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甲状腺自身免疫相关基因变异影响pd-1检查点阻断的全身免疫应答

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发表时间:2021-06-08 11:21作者:武汉新启迪Xinqidibio

摘要

使用Pd-1检查点抑制剂激活全身免疫反应是癌症治疗的重要途径.然而,相对于免疫相关不良事件(IRAE)风险而言,受益程度在患者之间差异很大。在此,我们研究了来自6种癌症的7项临床试验中的内分泌IRAE,其中抗PD-L1(atezolizumab,抗PD-L1)与化疗联合使用,并与护理标准进行了比较。我们发现,依唑来单抗引起的甲状腺功能障碍与更长的生存期有关。我们使用英国生物银行的GWAS构建了甲状腺功能减退终生风险的多基因风险评分(PRS),并将该量表应用于从这些试验中收集到的2616名欧洲血统患者的遗传数据。在三重阴性乳腺癌中,伴高复发性甲状腺功能障碍的患者增加了患甲状腺功能障碍的风险和较低的死亡风险。我们的结果表明,甲状腺自身免疫相关的遗传变异与驱动PD-1阻断的全身免疫反应的生物途径相互作用。

导言

Pd-1检查点抑制剂在癌症治疗方面取得了重大进展.在确定对观察到的治疗效益负责的免疫机制方面已经取得了相当大的进展。这包括在树突状细胞的水平上增强T细胞的启动和激活,以及“耗尽”的肿瘤内T细胞的恢复活力。1,2。然而,Pd-1检查点抑制剂系统地起作用,患者可产生免疫毒性和风湿性并发症,称为免疫相关不良事件(IRAE)。由于pd-1检查点活动减弱而引起的免疫系统的激活被认为有助于提高自身免疫能力,从而增加了IRAE的风险,但其潜在的危险因素和机制尚不清楚。3,4,5。在接受Pd-1检查点抑制剂治疗的癌症患者中,肿瘤反应和免疫毒性存在相当大的个体差异。了解一个人及其肿瘤的免疫状态,或癌症免疫设定点,可以解释这种变化,并确定治疗方法,不仅提高疗效,而且提高安全性。6。这种方法需要考虑肿瘤的内在和外在因素,包括影响免疫系统的遗传变异。

Pd-1检查点抑制剂单药治疗期间出现的皮肤病和内分泌系统IRAE与黑色素瘤生存期较长有关,提示这些IRAE也可能反映与抗肿瘤免疫有关的免疫反应。7,8。最近的一项研究证实了这些发现,方法是考虑使用不良事件数据时产生的生存偏见的来源,并与接受安慰剂治疗的黑色素瘤患者进行比较。9。然而,Pd-1检查点抑制剂的临床发展路径主要集中在联合治疗上.最近的临床试验表明,在化疗中加入免疫疗法可以改善肿瘤的临床结果--支持免疫激活比诱导细胞死亡和抑制肿瘤血管生成更有益处的观点。

内分泌病在接受免疫检查点抑制剂的患者中很常见,很少发生在接受化疗的患者中。虽然大多数皮肤病都是可逆的,但内分泌疾病可能是永久性的,这对癌症患者来说是一种明显的风险。10。研究已经确定了内分泌IRAE的生理危险因素,但是这些发现是否适用于化疗组合以及潜在的基因和机制尚不清楚。11,12,13。它来源于疾病相关的基因组位点,具有解决这些局限性的潜力.我们最近引入了PRS来确定与自身免疫性疾病共有的基因变异在多大程度上对皮肤病的影响和在单一的单药膀胱癌试验中的生存。14。在这里,我们发现甲状腺IRAE与癌症之间的死亡率较低,化疗联合使用替唑利单抗的风险也较低。为了进一步了解这些IRAE,我们使用了从甲状腺功能减退GWAS衍生出来的PRS,以证明影响自身免疫性甲状腺疾病终生风险的遗传变异也会在较短的时间内影响甲状腺IRAE的风险。稀疏回归分析表明,在这个PRS中有一部分变体驱动了这一关联,并且位于与自身免疫和免疫应答调控相关的基因附近,包括由T滤泡辅助细胞(Tfh)细胞驱动的应答。在三重阴性乳腺癌(TNBC)患者中,服用替唑来单抗和纳布紫杉醇治疗的患者的死亡风险降低直接相关,提示导致甲状腺自身免疫的免疫机制可能提高这些患者的生存率。我们的研究强调了遗传变异对癌症免疫治疗过程中免疫系统影响的重要性,这对于在临床决策中使用PRS和确定免疫治疗目标的优先次序具有重要意义。

