗效降低的原因之一。B细胞活化因子(BAFF)可能在免疫原性的发展中起着重要作用。本研究的目的是分析TNFI治疗6个月后血清B细胞活化因子(BAFF)基线浓度与免疫原性的关系。对127例RA患者进行TNFI(英夫利昔单抗、阿达利莫单抗、certolizumab pegol或golimumab)的随访6个月。在基线和6个月时采集血清,测定抗药物抗体(ADA)和BAFF浓度。采用Logistic回归模型分析BAFF浓度与免疫原性的关系。接受者操作特性分析,以确定BAFF的浓度,更有可能显示出免疫原性关联。6个月时,31例(24%)发生ADA。年龄与基线BAFF浓度之间存在显著的交互作用(Wald卡方值=5.30;p=0.02),随后的结果按平均年龄(≤/>55岁)分层。基线血清BAFF浓度仅在55岁以上的患者中才与ADA的发生独立相关(OR=1.51;95%CI 1.03~2.21)。基线血清baff≥1034 pg/mL在6个月时预测ADA的存在(AUC=0.81;95%可信区间(CI)0.69~0.93;p=0.001;阳性似然比=3.7)。总之,我们的结果表明BAFF浓度与免疫原性的相关性取决于患者的年龄。基线血清BAFF浓度预测老年RA患者TNFI治疗6个月内ADA的存在。

导言

肿瘤坏死因子抑制剂(TNFI)是目前类风湿关节炎(RA)等风湿性疾病患者的重要治疗选择。这些疗法的疗效已在许多临床试验和观察研究中得到证实。然而,由于免疫原性的发展,接受TNFi治疗的患者中有相当一部分患者对此疗法没有效果。1.

B细胞在抗药物抗体(ADA)的发展中起着重要的作用.B细胞活化因子(BAFF)是一种细胞因子,属于TNF配体超家族(成员13b),主要由单核细胞和中性粒细胞产生。Baff是B细胞活化、分化和存活所必需的。这些作用是由baff与其细胞表面受体(baff-R、tci和bcma)的相互作用介导的,这些受体激活了NF-κB信号通路,进一步触发了对B细胞的形成和维持所必需的效应信号。2。最近的一些研究表明,BAFF可能参与了这一过程,BAFF在甲氨蝶呤(MTX)抗TNFI免疫原性的免疫调节机制中发挥了作用。Glaesener等人提示MTX治疗对幼年特发性关节炎患者血清BAFF水平无影响3。然而,Bitoun等人。结果表明,TNFi和MTX治疗的抗药物抗体(ADA)阴性患者血清baff水平高于ADA阳性患者。4,提示MTX可能需要较高的血清baff水平才能阻止与TNFi治疗相关的免疫原性的发展。4。然而,BAFF在ADA发展机制中的作用以及其他因素在这一关系中的影响还没有得到彻底的研究。为了充分理解BAFF作为ADA发展风险增加的潜在预测因子的作用,需要进行更多的研究。

本研究的主要目的是探讨RA患者TNFI治疗6个月后血清BAFF水平与免疫原性发展的关系。

结果

病人与疾病特征

本研究共收集了127例RA患者(64例依弗利昔单抗、33例certolizumab pegol、18例adalimumab和12例golimumab)。开始使用依那西普的病人不包括在内,因为据我们所知,对依那西普治疗没有任何免疫原性反应。5。表中总结了人口统计学和临床特征。1。治疗6个月时,血清ADA阳性31例(24%)。

表1基线病人的特征。

同期治疗:TNFI单次治疗12例(9%),TNFI联合MTX治疗86例(68%),合并其他csDMARDS(OD)者29例(23%),TNFI联合来氟米特、柳氮磺胺嘧啶或羟基氯喹治疗29例(23%)。同时csDMARDS在ADA阳性患者中的使用频率低于ADA阴性患者(分别为81%和94%,p=0.03)。此外,与ADA阴性患者相比,发生ADA的患者同时服用更低剂量的MTX(剂量分别为15 mg/周和20 mg/周;p=0.006)。

TNFI治疗6个月后BAFF浓度与免疫原性的关系

在分析基线BAFF浓度与免疫原性之间的关联之前,每个患者的特征之间可能存在相互作用(见表)。1)和基线BAFF浓度对免疫原性发展的影响进行了研究。患者年龄与基线BAFF浓度之间存在显著的交互作用(Wald卡方值=5.30;p=0.02)。其他变量间无显着性交互作用,但伴随MTX的剂量与BAFF呈交互作用(Wald卡方值=2.99;p=0.08)。因此,将进一步的分析分为两个年龄组,以研究人群的平均年龄(55岁)为切入点确定年龄类别。此外,还调查了不同年龄组患者的特征差异(表)。沙一)。55岁以上患者病程明显延长(p=0.002),基线BAFF浓度明显高于年轻患者(分别为1000±378 pg/mL和872±389 pg/mL,p=0.008)。

单因素回归分析结果显示,较高的基线DAS 28(OR 2.24;95%CI 1.31~3.82)或使用低剂量MTX(OR 0.87;95%CI 0.76~0.98)与年轻患者的免疫原性显著相关。另一方面,55岁以上患者血清BAFF浓度较高(OR 1.41;95%CI 1.11-1.79)与免疫原性显著相关。然而,这种关联在年轻患者中没有显着性(OR 0.96;95%CI 0.82-1.13)(表)2).

