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GATA 3诱导人CD4线粒体生物发生+DNA损伤过程中的T细胞

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发表时间:2021-06-08 10:08作者:武汉新启迪Xinqidibio

摘要

GATA 3是一种家族特有的转录因子,能促进CD4的分化。+T辅助性2(Th2)细胞在其他T细胞和非T细胞系中也参与免疫调节、增殖和维持等多种过程。在这里,我们展示了CD4所使用的一种机制。+T细胞通过GATA 3和AMPK的作用,在DNA损伤后增加线粒体质量。激活的AMPK增加PPARG辅激活物1α的表达PPARGC1A或PGC 1α蛋白)在转录水平,GATA 3在翻译水平,而dna损伤增强核因子红质2相关因子2的表达。NFE2L2或NRF 2)。PGC 1α、GATA 3和NRF 2复合物与ATR共同促进线粒体生物发生。这些发现扩展了GATA 3的多向性相互作用,并突出了GATA 3靶向细胞操纵对CD4的干预作用的潜力。+T细胞在DNA损伤后的活性和功能。

导言

GATA结合蛋白3(GATA bindingprotein 3,GATA 3)在T细胞发育过程中具有良好的功能。它是GATA家族中唯一在T细胞谱系中表达的成员1,在胸腺早期T细胞发育过程中,GATA 3对CD4是必不可少的。+血统承诺2。成熟的外周血CD4+T细胞,gta 3也是CD4所必需的。+2型辅助(Th2)分化3,4。最近,GATA 3被证明除了简单地控制CD4之外,还有许多功能作用。+Th2细胞分化。这些作用包括不变体NKT细胞的发育。5自然杀伤(NK)细胞的成熟和归巢6CD8的调节和活化+T细胞7。这些研究扩大了GATA 3在非T细胞和CD8中的作用。+T细胞系,但GATA 3在非Th2CD4中的作用+T细胞未知。

在此,我们发现GATA 3可以通过细胞核调节线粒体信号轴,调节线粒体的生物发生、细胞代谢以及抗氧化反应。GATA 3和AMP激活的蛋白激酶(AMPK)是通过DNA损伤反应而激活的,pAMPK可增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物1α(PGC 1α)的转录和GATA 3的翻译。PGC 1、α和GATA 3与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ATR(Atr)和核因子红质2相关因子2(Nrf 2)形成复合物,促进线粒体生物发生,维持CD4的活力。+T细胞在DNA损伤过程中。

结果

高水平GATA 3与线粒体质量增加相关

作为CD4+T细胞分化程度越高,就形成了Th1样表型,其特征是IFN-ƴ增加,IL-4、IL-5和IL-13的产生减少。8,9。在这里,我们检测了GATA 3在原代人CD4中的表达。+由CD45RA和CD 27表达定义的T细胞亚群(补充图)。1A)-天真(CD45RA)+CD 27+),中央存储器(CM;CD45RA)CD 27+),效应记忆(EM;CD45RA)CD 27)和重新表达CD45RA的效应记忆(EMRA;CD45RA)。+CD 27)10,11。CD4+Emra T细胞是一个高度分化的群体,表现出许多细胞衰老的特征,如DNA损伤。12,并具有Th1样表型。8,9。尽管如此,未经刺激的CD4+流式细胞术和qPCR检测显示,Emra T细胞表达的GATA 3水平最高。1A和补充图。1B)。此外,GATA 3在CD4中的表达仍较高。+刺激后的Emra子集(附图)1C)。GATA 3在CD4中也有特异性增加。+CD 28Th1子集,使用CCR 4、CCR 6和CXCR 3定义(图3)。1B和补充图。1D,e),随着羟基脲的加入,双链断裂导致DNA损伤。13,14。综合这些观察,我们推测GATA 3在CD4中具有替代作用。+Emra子集在CD8中+遗传,GATA 3的表达较低,并保持不变的四个子集(补充图)。2A).

