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肠道微生物源短链脂肪酸对淋巴细胞功能的调控

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发表时间:2021-04-14 15:16作者:武汉新启迪Xinqidibio

摘要

越来越多的证据表明,由共生细菌产生的膳食纤维(DF)代谢物在平衡免疫系统中起着至关重要的作用。DF,在过去被认为是非必需的营养素,现在被认为是必要的,以保持足够的免疫水平,并抑制炎症和过敏反应。短链脂肪酸(SCFAs),如乙酸、丙酸和丁酸,是主要的DF代谢产物,主要由特殊的共生细菌产生,能够将DF分解成更简单的糖,并进一步代谢为糖类。SCFAs作用于多种细胞类型,调节许多重要的生物学过程,包括宿主代谢、肠道功能和免疫系统。本综述特别强调DF和SCFA在免疫系统中的调节作用,重点是主要的先天和适应性淋巴细胞。讨论了SCFAs如何调节先天淋巴样细胞、T辅助细胞、细胞毒性T细胞和B细胞以及这些功能如何影响免疫、炎症和过敏反应的最新信息。

导言

结肠和小肠的邻近部分含有许多微生物,这些微生物主要是细菌和一些真菌。这些微生物从膳食成分和肠道宿主产生的生物分子中产生大量的代谢物。1,2其中一些代谢产物作为宿主生理和免疫系统的重要调节因子。短链脂肪酸(SCFAs),如乙酸酯(C2)、丙酸酯(C3)和丁酸酯(C4),可能是这些具有生物活性的微生物代谢产物的最佳例子。SCFAs是由某些细菌在第一门和细菌门中有效地产生的(如图所示)。1)。SCFA作为结肠腔中最丰富的阴离子,被结肠上皮细胞吸收和部分利用。它们到达其他器官并发挥调节功能来控制葡萄糖和脂肪代谢;它们还调节免疫系统。SCFAs促进免疫,抑制肠道和其他器官的炎症反应。这些功能是由多种机制介导的,包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制、G蛋白偶联受体(GPR)信号传递、乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)的产生和代谢整合。通过这些机制的结合,SCFA既能促进免疫应答,又能促进免疫耐受。本文综述了SCFA及其受体在调节免疫细胞中的作用,重点讨论了先天淋巴样细胞(ILCs)、T细胞和B细胞。

图1

主要的益生源和SCFAs的生产。乙酸酯(C2)、丙酸酯(C3)和丁酸酯(C4)等SCFAs是由多种DF和抗消化淀粉通过共生菌的协同分解活性产生的。这些细菌具有复杂的碳水化合物降解酶和/或参与SCFA产生途径的酶,如琥珀酸盐、丙烯酸酯和丙二醇途径。富含DF的食物促进产生SCFAs的共生细菌的生长。全谷类是菊粉、阿拉伯木聚糖和β-葡聚糖的良好来源.水果是果胶的良好来源。母乳是一种丰富的低果糖来源,用于在婴儿中产生SCFAs。淀粉的工程,以抵抗消化,也到达结肠进行微生物发酵。在发达国家的某些人口群体中,DF消费不足是常见的,导致SCFA缺乏症相关的免疫功能不全和调节失调。产生的SCFA对肠道有很强的局部作用,并能在通过门静脉和血液循环系统转运到其他器官后发挥全身效应。

SCFAs免疫调节效应综述

总的来说,现有的证据表明,SCFAs增强了抵御病原体的免疫力。在实验动物中,SCFAs增强了对细胞外细菌的免疫力(C.牙本质艰难梭菌)、病毒(流感和呼吸道合胞病毒)和细胞内病原体(单核细胞增生李斯特菌鼠伤寒沙门氏菌).3,4,5,6相反,DF和SCFA加剧了蠕虫的感染。7这是一种普遍现象,还是特定于某些蠕虫类型,仍有待确定。