结果

甲状腺IRAE是常见的,并与更长的生存期有关。

我们对内分泌系统IRAE进行了7个阶段的3期试验,测试了与化疗和贝伐单抗联合使用的6个癌症适应症:转移性尿路上皮癌(IMBINBIN211)。15)、鳞状和非鳞状非小细胞肺癌(IMPower 150)16、IMPower 13017、IMPower 13118)、小细胞肺癌(IMPower 133)19)、转移性肾细胞癌(IMmotion 151)20)和三阴性乳腺癌(Imassion 130)21,22)(补充表格12)。在这些试验中,共有6075名患者处于可评估的安全人群中。N=3552例联合用药或单药治疗。与以往报道一致,肾上腺功能不全、1型糖尿病(T1D)和垂体炎在治疗后0~0.17%的患者中很少发生,从治疗开始的1.5年后,这些事件发生的概率明显低于2%(补充图5)。12)。相比之下,甲状腺IRAE,无论是甲状腺功能减退还是甲状腺机能亢进,都是常见的(3-26%),与其他免疫检查点抑制剂的结果一致(图一)。1A)23.

图1:甲状腺IRAE是常见的,并与更长的整体生存期,在治疗期间,作为单一治疗或联合使用。
figure1

a部分发展为甲状腺功能减退和甲亢的患者,他们的部分患者通过泰佐利单抗试验和他们相应的对照臂。不良事件(CTCAE)分级为1级和2级的通用术语标准(CTCAE)。b左,个体参与者数据(Ipd)Meta分析结果显示,在Cox模型中,95%的置信区间(CI)和点估计是一个时间依赖的协变量,该模型将给定的内分泌IRAE的发生与接受阿佐利单抗治疗的患者的总生存期联系起来(N=3552)或在控制臂内有标准的护理治疗(N=2523)来自安全可评价人群的7项临床试验。IPD元分析p-双面Wald检验的数值,即Cox模型中随时间变化的协变量随机效应估计的对数(Log),通过试验分层,对于甲状腺功能减退是非零的。p=5.26×10−15、甲亢p=1.02×10−4,1型糖尿病p=0.06,肾上腺功能不全p=0.4,以及垂体炎p治疗组为0.93。IPD元分析p-控制臂病人甲状腺功能减退的价值p=0.0039,甲亢p=0.03,1型糖尿病p=0.76,肾上腺功能不全p=0.29。右侧的子面板显示了95%CI在这个时间依赖性的甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退的时间依赖协变量的点估计周围,由每个单独的试验臂分割。试验名称缩写如下:imv 211=IM补足211;impXXX=IMpowerXXX;Mu 151=IMmotion151;Imas 130=IMassion 130。治疗组合的缩写为:Atezo=atezolizumab单药;A=atezolizumab;C=卡铂;P=紫杉醇;NABP=NAB-紫杉醇;B=贝伐单抗;Sun=sunitinib;E=依托泊苷。元分析:*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001.

为了评估在这些试验中鉴别甲状腺IRAE的准确性,我们检查了患者甲状腺刺激素(TSH)实验室在治疗过程中的测量结果。症状性甲状腺功能减退(IRAE)患者的比例是TSH异常(>5 mU/L)事件的一个子集,但在7天内,几乎所有症状性事件都有异常TSH测量(见“方法”和附图)。3)。此外,我们还认为,甲状腺炎症最初可能以甲亢的形式出现,随着甲状腺功能受损,最终导致甲状腺功能减退。24。我们利用治疗开始后观察这些事件的时间来评估抗PD-L1治疗患者是否存在这种时间模式。结合所有治疗的患者,甲机能亢进症患者的累积事件概率比甲状腺功能减退患者的发病机会更早(补充图1)。4)。在473例治疗甲状腺功能减退的患者中,我们发现有70例同时报告了两种甲状腺功能障碍事件。85.7%(60/70)的患者在甲状腺功能减退前被诊断为甲亢。总的来说,这一分析表明甲状腺IRAE的数据与他们的临床进程的预期是一致的。

与接受化学治疗的患者相比,与接受化疗的患者相比,作为一种单一疗法或联合使用阿托唑利单抗治疗甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退的风险增加(图1)。1A)。一个例外是IMmotion 151的sunitinib臂,占对照臂甲状腺功能减退事件的74%(144/195)。苏尼替尼,一种小分子受体酪氨酸激酶抑制剂,也是已知的导致甲状腺功能减退的病人。25。由于在对照臂使用苏尼替尼,对甲状腺功能进行了更高频率的监测,可能是IMmotion 151两臂中甲状腺功能减退患者比例较高的原因(见“方法”)。苏尼替尼诱导甲状腺功能减退的风险随着治疗时间的延长而增加,在治疗后500天内出现甲状腺功能减退的几率明显高于阿托唑力单抗联合治疗组(补充图)。5)。我们估计,患者患甲状腺功能亢进症的可能性是对照组的2.49倍(95%CI 1.72~3.60),而排除IMmotion 151、3.77(95%CI 2.39~5.93)的患者,患甲状腺功能减退的可能性是对照组的2.49倍(95%CI为1.72~3.60),而不包括IMmotion 151、3.77(95%CI 2.39~5.93)。