图1:衰老的CD4+Emra T细胞表达较高水平的GATA 3,与线粒体质量增加有关。
figure1

aCD 27/CD45RA定义CD4中GATA 3染色的代表流式细胞仪直方图和累积图+T细胞亚群(n=8个生物独立样本)。b显示CD4中GATA 3 MFI的图表+CD 28使用CCR 4、CCR 6和CXCR 3确定的TH子集(n=5个生物独立样本)。cCD 27/CD45RA定义CD4的代表流式细胞仪直方图和Mitotraker Green染色累积图+T细胞亚群(n=14个生物独立样本)。dCD4中Mitotracker绿色染色图+CD 28使用CCR 4、CCR 6和CXCR 3确定的TH子集(n=5个生物独立样本)。eCD 27/CD45RA定义CD4的电镜图像+T细胞亚群直接在体内成像。缩放条1μM代表20个不同的图像。f图显示CD 27/CD45RA定义的CD4中线粒体细胞体积百分比+用点计数网格法从3个个体的20幅不同电子显微镜图像中测定T细胞亚群。gCD45RA/CD 27定义CD4中PGC 1α染色+T细胞亚群(n=8个生物独立样本)。p数值的计算采用双向Friedman测试,然后对部件进行后自组织测试的Dunn多次比较。a, c, fg和一个双向的男人-惠特尼U零件试验bd。图为±SEM。

细胞代谢是T细胞功能和命运的重要调节因子,线粒体在细胞代谢中的生理作用多年来得到了广泛的重视。以前曾发现线粒体质量在CD8中较低。+EMRAs与其他记忆子集相比较,线粒体表现为功能失调。15。因此,我们试图研究cd4的线粒体特性。+T细胞亚群首先,我们评估了md4的线粒体总质量。+使用线粒体探针的T细胞亚群;Mitotracker Green。这些数据表明线粒体质量随着未刺激和刺激的CD4的分化而增加。+T细胞,有CD4+EMRA T细胞在两种情况下都表现出最高的线粒体含量(如图所示)。1C和补充图。2B)。此外,Th1 CD4+CD 28T细胞在DNA损伤后也表现出线粒体质量的增加(如图所示)。1D)。有趣的是,这些变化仅在CD4中观察到。+CD 28T细胞(附图)1F)。随着线粒体质量的增加,我们还观察到线粒体生物发生中重要的辅转录调节因子pgc 1α在CD4中的含量增加。+流式细胞术和qPCR检测EMRA T细胞。1g和补充图。2C,d)。这些数据与GATA 3表达数据呈正相关,提示GATA 3与线粒体生物发生之间可能存在联系。

为了了解线粒体质量的增加是否具有功能上的重要性,我们用四甲基罗丹明(Tmr)测定了CD4中线粒体膜电位(ΔΨm)。+T细胞亚群值得注意的是,我们观察到更大比例的CD4+Emra T细胞与其他三种亚组相比,线粒体具有超极化现象(图1)。2A)。超极化线粒体已被证明是两种巨噬细胞活性氧(Ros)的来源。16和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞17。因此,我们检测了细胞内的活性氧,发现CD4+EMRA T细胞也表现出较高水平的ROS(如图所示)。2B)。然而,尽管ros在CD4中的水平显著升高。+EMRA T细胞与其他各亚群相比,ROS/线粒体比值无明显变化(图5)。2B)。这导致我们推测CD4中线粒体质量的增加。+Emra T细胞是一种保护机制,以确保CD4+EMRA T细胞能够充分缓冲过量的ROS,防止DNA的进一步损伤。

图2:CD4+Emra T细胞有超极化线粒体,但维持正常的T细胞代谢.
figure2

a用TMRE法测定CD 27/CD45RA定义的CD4+T细胞亚群中线粒体膜电位(MMP)。n=5个生物独立样本)。低MMP=红色,中间MMP=蓝色,高MMP=绿色。bDHE在CD 27/CD45RA定义的CD4中生成ROS+T细胞亚群(n=7)。cCD4的OCR+用0.5μg/ml抗CD3和5ng/ml IL-2刺激T细胞15 min后进行线粒体应激试验。数据是四个独立实验的代表。d基础OCRe基础ECAR和fCD4的SRC+0.5μg/ml抗CD3和5 ng/ml IL-2刺激15 min后T细胞亚群n=4个生物独立样本)。p数值计算采用双向Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较进行后专案测试。图为±SEM。