表2按年龄分层的6m患者的特征与ADA的发展之间的关系(单因素分析)。

55岁以下或55岁以下患者血清BAFF水平无明显差异(ADA阳性组为834±312 pg/mL,ADA阴性组为886±417 pg/mL,p=0.6)。而在55岁以上组中,ADA阳性组血清BAFF水平明显高于ADA阴性组(1346±525 pg/mL,而ADA阴性组为906±264 pg/mL,p=0.0004)。此外,在ADA阳性的患者中,年龄较大的患者的基线BAFF浓度高于年轻患者(>55岁的患者为1346±525 pg/mL,而≤55岁的患者为834±312 pg/mL,p=0.0004)。这些结果详见图。1。为了更好地描述这些发现,按年龄四分位数(年龄≤45;45<年龄≤55;55<年龄≤65;年龄>65)进行分层分析。我们发现BAFF主要在55岁以上的患者(55岁<年龄≤65;年龄>65岁)中升高。S2).

图1
figure1

基线血清BAFF浓度(平均±SD)按≤/>55岁组按ADA水平和年龄分层。虚线提示BAFF切断用于预测55岁以上患者的免疫原性.计算结果为均值和标准差(SD)。比较采用Mann-WhitneyU检验。P值<0.05被认为具有统计学意义。

此外,对治疗6个月后的BAFF浓度进行分析。在每个年龄组中,与基线相比,6个月时BAFF浓度没有统计学差异(图)沙一)。然而,55岁以上ADA阳性患者治疗6个月时的baff浓度(1368±611 pg/mL)高于其他各组:较年轻的ADA阳性患者(908±243 pg/mL,p=0.004)、较年轻的ADA阴性患者(888±344 pg/mL,p=0.001)和老年ADA阴性患者(930±275 pg/mL,p=0.002)。沙一).

最后,进行单因素分析(DAS 28)中P值<0.1的多变量分析,包括所有患者和疾病的特点以及伴随MTX的剂量。这些结果表明,BAFF基线浓度(OR 1.51;95%CI 1.03~2.21)仅在55岁以上的患者治疗6个月后与ADA的发展独立相关。相反,这种关联并不适用于年轻患者:基线BAFF浓度(OR 0.95;95%CI 0.69-1.30)(表)3)。通过一种引导重采样匹配学习技术(包括从数据集中随机抽取样本并对模型进行重新选择)来验证这些结果,证实了这种关联(补充文件)。1我们在相同的方向上发现了结果。

表3按年龄分层,BAFF基线浓度与6m区ADA发展的相关性。

血清BAFF浓度阈值

为确定TNFI治疗6个月内与ADA发生相关的基线血BAFF浓度的最佳阈值,对55岁以上患者进行了受试者操作特征分析。曲线下面积为0.81(95%可信区间(CI)0.69~0.93;p=0.001)。我们发现,基线血清BAFF浓度大于或等于1034 pg/mL,更可能与TNFI治疗后6个月内ADA的发生有关(灵敏度=85%,特异性=77%,PPV=59%,NPV=93%),这与阳性似然比为3.7有关(如图所示)。2)。阈值如图所示。1。此阈值表明,在基线血清baff浓度低于1034 pg/mL的55岁以上的患者中,95%(37/39)的患者在使用TNFI治疗6个月时没有出现ADA(表)。S3).

图2
figure2

基线血清BAFF浓度的接收机-操作特征曲线预测55岁以上患者在6m处的ADA发展。AUC曲线下面积。以血清BAFF浓度预测切断(1034 pg/mL)作为较高的Youden指数。P值<0.05被认为具有统计学意义。

讨论

在本研究中,我们旨在研究BAFF是否对RA患者的TNFI治疗相关的免疫原性有贡献。在我们的队列中,我们发现基线血清BAFF浓度与TNFI治疗后6个月内ADA的发展有关联,但这一发现仅限于55岁以上的患者。此外,基线血清≥1034 pg/mL水平似乎是预测55岁以上患者治疗6个月时是否存在ADA的最佳阈值。我们首次证明了BAFF对ADA发展的贡献取决于年龄。此外,伴随的MTX的剂量似乎也与BAFF的浓度相互作用。