先前的研究已经确定了癌症患者的内分泌IRAE与pd-1检查点抑制剂单次治疗时的总生存期(OS)有关。11,12,13。然而,并不是所有这些研究都认为IRAE的发生超过了随机化的程度,从而引入了生存偏见的可能性。此外,当Pd-1检查点抑制剂与化疗联合使用时,这一关联是否成立还没有经过测试。在Cox比例风险模型中使用一个时间依赖的协变量来解决生存偏差(见“方法”),我们发现两个甲状腺功能减退症(Meta-分析)p=5.26×10−15,HR=0.57,95%CI 0.49~0.65)和甲亢(Meta-分析)p=1.02×10−4,HR=0.63,95%CI 0.50-0.79在单药及联合化疗时与OS延长相关(图1)。1B)。经地标性分析证实,甲状腺功能减退症在前5个月内发生(pOR=0.0024,HR=0.74,95%CI 0.56~0.99)也与OS延长有关。我们没有观察到与1型糖尿病有统计学意义的关联。p=0.067,HR=0.46,95%CI 0.20-1.05),肾上腺功能不全(p=0.40,HR=1.27,95%CI 0.72~2.24),垂体炎(p=0.92,HR=1.04,95%CI=0.45-2.42)和OS。因为这些事件很少见(附图)。1),发现与内分泌疾病和OS的一般关联的统计能力是有限的。95%的置信区间表明,治疗后的1型糖尿病患者与更长的OS之间可能存在联系,但需要进一步的数据来验证这一观察(图1)。1B)。最后,我们证实了先前的研究,同时也考虑到生存偏见,我们发现在接受苏尼替尼治疗的患者中,OS与甲状腺功能减退的相关性较弱。p=0.0039,HR=0.62,95%CI=0.45-0.85)25.

甲状腺功能减退症与甲状腺IRAE的共同遗传病因分析

由于环境和遗传因素,甲状腺功能减退也发生在健康人群中--在一生中没有接受免疫检查点抑制剂、贝伐单抗或化学疗法。甲状腺功能减退症在欧洲人中的流行率估计在5%左右。24。鉴于GWAS的流行,GWAS以前曾被用于识别与终生风险相关的位点。这些研究证实,大多数欧洲人的甲状腺功能减退是由自身免疫引起的,因为许多位点都是与免疫调节相关的基因和其他自身免疫性疾病的gWAS基因附近发现的。26。其中最大的GWAS之一使用了英国Biobank的数据。27。我们使用Saige方法重复了这个gWAS,其中包括25,072个自我报告和icd代码诊断的甲状腺功能减退病例和383,887名对照者,这是一种更好地控制病例控制不平衡gWAS(补充表)中1型错误的方法。3见“方法”)28。用LD评分回归法,我们估计该GWAS获得的遗传力为13.1%。29。我们发现,这一遗传力在细胞型特异性可接近染色质中显著富集,用atac-seq测定cd4。+T细胞,CD8+T细胞和B细胞反映了免疫细胞参与自身免疫的贡献(补充图).6)。此外,我们还进行了精细的映射,识别了140个独立的基因组范围内的重要信号和计算出的可信集,它们占到给定信号的后验关联概率(Ppa)的99%(补充数据)。1;补充图。7).

我们假设,基因变异影响免疫系统改变终生甲状腺功能减退的风险,也影响甲状腺IRAE的风险,在较短的治疗时间内。我们用140个具有最高ppa的变异构建了一个PRS来检验这一假设,每个遗传可信集都是通过精细作图获得的(见“方法”)。;补充数据2)。我们收集和分析了2616名患者的30×全基因组测序数据,其中1584人接受了联合使用或作为单药治疗,为收集遗传数据提供了知情同意,具有欧洲血统(与用于构建减贫战略的群体祖先相匹配),并接受了样本和群体质量控制过滤器(见“方法”;补充表)。2;补充图8)。我们应用英国生物银行衍生的甲状腺功能减退量表(PRS)对这些患者的IRAE数据进行分析。我们发现在治疗过的癌症患者中,较高的PRS与甲状腺功能减退的风险增加有关(Meta分析,p=7.52×10−9,HR=1.52,95%CI=1.31~1.74/单位标准化减贫策略(图1)。2一个,b).