衰老CD4+T细胞维持代谢

接下来,我们研究了线粒体质量的增加和CD4中的超极化MMP。+Emra T细胞导致代谢重新编程。为此,我们用线粒体压力试验来测量TCR刺激的CD45RA/CD 27所定义的CD4的生物能量谱。+T细胞亚群(图1.2C)。线粒体应激试验包括添加四种操纵氧化磷酸化(OXPHOS)的药理药物,这些药物被相继添加以改变线粒体的生物能量学特征。刺激时,天真的CD4+与记忆T细胞相比,T细胞的基础氧消耗率(OCR)明显降低,但三种记忆亚群之间没有差异(图1)。二维空间)。细胞外酸化率(ECAR)是乳酸产生和糖酵解的标志,在EM和EMRA CD4中最高。+子集相比较天真和CM子集(图一。2E)。此外,备用呼吸能力(SRC)是衡量线粒体在应激条件下是否有可能产生能量的指标,在天真的CD4中也显著降低。+T细胞,但在三个记忆子集中没有变化(如图所示)。2F)。CD4+T细胞在没有刺激的情况下保持代谢静止(附图)。2E)。总的来说,这些数据表明,尽管线粒体CD4有超极化。+EMRA T细胞能够维持正常的T细胞代谢。

DNA损伤诱导线粒体生物发生的GATA 3复合物

DNA损伤可严重损害dna的功能,在与年龄有关的疾病和癌症中起重要作用。18。DNA损伤的发生有多种原因。例如,快速增殖的细胞倾向于积累dna损伤,以及许多因端粒功能障碍而经历复制衰老的终末期细胞。19,20,21。为了支持这一点,我们发现dna损伤是由双链dna断裂的组蛋白标记物的增加所决定的,而ƴh2ax在CD4中则明显较高。+EMRA T细胞与其他三个亚群相比,这种上调与DNA损伤反应下游调节因子p-p53的表达增加有关(图1)。3A)。此外,CD4+Emra T细胞对ROS的反应似乎比其他记忆子集更快地积累DNA损伤(图1)。3B).

图3:dna损伤引起gta 3-pgc 1α复合物,诱导CD4线粒体发生。+Emra T细胞。
figure3

aCD 27/CD45RA定义CD4中ƴ、H2AX和p-p53的线性回归分析+T细胞亚群(n=4个生物独立样本)。bCD4 DNA损伤+H诱导氧化应激后的T细胞亚群2O2 (n=4个生物独立样本)。cWesternblot显示CD 27/CD45RA定义的CD4中Chk 1免疫共沉淀+T细胞亚群定量分析与Chk 1抗体结合的GATA 3和PGC 1α(n=3个生物独立样本)。d染色质免疫分离显示GATA 3与NRF 1启动子区结合(NRF 1),NRF 2(NFE2L2),SOD 3(SOD 3),以及PGC 1α(PPARGC1A)在天真的CD4中+T细胞eT_(20)和GATA_3在CD4中的表达+4 0 0μM-羟基脲处理后的T细胞n=3个生物独立样本)。f免疫印迹显示CD4中GATA 3免疫沉淀+羟基脲处理T细胞定量检测PGC 1α、NRF 2和SOD 3的表达n=3个生物独立样本)。gCD4治疗后以丝裂追踪器绿测GATA 3和线粒体质量的代表流式细胞仪直方图和图+含和不含羟基脲和1μM AZD 6738的T细胞(n=4个生物独立样本)。p数值是用双向配对的Mann-Whitney计算的。U零件试验b用Kruskal-Wallis试验和Dunn多重比较法对零件进行自组织试验。g。图表显示SEM。

GATA 3与线粒体之间的可能联系已被报道。酵母双杂交筛选结果表明,gta 3能与ddr蛋白、变形共济失调(Atm)、变性共济失调(ataxia telangiectasia,atr)和dd3相关蛋白(Atr)以及pgc 1α相互作用。22。免疫共沉淀(Ip)检测表明,GATA 3和PGC 1α与CD4中的ATR结合。+T细胞(图1.3C)。此外,CD4+在所有三个重复序列中,Emra T细胞的GATA 3和PGC 1α水平最高(补充图)。3A)。接下来,我们试图利用染色质免疫分离技术,在静息的CD4 T细胞上寻找其他可能被GATA 3上调的线粒体调节因子。尽管GATA 3由记忆细胞优先表达,但这些数据显示GATA 3可能直接或间接地被招募到许多基因的启动子区域,包括NRF 1NFE2L2/NRF 2分别SOD 3,以及PPARGC1A(无花果)三维空间)。利用共聚焦分析表明,羟基脲在夜间孵育引起的DNA损伤,导致线粒体外膜受体Tom20和GATA 3的表达显著增加。GATA 3在胞浆和细胞核中的表达增加(如图所示)。3E和补充图。3B)。此外,流式细胞仪显示,荧光蛋白p53、细胞内PGC 1α明显增加,线粒体含量增加,这是通过增加Mitotracker绿色染色来确定的(附图)。3C-E)。此外,IP试验表明,羟基脲处理增加了与GATA 3结合的PGC 1α、NRF 2和SOD 3的含量。3F和补充图。3F)。有趣的是,我们发现NRF 1和GATA 3之间没有相互作用,提示GATA 3可能在转录水平上调控NRF 1,而不是通过蛋白质相互作用来调节NRF 1。