DF和SCFAs对过敏性疾病有保护作用。8,9,10,11DF和SCFA抑制实验动物肺部的过敏反应,并与人类过敏反应减少有关。DF和SCFA也与抑制动物实验性食物过敏有关。10正如本文后面讨论的,SCFAs抑制ILC 2和IgE响应,10,12,13这些效应在一定程度上解释了所观察到的对过敏性疾病的有益影响。

高水平的DF摄入和SCFA的产生减少了动物和人类的结肠炎。14,15,16SCFA可改善各种类型的实验性结肠炎,如T细胞性结肠炎和葡聚糖硫酸钠(DSS)所致的结肠炎.17,18然而,一些人类临床研究报告称,基于scfa的疗法有混合或没有明显的有益效果,这表明根据患者的特点和治疗方案的不同,有不同程度的益处。19,20Ffar2(GPR 43)在提高肠道屏障免疫、控制肠道组织中入侵微生物方面起着重要作用。6然而,SCFAs可以加重DSS或2,4,6-三硝基苯磺酸引起的动物急性结肠炎.21,22此外,DF和SCFAs抑制慢性结肠炎和炎症相关结肠癌的发展.23,24除结肠炎外,SCFA还参与改善自身免疫性神经炎症、肾脏炎症和动脉粥样硬化。25,26,27SCFA的保护作用可能通过组织细胞和免疫细胞(包括上皮细胞、髓系细胞、T细胞、B细胞和ILCs)来介导。

值得注意的是,DF的某些抗炎作用可能是由非SCFA途径介导的。某些功能的DF是由物理性质,如膨胀粪便含量和结合离子,生物分子,和细菌。28,29此外,DF还可以含有其他具有生物活性的植物材料,这些物质通常具有抗氧化和其他保护作用。例如,阿魏酸是植物细胞壁中的一种酚类化合物,在细菌降解DF时释放出来,部分通过抗氧化作用发挥抗炎和其他有益作用。30,31DF对微生物组分的影响对抑制慢性炎症和代谢性疾病也有重要意义。32,33,34

SCFA在体内的产生和分布

SCFAs主要是由共生微生物在结肠厌氧条件下产生的碳水化合物发酵的最终产物(图1)。1)。SCFAs是不完全氧化的代谢物和水溶性的,因为它们的短羟基碳骨架,其中包含不到6个碳。SCFAs不同于疏水介质链(C6-12)和长链(>C13)脂肪酸.DF(俗称益生素)是SCFA的主要来源,35其他营养物质,如蛋白质和多肽,可以被代谢产生SCFAs,尽管含量较低。36在这方面,蛋白质是小的挥发性SCFAs的主要来源,例如异丁酸和异戊酸。37虽然不是一个主要的来源,C2也可以产生酒精在宿主细胞。38抗消化寡糖、菊粉、果胶和阿拉伯木聚糖是微生物发酵产生C2、C3和C4的优良益生物质。39,40纤维素、木质素和甲壳素是一类不溶性膳食纤维,因此,与肠内可溶性膳食纤维相比,它们对SCFAs的生物利用度相对较低。此外,宿主碳水化合物生物高聚物,如粘蛋白,可由某些微生物在DF缺乏的情况下发酵,导致失去保护性黏液层。41

在人的近端结肠中,C_2、C_3和C_4的腔内浓度高达~130 mmol/kg。42结肠远端SCFA浓度较低,但在~80 mmol/kg时仍较高,小肠中SCFA浓度为~15 mmol/kg。小肠下部,特别是回肠末段(回肠),有明显的SCFA水平。在结肠产生的SCFA中有很大一部分被吸收到结肠肌细胞中。43,44大部分被吸收的SCFA被结肠肌细胞所使用,但也有一些通过被动扩散和通过溶质转运蛋白的主动转运到达血液。将吸收的营养物质从肠道转移到肝脏的门静脉在C2~250μM、C3 20~200μM和C4 15~65μM范围内保持较高的SCFA浓度。45根据宿主的情况,在20~150μM的C2、1~13μM的C3和1~12μM的血清中也可检测到SCFAs。小鼠血液中存在相当水平的SCFA。45这些血液中的SCFA浓度被认为足够高,足以影响全身的宿主细胞。