图2:与甲状腺自身免疫的终生风险相关的遗传变异,在治疗过的癌症患者中,可能是甲状腺IRAE的危险因素之一。
figure2

a随机效应点估计和95%CI用于IPD Meta分析HR单位归一化PRS估计甲状腺功能减退的发生率IRAE在混合效应Cox模型中估计,基因型特征向量作为固定效应协变量。N=1584)N1302)在7个临床试验中治疗欧洲祖先癌症患者的护理标准。PRSS的缩写为:甲状腺功能减退=甲状腺功能减退;LDpred 2=β收缩形成的甲状腺功能减退;T1D=1型糖尿病;Vit=白癜风。IPD元分析p-关于混合效应Cox模型估计的log-HR对低值非零的双边Wald检验的值。p=7.52×10−9、LDpred 2p=5.49×10−9,T1Dp=0.67,和vitp=1.10×10−6阿托唑唑单抗治疗的患者及治疗低血压的患者p=0.68,T1Dp=0.31,和vitp=0.38在控制臂中按手臂分层。子小组显示HR也在单元PRS中表达,每个试验臂使用一个单变量COX模型估计。b左,累积发病率图比较甲状腺功能减退的风险在治疗的病人,以上和低于-中位数的甲状腺功能减退。所有患者,包括对照组患者,均计算中位数。对,相同病例在对照臂的累积发病率。阴影区域提供95%的CI。c随机效应点估计和95%CI的IPD元分析HR在标准化单位PRS表示的发生时间甲状腺功能亢进症IRAME估计采用混合效应Cox模型,基因型特征向量作为固定效应协变量。N=1584)N1302)在7个临床试验中治疗欧洲祖先癌症患者的护理标准。元分析p-估计的log-HR值为非零的双边Wald测试的值。p=0.016,T1Dp=0.67,和vitp治疗的病人和低血压患者=0.0012p=0.57,T1Dp=0.87,和vitp在护理标准中,按试验臂分层治疗的患者=0.85。d估计甲状腺功能减退症的变异体的重要性,从保留在生存套索模型中的甲状腺功能减退,到甲状腺功能减退,IRAE在治疗过的病人中的重要性。其转录起始位点(TSS)由LASSO保留变异体所属的可靠集合(TSS)跨越的基因没有后缀括号。从可信集端到一个TSS的基因组距离中的两个最近的基因是用包含千碱基长度(Kb)的括号表示的。只有在500 kb以内有TSS的基因被报道。Dash指定跨越超过3个TSS的可信集。试验名称缩写如下:imv 211=IM补足211;impXXX=IMpowerXXX;Mu 151=IMmotion151;Imas 130=IMassion 130。治疗组合的缩写为:Atezo=atezolizumab单药;A=atezolizumab;C=卡铂;P=紫杉醇;NAB P=NAB-紫杉醇;B=贝伐单抗;Sun=sunitinib;E=依托泊苷。元分析:*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001.

我们测试了遗传变异与甲状腺功能减退症IRAE之间的联系的稳健性。由于我们的140个变体prs只包含了基因组范围内的重要信号,我们使用ldpred 2-auto构建了由1,099,649个hapmap 3变体组成的第二个prs,这种方法依赖于β收缩来合并低于基因组范围意义的信号(补充数据)。3)30。使用ldpred 2-autoPRS,我们证实了该发现对PRS构造的底层方法(Meta-分析)是稳健的。p=5.49×10−9,HR=1.49,95%CI=1.30-1.71/单位标准化减贫量表)。此外,我们还证实甲状腺功能减退量表与更广泛的事件类别、首次异常的TSH实验室测量时间(>5 mU/L)有关(Meta分析,p=1.31×10−9,治疗组HR=1.40,95%CI=1.25~1.56(每单位归一化PRS)。在不同的试验中,这种关联与甲状腺实验室测试的频率无关(子面板图)。2A)。反映了他们的时间顺序,我们发现较高的甲状腺功能减退(PRS)也与甲状腺功能亢进症的风险增加有关(Meta-分析,p=0.016,HR=1.45,95%CI=1.07~1.96,每单位标准化减贫量表,图1.2C)。因此,共同的遗传因素会导致患甲状腺功能减退症的风险,这种风险发生在癌症治疗过程中,也会导致在欧洲人群中终生发生甲状腺功能减退的风险。

对照臂上的病人接受化疗、贝伐单抗或舒尼替尼的联合治疗,以反映进行试验的癌症适应症的护理标准。与以免疫系统为靶标的阿托唑唑单抗不同,对照武器中的药物可诱导增殖细胞死亡,抑制血管生成,或两者兼而有之。结合所有的控制臂,我们发现没有发现与减贫和甲状腺功能减退的风险有关(Meta分析,p=0.67;HR=1.05,95%CI为0.83~1.11,表明影响免疫系统的遗传变异在这些药物治疗过程中并没有改变发生这一事件的风险(图二)。2一个,b)。大多数甲状腺功能减退事件(53/77)发生在来自对照臂的基因数据的欧洲患者中,发生在IMmotion 151的sunitinib臂。我们分别证实甲状腺功能减退与苏尼替尼诱发甲状腺功能减退的风险无关(子面板图)。2A,补充图。9)。苏尼替尼治疗期间出现甲状腺功能减退的患者比例明显高于人群患病率,此前的研究发现,在癌症患者中,苏尼替尼所致甲状腺功能减退的发生率很高。25。这些观察表明,苏尼替尼诱导的甲状腺功能减退症中没有与减贫相关的作用机制--受体酪氨酸激酶抑制--与他唑力单抗不同。