为了确定ATR激活调节线粒体生物发生的需要,我们使用ATR抑制剂AZD 6738(Ceralasertib)。我们发现,抑制羟基脲处理后的ATR可阻止GATA 3表达和线粒体生物发生的增加,使GATA 3和线粒体质量下降到单独刺激时所观察到的水平(图1)。第三代)。然后,我们试图通过siRNA敲除GATA 3,然后再拉下PGC 1α来确定复合物的确定。我们发现ATR同时存在于对照和GATA 3的siRNA通道中,这表明ATR的活性对于复杂的形成是必需的,但在GATA 3存在的情况下,ATR可能并不完全与PGC 1α结合。

GATA 3和AMPK对代谢和线粒体生物发生的调控

为了验证GATA 3可以直接调节线粒体的生物发生和适应能力,我们使用小干扰RNA(SiRNA)来降低纯化的人CD4中GATA 3的表达。+活化后的T细胞(补充图)。4A-C)。转染GATA3siRNA后,PGC 1、α和Mitotracker绿色染色水平均显著降低(图1)。4A,b和补充图。4D),表示线粒体质量明显减少。共聚焦显微镜检查Tom20(图20)4C两种线粒体质量均有显着性下降(补充图)。4E)和体积(补充图。4F)用GATA 3 siRNA转染Jurkat T细胞。TMRE染色显示转染CD4的GATA 3 siRNA中的MMP从超极化向低极化转变。+T细胞,而不是杂乱的siRNA转染的CD4+T细胞(图1.4D)。此外,转染GATA 3 siRNA可明显抑制CD4的表达。+T细胞执行OXPHOS与CD4的比较+转染阴性对照siRNA的T细胞。4E)。转染CD4的GATA 3 siRNA基础OCR和SRC显著降低。+T细胞(附图)4G)。CD8+转染GATA3siRNA的T细胞与阴性对照siRNA相比,其生物能谱无明显差异(附图)。4H)。此外,我们未能观察到GATA 3基因敲除后转到糖酵解状态,因为随着寡霉素的加入,ECAR没有明显增加(图1)。4F)。此外,染色质免疫分离显示GATA 3也与己糖激酶1和2的启动子区结合,与SLC2A1结合,提示GATA 3基因敲除可能干扰糖酵解代谢(补充图)。5A)。这一发现得到了数据的支持,数据显示GATA 3通过pPARγ的负调控来控制糖酵解。23.

图4:GATA 3和AMPK调节CD4+T细胞代谢与线粒体生物发生。
figure4

图表显示(a)PGC 1α和(b丝裂追踪器全CD4绿色染色+转染对照或GATA 3 siRNA-AF 647的T细胞(n分别=5和6,生物独立样本)。p数值采用单向Wilcoxon配对签名秩检验。c转染对照或GATA 3 siRNA-AF 647的Jurkat T细胞共聚焦染色是三个独立实验的代表图像。dMMP在整个CD4中被检测+TMRE转染对照或GATA 3 siRNA-AF 647的T细胞(n=6个生物独立样本)。低MMP=红色,中间MMP=蓝色,高MMP=绿色。p数值采用双向方差分析。e全CD4的OCR+用0.5μg/ml抗CD3和5ng/ml IL-2刺激T细胞15 min后,检测转染对照或GATA 3 siRNA-AF 647的T细胞,用线粒体抑制剂进行线粒体应激试验。代表三个生物独立样本的数据。fCD4寡霉素治疗后的eCar反应+SiRNA转染细胞如上文所述(n=3个生物独立样本)。p值是使用双向Mann-Whitney确定的。U测试一下。g4 0 0μM-羟基脲孵育后CD4+T细胞中pAMPK(Thr 172)的染色n=5个生物独立样本)。p值是使用双向Mann-Whitney确定的。U测试一下。h利用Jurkat T细胞的qPCR数据跟踪GATA 3、PGC 1、α和NRF 2基因在羟基脲作用下的mRNA水平。n=5个生物独立样本)。所有结果显示,ΔΔCT正常对未经处理的样本。p值是使用双向Mann-Whitney计算的。U测试一下。i用含和不含羟基脲的Jurkat T细胞和10μM化合物C处理后PGC 1α的qPCR数据n=4个生物独立样本)。p数值计算采用Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较。j用含或不含羟基脲的CD4+T细胞及10μM化合物C处理后的GATA 3染色(英文)n=4个生物独立样本)。p数值计算采用Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较。kGATA 3和AMPK在DNA损伤过程中可能导致线粒体生物发生。图为±SEM。