与TNFI治疗相关的免疫原性是影响RA患者临床疗效的原因之一。1。开发ADA的基本机制还不完全清楚。我们需要更多的研究来理解为什么有些病人发展成ADA,而另一些患者则没有,以及存在抗体、抗体滴度和其他因素之间的哪些因素导致TNFI的生物作用丧失,导致治疗失败。Baff被认为是免疫原性发展的贡献者之一。6, 7。然而,BAFF在ADA发展机制中的作用还没有得到深入的研究。以往的研究结果提示baff可能在RA的发病机制中起一定作用。8, 9。BAFF与ADA发展之间联系的一个可能解释可能是BAFF在B细胞成熟和存活中的作用,可能对自身反应性B细胞群体也是如此。10, 11。我们发现,在TNFI治疗开始前,ADA阳性患者的血清BAFF浓度高于未接受TNFI治疗的患者,但这一关联仅限于55岁以上的患者。已有文献表明,ADA阳性的患者在TNFI开始前表现出较高的临床活动能力。12,13,14。这一发现间接地反映了ADA阳性患者可能有更高的细胞因子和炎症介质的基线产生,包括BAFF。更高的基线BAFF浓度与主要在老年患者中发现的ADA的发展之间的关联的一个合理的解释可能是B细胞室的衰老,从而导致其受体摄取BAFF的减少。2, 15,16,17。一些研究表明,随着年龄的增长,血细胞的数量以及细胞因子网络都可以被改变。用CD4产生干扰素+和CD8+T细胞在老年人中增强,它与baff的动员和从单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞释放有关。11, 18,19,20。此外,从40岁开始,衰老过程中的免疫反应会导致B细胞,尤其是浆细胞的减少。16。然而,尽管这种表面上的矛盾,与TNFI治疗相关的免疫原性现象不可能因衰老而减弱;Paul等人的一项研究支持了这一观点。其中ADA的生产没有随着年龄的增长而改变21.

不同的出版物证明了同时使用csDMARD,特别是MTX在预防或减缓免疫原性方面的作用,从而促进了TNFi的存活和TNFi的有效性。1, 22, 23。同时MTX在阻碍免疫原性方面的作用已得到越来越多的承认,这在临床实践中具有重要意义,但尽管在TNFI治疗中使用了MTX,仍有一部分患者仍在发展ADA。进一步考虑,mtx的剂量可能是一个重要因素。24, 25。我们在此观察到,在治疗6个月时发生ADA的RA患者,与未发生ADA的患者相比,其同时服用的MTX剂量显著降低。因此,MTX在预防ADA的发生方面具有较强的剂量-反应效应.

到目前为止,在MTX的预防效果和BAFF的促进作用之间的行动机制中是否存在一个共同的分母尚未得到阐明。MTX可以降低B细胞的数量3,这部分解释了在本研究中使用低剂量伴随MTX与ADA发展之间的联系,但MTX对BAFF水平的影响不太清楚。一项研究表明MTX治疗后BAFF水平降低。8,这可能是支持我们的研究中的两个主要观察之间的联系。然而,其他研究显示MTX的使用与baff升高之间存在关联。26, 27甚至连协会都没有3。因此,由于目前的文献还没有定论,因此还需要更深入的研究,但mtx和baff水平与它们对免疫原性的影响之间的联系似乎是可能的。4。根据这一概念,我们在本研究中发现MTX剂量与BAFF水平之间存在着合理的相互作用,提示BAFF可能参与了MTX机制,从而减少了ADA的发生。然而,我们最初的研究设计和所选择的样本大小都不能让我们在不同的年龄组中评估这一效果,应该在不同的研究中加以处理。

由于免疫原性对治疗效果的负面影响,寻找预测ADA发展的生物标志物是迫切需要的。我们发现基线血清BAFF浓度在1034 pg/mL以上与55岁以上患者的ADA发展密切相关。据我们所知,这是第一次BAFF浓度被报告为一个预测的生物标记物ADA在6个月的TNFI治疗。血清BAFF浓度的测定操作简单,可作为RA患者在进行TNFI治疗前作出更有效和个性化决策的有用工具。

这项研究有一些局限性,需要在解释结果时牢记。这项研究的主要局限是患者人数少。然而,我们想指出的是,这是一个试点研究,我们的类风湿关节炎(RA)队列。24%的患者在治疗6个月时就出现了抗药物抗体(ADA),这与以前的报道相当。1, 5, 28。此外,由于患者人数少,不能正确评估同时使用MTX对TNFI治疗6个月时BAFF浓度与ADA的关系的影响。因此,将进行进一步的研究,以分层分析同时使用MTX。另一个限制是,由于病人人数有限,被迫选择年龄的中间值,而不是按年龄、畸胎或四分位数分层,如表所示。S2,这一选择将是充分的,因为BAFF的浓度增加了55岁以上的患者谁发展了ADA。我们想指出,这是一个假设产生的研究,因此,将需要进一步的研究,在更大的人群,以验证这些结果。

总之,BAFF对TNFI治疗的RA患者ADA的发展有独立的贡献,但这种关联仅限于老年患者。基线血清BAFF浓度在1034 pg/mL以上,可作为老年RA患者进行TNFI治疗前免疫原性发展的预测指标。此外,BAFF浓度似乎不受TNFI处理的影响。


武汉新启迪生物科技有限公司联系邮箱:
service@qidibio.com  techsupport@qidibio.com  
武汉新启迪生物科技有限公司咨询客服:周一至周五8:30-17:30
联系我们
服务保障                        支付方式
武汉新启迪生物科技有限公司联系电话:
027-87610298
027-87610297