除苏尼替尼外,在843例欧洲化疗治疗的癌症患者中观察到24例甲状腺功能减退事件。鉴于甲状腺功能减退事件的比例低于人群的流行率,而且这些化疗疗法与治疗期间甲状腺功能减退的比率不高有关,根据试验的方案,这些事件很可能是由于加强监测和实验室测试而发现的终生病例。虽然人们可能会认为甲状腺功能减退症(甲状腺功能减退)与这些事件有关,但我们没有发现这种关联的证据(附图)。10甲状腺功能减退与非甲状腺功能减退之间的PRS值无差异(t-测试,p化疗治疗癌症患者。为了确定这是否是由于缺乏动力,我们使用交叉验证来估计在英国生物库的终生病例和对照者之间甲状腺功能减退的影响大小(见“方法”)。我们发现,这24例患者与819名对照组之间的检测能力是有限的(功率=0.4,显着性水平为0.01)。此外,假设类似比例的这类病例在接受治疗的患者中,我们几乎没有或没有能力在我们观察到的甲状腺功能减退、减贫和IRAE关联的显着性水平上发现差异(功率<0.01)。综上所述,这一分析表明,在试验中发现了一小部分终生甲状腺功能减退的病例,但没有说明我们观察到的甲状腺功能减退与甲减的关联。

包括T1D和白癜风在内的自身免疫性疾病,在一生中与甲状腺功能障碍(包括甲亢和甲状腺功能减退)共同发生。31。GWAS还对这些疾病进行了研究,以确定与甲状腺功能减退共同存在的危险位点。因此,我们询问这些研究确定的基因变异是否也与癌症免疫治疗过程中甲状腺IRAE的风险有关。为了检验这一点,我们使用了一致的方法和迄今为止在欧洲人群中对这些疾病进行的最大元分析的汇总统计数据,构建了t1d和白癜风的PRS(见方法;补充表)。3,补充数据2)。我们观察到与T1D、PRS和增加甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进症IRAE的风险没有关联(图1)。2一个,c)。我们发现较高的白癜风和甲状腺功能减退的风险增加相关(Meta分析,p=1.10×10−6;HR=1.41,95%CI=1.22-1.61/单位归一化减贫战略)和甲状腺功能亢进症IRAE(Meta-分析,p治疗组HR=0.0012,95%CI=1.16~1.85,对照组无明显变化(图1)。2一个,c)。我们的结果与遗传相关(rg=0.37;p=5.57×10−11)白癜风与甲状腺功能减退症之间的LD评分回归,强调免疫系统和自身免疫在甲状腺IRAE中的作用。

减贫战略代表了导致终生风险的遗传变异的加权线性和。鉴于在欧洲人群一生中引发甲状腺自身免疫或白癜风的环境暴露比使用他唑利单抗治疗癌症的差异更大,我们假设,这些终生风险变异中只有一小部分会导致患甲状腺功能减退症的患者患甲状腺功能减退的风险。为了检验这一点,我们使用3倍交叉验证来估计生存套索模型中的最佳稀疏性惩罚,使用来自每个PRS的变量和系数(见“方法”)。然后,我们使用估计的稀疏惩罚,确定当模型适合所有数据时,哪些变量被保留。我们发现甲状腺功能减退的19种变体和白癜风的16种变体在LASSO回归中被指定为非零系数(图1)。二维空间,补充图。11)。我们检查了这些变异体所属的可信集(从末端开始的±500 kb)内和附近基因的转录起始位点(补充数据)。45)。我们发现,与免疫调节和自身免疫有关的基因在这些保留的变异体附近富集,包括CTLA 4,CBLB,PTPN 22,和CD 69以及已知的自身抗原酪氨酸酶(提尔)和甲状腺球蛋白(热重)。LASSO在甲状腺发育和功能相关的基因附近保留的变异要少得多(例如,FOXE 1CAPZB)。近变体LPP这是一个没有已知免疫功能的基因,在两个PRS中都被LASSO所保留。进一步分析启动子捕获Hi-C数据和表达数量性状位点(EQTL)数据表明这些变异可能产生影响。BCL 6,定义CD4转录因子的谱系。+T-滤泡辅助细胞(Tfh)(附图)。12)32.