为了确定GATA 3是否改变了AMPK、PGC 1α、SOD 3、NRF 1和NRF 2基因的转录,我们在羟基脲存在下进行了进一步的siRNA基因敲除。5B)。似是而非的是,GATA 3的敲除导致了PRKAA2(AMPK)和PPARGC1A(PGC 1α)mRNA及其转录的减少SOD 3NRF 1NFE2L2(Nrf 2)。尽管下游信号受损,pgc 1α转录增加,这是以前观察到的,并与能量应激反应有关。24。我们的数据表明GATA 3控制着关键的氧化还原敏感成分的转录,它的丢失会导致代谢压力。25.

然后我们试图测量GATA 3如何协调线粒体生物发生。我们发现pAMPK在CD4中高表达。+EMRA非活体子集(附图)5C)和高表达后刺激(补充图)。5D)。此外,pAMPK在与羟基脲孵育一夜后可引起DNA损伤,pAMPK增加(图1)。4G和补充图。5E)。我们的发现反映了atm在线粒体生物发生中的作用,即通过AMPK激活来响应dna损伤。26。然而,染色质免疫分离显示,GATA 3可以被招募到AMPK 1和2的启动子区域(补充图)。5F通过IP分析,我们发现GATA 3和AMPK之间没有相互作用(补充图)。5F)。这使得我们相信GATA 3并不通过蛋白质与蛋白质的相互作用来调节AMPK。然后用qPCR方法检测GATA 3、PGC 1、α和NRF 2基因在Jurkat T细胞中的表达。我们发现只有PGC 1α的转录活性被DNA损伤所上调。4H)。PGC1mRNA的增加在很大程度上是由AMPK控制的,因为加入一种AMPK抑制剂,化合物C(多索莫芬)显著降低了α的水平(如图所示)。4I)。据报道,TCR信号不仅通过增加其mRNA水平,而且通过提高翻译率来增加GATA 3蛋白的表达。27。因此,我们测试了AMPK是否控制了GATA 3蛋白的数量,并发现与AMPK抑制剂化合物C通宵孵育会导致CD4中GATA 3蛋白的大量丢失。+T细胞(图1.4J和补充图。6A)。虽然我们没有看到转录的增加NFE2L2(Nrf 2)DNA损伤后,我们确实发现蛋白质表达增加(补充图)。6B)。NRF 2向细胞核的转运受到AMPK活性的调节。28然而,我们发现AMPK抑制剂治疗后NRF 2的位置没有改变(补充图)。6C),说明NRF 2受DDR调控,而不受AMPK的调控。

而c-myc在B细胞线粒体的发生中起着重要的作用。29,我们没有发现证据表明它参与了这一模式。尽管染色质免疫分离显示GATA 3被招募到c-myc的启动子区域(补充图)。6d)在GATA 3基因敲除后,我们没有发现c-myc基因表达的任何变化(补充图3)。6E)。C-myc介导的线粒体生物发生被认为受到nrf 1基因靶点的调控。30由于我们未能找到NRF 1参与的证据,我们认为NRF1-c-myc并不通过DNA损伤来控制线粒体生物发生。

最后,我们试图研究阻止线粒体质量增加对DNA损伤的功能后果。我们使用多西环素阻止线粒体生物发生,这是一种抑制线粒体蛋白翻译的抗生素。31,因为使用pgc 1αsiRNA对CD4是致命的。+T细胞。当羟脲处理后给予强力霉素时,我们观察到线粒体含量下降,活性氧生成显著增加(补充图)。6f,g)。此外,线粒体含量的下降导致细胞凋亡的增加,可见于附件蛋白表达的急剧增加(补充图)。六小时)。多西环素治疗导致CD4+T细胞,类似衰老的CD8+T细胞32。因此,GATA 3在CD4中的存在+T细胞有延缓衰老的潜力。