基因变异对抗pd-l1治疗甲状腺IRAE风险的影响

基因和环境因素在癌症治疗前的一生中可能会对患者的甲状腺造成损害。人类人群中甲状腺功能减退症在女性中比男性更常见,而且患者的甲状腺功能水平可能不同。24。此外,我们还考虑了这些因素是否与甲状腺功能减退的风险有关。在我们的队列中,患者在治疗前测定了TSH、游离甲状腺素(FT4)和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)。我们评估了这些实验室措施和性别是否与癌症治疗期间甲状腺功能减退的风险相关。使用多变量Cox模型,我们发现,测量治疗前TSH水平和性别,而不是治疗前FT4或FT3水平,与甲状腺功能减退的风险增加独立相关,但与甲状腺功能亢进症无关(见“方法”;图)。3A;补充图。13).

图3:与甲状腺自身免疫终生风险相关的遗传变异影响甲状腺功能减退症,在治疗期间影响甲状腺功能减退的风险,并与治疗前的危险因素无关。
figure3

a用多变量混合效应Cox模型评估甲状腺功能减退IRAE与潜在治疗前危险因素的相关性。N=3234)N2297)安全可评价人群中的癌症患者的护理标准,并对7项临床试验进行甲状腺激素测量,并对其进行分层分析。通过标准化到标准正态分布的分位数,对患者的测量进行标准化,并将其建模为随机效应。拟合模型后,以单位归一化激素水平表达的甲状腺功能减退症的HR点估计值和95%CI值。TSH=治疗前测定甲状腺刺激素;FT4=游离甲状腺素;FT3=游离三碘甲状腺原氨酸。性别编码为1=女性,0=男性。p-对FT4进行的双侧Wald测试的log-HR为非零的值。p=0.44,TSHp=9.93×10−14,以及性别p治疗组和FT4组=0.012p=0.25,TSH p=3.26×10−8,以及性别p=0.00054标准的治疗病人。b随机效应点估计和95%CI的IPD元分析危险比在标准化单位PRS表示的甲亢发生时间IRAE估计采用混合效应Cox模型,基因型特征向量作为固定效应协变量。N=1584)N1302)在7个临床试验中治疗欧洲祖先癌症患者的护理标准。TSHgis在没有接受任何甲状腺功能障碍药物治疗的个人中,使用了从GWAS的TSH水平构建的PRS。甲状腺功能减退(Adj)计算甲状腺功能减退(IRAE)与甲状腺功能减退(PRS)之间的关系,并根据治疗前测量的TSH水平和性别进行调整,将这些作为模型中的附加固定效应协变量。元分析p-估计的log-HR值为非零的双面Wald测试值(Adj)。p=3.91×10−7和TSHgwasp治疗的病人和低血压患者=0.11(Adj)p=0.66和TSHgwasp=0.36在护理标准中,接受治疗的患者分两组。c累积发病图比较治疗前所有甲状腺功能减退危险因素对甲减的影响,并与治疗前未发现的癌症患者甲状腺功能减退的危险因素进行比较。d阳性预测值和敏感性(也称为查准率和回忆)甲状腺功能减退,IRAE和人群甲状腺功能减退发生跨阈值,在接受治疗的病人和估计分别通过4倍交叉验证在英国生物库。甲状腺功能减退症发生率增加的亚组也产生了曲线。元分析:*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001.

考虑到治疗前测量的TSH和性别与甲状腺功能减退的风险独立相关,因此,我们发现,这些因素可能解释了PRS和甲状腺功能减退的风险关联。影响甲状腺功能设定基线TSH水平的遗传变异可能会导致患甲状腺功能减退的患者出现甲状腺功能减退的危险。为了解决这一可能性,我们从没有接受任何甲状腺功能障碍药物治疗的欧洲个体中构建了一种用gWAS定量检测TSH水平的PRS。33。与甲状腺功能减退症相比,甲状腺特异性增强剂的富集明显存在,没有免疫细胞富集的证据(补充图)。6, 14)。而PRS与治疗前测定的TSH水平(Spearman‘s)相关。rs在癌症患者中,我们观察到与促甲状腺激素、复发性甲状腺功能减退的风险增加无关(图一)。3B)。我们还发现甲状腺功能减退与治疗前TSH水平之间的相关性较弱(Spearman‘s r)。s(0.109)提示癌症治疗前患者一生中自身免疫对甲状腺的损害可能是我们发现的原因。为了解决这一额外的可能性,我们再次分析了甲状腺功能减退和甲状腺功能减退之间的联系,包括治疗前TSH水平的测量和我们分析中的协变量性别。我们发现治疗组患者之间的关联没有变化(HR=1.45,95%CI 1.25-1.67/单位标准化的PRS;图1)。3B)。这些额外的分析表明,甲状腺功能减退、PRS和IRAE风险关联并不是以治疗前的甲状腺功能或性别来解释的,而是由治疗过程中的遗传变异引起的。

当我们确定了与甲状腺功能减退相关的几个独立危险因素时,我们探索了这些因素是否可以结合起来识别高风险或低风险的亚组,并开发一个治疗前预测因子。结合每一个独立的危险因素,我们发现女性抗PD-L1甲状腺功能减退症患者的IRAE风险为6.85倍(95%CI 3.49~13.44),与男性抗PD-L1治疗组低于中位和低于-基线TSH水平的男性患者相比,前者高出6.85倍(95%CI 3.49~13.44)。3C)。为了评估这些因素作为甲状腺功能减退的预测指标,我们接下来量化了阳性预测值(Ppv)和敏感性(精确和回忆),据此,甲状腺功能减退量表(PRS)正确地预测了甲状腺功能减退的IRAE在甲减治疗后不同阈值的发生。我们使用这些指标是因为这些数据中的正负两种情况之间存在很大的不平衡。我们还考虑了发病率较高的患者亚组中的这些特性,如以高于中位数的基线TSH和按性别划分的那样(图1)。三维空间)。我们将这些曲线与PPV的4倍交叉验证估计值进行了比较,并利用英国生物银行的PRS(见“方法”)对预测人群甲状腺功能减退病例的敏感性进行了比较。虽然PRS在治疗的患者中存在PPV,高于其人群的PPV,但即使在灵敏度较低的高临界值时,它也不能实现近乎完美的预测。

抗pd-l1治疗的tnbc患者甲状腺功能减退与OS的关系

甲状腺功能减退量表作为甲状腺功能减退的预测指标精度低,进一步限制了其作为OS预测指标的准确性和敏感性。需要高精度和灵敏度来重现事件发生与我们之前观察到的OS之间的关联(图)。1B)。鉴于我们研究了跨癌症的数据,这一观察的一个例外可能反映出遗传变异与甲状腺自身免疫终生风险相关的重要性。因此,我们评估甲状腺功能减退量表是否与我们所分析的每个试验臂内的结果指标直接相关。与其有限的精确度和敏感性一致,甲状腺功能减退的复发性甲状腺功能减退症与OS、PFS或大多数试验臂的肿瘤反应无关(补充图1)。15)。然而,我们发现了一个值得注意的例外,甲状腺功能减退与IMassion 130的tnbc患者之间的正相关关系。相应的p值达到了Bonferroni显着性的临界值,说明了我们测试的结果指标和试验武器的数量(p=5.06×10−5,HR=0.62,95%CI为0.49~0.78/单位归一化PRS)。我们没有观察到一个协会(p=0.17,HR=0.86,95%CI 0.69~1.07每单位归一化减贫)在安慰剂加纳布紫杉醇手臂在本试验(图1)。4)。我们证实,我们观察到的关联是稳健的在肿瘤中纳入PD-L1阳性的肿瘤作为一个协变量,表明PRS是独立与生存的试验(调整后的HR=0.65,95%CI 0.51-0.83每单位标准化的PRS,补充图。16).

图4:甲状腺功能减退的多基因风险与欧洲血统的TNBC患者死亡风险降低有关,TNBC患者接受了泰佐利单抗和纳布紫杉醇治疗。
figure4

卡普兰-梅耶(Km)为欧洲裔三阴性乳腺癌(TNBC)患者的OS绘图,使用来自IMassion 130的安慰剂+纳布紫杉醇(TOP)和安慰剂+纳布紫杉醇(底部)治疗。将患者分为两组,每组130例,每组130例。审查事件用垂直破折号表示。破折号的水平和垂直线表示中位生存期。阴影区域提供95%的置信区间。IMassion 130A=丁唑利单抗;NABP=NAB-紫杉醇。

TNBC的流行率因种族而异,而非裔美国人的流行率较高。34。然而,我们的甲状腺功能减退症复苏术是利用欧洲人的数据构建的。因此,我们评估了我们观察到的在接受阿佐利单抗治疗的患者中是否存在跨种族转移。我们检查了312例治疗过甲减的患者的甲状腺功能减退的数据,这些数据来自我们在这里研究的不符合我们欧洲血统截止标准的试验,并且被排除在我们的分析之外(补充图)。8)。在这组患者中,我们没有发现任何证据表明英国生物库衍生的甲状腺功能减退症(PRS)与甲状腺功能减退的风险有关联(Meta-分析,p=0.09;HR=1.43,95%CI 0.95~2.18/单位标准化减贫战略;补充图。17)。在这组非欧洲患者中,我们也没有发现在IMassion 130试验中,93例接受tnbc治疗的tnbc患者,甲状腺功能减退症(甲状腺功能减退)和OS之间的联系(p=0.53,HR=1.1,95%CI 0.81~1.49)(附图)。18)。与先前的研究相一致,研究表明PRS具有有限的跨种族转移能力,目前,我们的发现仅限于欧洲血统的癌症患者。35.