综上所述,这些数据提供了证据,表明GATA 3通过细胞核调节线粒体信号轴,调节线粒体生物发生、细胞代谢以及抗氧化反应,从而在DNA损伤期间维持这些细胞的活力。

讨论

机械地说,GATA 3和AMPK被DNA损伤反应激活,pAMPK在转录水平上增加PGC 1α的表达,GATA 3在翻译水平上增加。PGC 1、α和GATA 3复合物与ATR和NRF 2共同促进线粒体生物发生。

越来越多的证据表明GATA 3是代谢调节剂。Son等人最近证实GATA 3与pgc 1α直接结合,通过增加ucp-1的表达来调节白色脂肪组织的热发生。33。我们在这里证明了+T细胞,PGC 1α均被GATA 3和AMPK激活。通过atm作用的dna损伤已被证明能激活许多组织中的ampk,并能直接相互作用并磷酸化pgc 1,提高其转录活性。34如图所示。然而,我们没有发现AMPK可以调节NRF 2的表达,尽管它是由AMPK的活性调节NRF 2向细胞核的转运。Ampk在Ser550处磷酸化NRF 2,导致GSK 3β失活,这两者都是NRF 2易位到细胞核所必需的。28。然而,p38使gsk 3α失活时,pgc 1β与nrf 2之间的直接相互作用已被证实。35。P38在终末期CD4中的活性较高。+T细胞12在这个模型中,我们不能低估p38的角色。GATA 3也被证明可以控制CD8的代谢重新规划。+T细胞通过T细胞受体刺激T细胞。C-myc基因敲除GATA 3对糖酵解和OXPHOS的抑制作用36。虽然我们没有发现c-myc参与我们复合物的证据,但它确实增加了GATA 3的重量,它是通过依赖于细胞类型和激活方法的不同机制而发挥作用的代谢调节剂。

重要的是,由于DDR机制是广泛保守的机制,这一机制很可能不局限于淋巴细胞谱系。GATA 3在造血系统外的各种细胞类型中表达,并参与许多癌症的发生,如腔内乳腺癌。37、神经母细胞瘤38子宫内膜癌39.

GATA 3阳性乳腺癌被证明是高度分化的,导致肿瘤的大小比对照肿瘤大两倍。相反,GATA 3阴性乳腺癌形成低分化肿瘤,并具有高转移性。40。然而,尽管GATA 3阳性肿瘤与低转移潜能相关,因此预后更好,但也与化疗耐药有关。41。根据本研究,我们假设在化疗过程中产生的DNA损伤积累,使GATA 3阳性肿瘤能够维持线粒体健康,逃避化疗诱导的细胞凋亡。然而,需要对GATA 3及其对肿瘤线粒体生物发生的贡献进行额外的检查来证实这一点。

更广泛地说,我们的研究结果表明,转录因子在分化过程中的最初作用之后,可能会发挥额外的功能。这已经是Th1分化标记物的情况了,T-bet也是CD8中长期记忆的关键。+T细胞42,43NK细胞的成熟44。最近;STAT 5,它传统上与细胞因子信号和JAK激酶有关。45,现在也被确定为天真的CD4的中央调节者。+T细胞代谢46。此外,虽然GATA蛋白在某种程度上限制了它们的表达模式,但它们的功能是可以互换的。例如,GATA 1、-2和-4均能激活GATA 3靶基因IL-4和IL-5的表达,抑制T细胞中的IFN-ƴ。47。有趣的是,GATA 4在atm和atr存在下被激活,导致人成纤维细胞衰老和衰老相关的分泌表型。48。这些功能重叠表明,其他GATA蛋白也可能影响细胞代谢。

总之,我们的数据确定了GATA 3在DNA损伤中的作用,揭示了GATA 3是线粒体生物发生和细胞代谢的关键介质。我们的发现扩展了GATA 3的多向性,表明更多的注意力应该放在研究其他转录因子在细胞发育后期的作用上,以评估它们的全部能力。此外,GATA 3在许多癌症中的广泛表达显示了GATA 3靶向操作在临床干预中的潜力。


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