讨论

癌症免疫设定点的概念不仅考虑了肿瘤的免疫状况,还考虑了患者的免疫系统状况,从而解释了为什么某些接受免疫治疗的患者产生了有效和安全的抗肿瘤反应,而其他患者则没有反应或发展出免疫毒性。我们的研究集中在阿唑利苏单抗引起的甲状腺功能减退症IRAE上,这是值得注意的,因为我们发现它们是常见的,并且与癌症和化疗组合中病人的生存期更长有关。来自甲状腺功能减退或白癜风病例的GWAS和欧洲人群中的对照者对患者癌症免疫设定点的一个维度进行了量化:组织特异性自身免疫的终生遗传易感性。我们发现,这种终生遗传易感性与甲状腺功能减退的风险IRAE在较短的治疗时间内有关。这意味着促进甲状腺自身免疫和白癜风一生的遗传机制被放大和加速,以增加甲状腺功能减退的风险。

它来源于基因组中的基因座,提供了对甲状腺功能减退IRAE机制的深入了解。通过交叉验证和生存激光,我们发现甲状腺功能减退和白癜风的一部分变异被回归模型所保留,以解释治疗后甲状腺功能减退的IRAE风险的变化。LASSO从甲状腺功能减退症和白癜风患者中选出的最有趣的位点之一是在甲状腺功能减退和白癜风的内含子中。LPP基因。EQTL证据和启动子捕获Hi-C数据都表明该位点影响BCL 6,定义Tfh细胞转录因子的谱系,其TSS为692 kb,远离可信集。考虑到pd-1是tfh细胞的表面标记,我们假设atezolizumab会破坏B细胞成熟和抗体亲和力所需的关键相互作用,从而导致IRAE风险。32。保留的变体还包括广泛研究的R620W(Rs2476601)PTPN 22强调T细胞和B细胞受体信号转导的作用36。虽然这种方法有很大的局限性,如LPP,检查保留变异体所属的可信集合附近的基因,也强调了与T细胞启动有关的基因(CTLA 4)和激活(CD 69)。鉴于这些保留的变异有助于个体间的变异,在一个表型的出现,由泰佐利单抗治疗,我们的研究介绍了一种方法,以确定调节的通路和基因在PD-1阻断。

对甲状腺自身免疫的遗传易感性可能转化为生存效益的阿佐拉单抗联合纳布紫杉醇治疗TNBC患者。虽然这一发现需要进一步验证,但它提出了调查假设。在pd-1检查点阻滞剂心肌炎中发现了免疫交叉反应的证据,在尸检时心肌中有T细胞克隆,在病人肿瘤中有相同的T细胞克隆。37。甲状腺自身抗体在某些情况下与乳腺癌的预后有关。38。免疫细胞与乳腺组织、甲状腺组织、腺体组织中的抗原交叉反应,可以解释替唑利单抗联合纳布紫杉醇治疗TNBC患者的PRS与OS之间的关系。即使在缺乏交叉反应性的情况下,Tfh细胞和B细胞介导的免疫应答也可能在延长TNBC患者的生存过程中发挥重要作用。这些假说的研究可以为TNBC患者的分层治疗策略和方法提供途径。

我们的发现对使用Pd-1检查点抑制剂治疗的癌症患者的临床治疗和更广泛地使用PRS具有一定的指导意义。当结合额外的危险因素时,甲状腺功能减退的患者将甲状腺功能减退的风险分为6倍以上的亚组。由于大多数甲状腺功能减退症是在使用他唑利单抗治疗的第一年内发生的,因此,与使用减贫战略报告终生风险相比,应用减贫战略对个别患者有更大的有意义的影响。然而,在临床环境中使用PRS有一个重要的限制。目前,减贫战略的跨民族迁移能力有限。35。非欧洲人口在GWAS和减贫战略中所占比例偏低。39。提高PRS跨种族迁移性的算法仍然是一个活跃的研究领域。必须克服这些重要挑战,以确保所有患者受益于减贫战略提供的信息。

总之,甲状腺功能减退是由于PD-1阻断引起的全身免疫反应的结果.我们证明,与甲状腺自身免疫的终生风险相关的遗传变异形成了这种系统性免疫反应,从而导致了伊拉霉素治疗期间的易感性。进一步研究这种相互作用的机制可能为指导治疗策略提供依据,这些治疗策略可以减轻免疫毒性的风险,并提高Pd-1检查点抑制剂的疗效。


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