微生物在产生SCFA的能力上是高度异质的.46,47在大量膳食纤维消耗和良好健康的促进下,共生微生物的最佳多样性导致SCFA生产者的富集。31这些微生物具有多糖利用位点(Puls),它们编码识别和降解复杂碳水化合物的酶。Pul基因产品允许微生物从DF和其他碳水化合物中制造单糖和二糖。这些糖类被微生物用来生产SCFAs。含有脉冲的微生物本身可能产生或不产生SCFA,因为需要额外的酶才能将糖发酵成SCFA。大多数肠道和产乙酰细菌通过还原性乙酰生成过程产生C2。48细菌通过几种不同的途径代谢糖以产生C3,包括琥珀酸盐、丙烯酸酯和丙二醇途径。49琥珀酸途径是细菌和某些虫种的首选途径。C4是由乙酰乙酰辅酶A产生的,而乙酰乙酰辅酶A是由两个分子产生的。乙酰辅酶A:乙酸辅酶A-转移酶从丁酰-辅酶A生成C4。蔷薇属, 抗气雾剂,和[医]普鲁士尼茨菌物种有丁酰-辅酶A:乙酸辅酶A-转移酶,它将乙酰辅酶A延伸到产生C4。36,49另一个产生C4的途径是通过磷酸转丁酸酶和丁酸激酶。例如,某些共球菌种和许多梭菌属在第一科有丁酸激酶产生C4。50

SCFA的产生可以通过宿主条件的改变而改变,如饮食和健康状况的改变。当然,富含膳食纤维的饮食会增加肠道中SCFA的产生,并提高血液中的SCFA水平。据报道,蠕虫的感染通过富集来增加SCFA的产量。旋毛虫,一种产SCFA的物种。51这可能有利于寄生虫,因为SCFAs抑制Th2或抗蠕虫免疫反应。相反,据报道,流感病毒的感染降低了肠道SCFA的产生,导致肺内肺炎球菌的重叠感染增加。5因此,感染可以改变SCFA的产生。SCFAs对不同病原体的免疫反应的潜在不同影响将在稍后讨论。

SCFA的细胞摄取和细胞内功能

SCFA通过被动扩散进入细胞,载体介导的吸收通过溶质转运体进入细胞(如图所示)。2)。主要转运体包括SLC5A8(又称钠偶联单羧酸转运体1)和SLC16a1(单羧酸转运体1)。52,53,54,55这些转运体可以将SCFA和相关代谢物,如酮体、乳酸和丙酮酸转运到细胞中。52,53,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66其他转运体包括SLC16a3和SLC5a12。67SLC5A8和SLC5a12在根尖膜中表达,而SLC16A3在基底膜中表达。SLC16a1在根尖和基底外侧膜中均有表达。67这些转运体允许SCFA从肠腔有效地运输到结肠细胞和固有层,并最终进入血液。

图2

SCFA的转运、G蛋白偶联受体和细胞内功能。SCFA通过多个转运体和脱细胞旁转运被导入到结肠肌细胞和组织中。细胞内的SCFA在结肠肌细胞内被利用,但也有一些被进一步输送到血液循环中。SCFA激活细胞表面GPRS,如Ffar2、Ffar3、Gpr109a和Olfr78,激活信号通路,如PI3K、AKT、RAS和ERK 1/2通路。这些信号串扰和促进细胞因子信号,诱导细胞活化和增殖。SCFAs,特别是C3和C4是有效的HDAC抑制剂,可诱导蛋白质乙酰化,调节细胞的活化和基因表达。SCFAs也很容易转化为乙酰辅酶A,为tca循环提供燃料,用于生产ATP和代谢构建块,并进一步支持蛋白质乙酰化活性。

SCFAs是宿主细胞的重要营养物质。很大一部分估计的卡路里来自结肠中产生的SCFA。68据估计,支持结肠肌细胞所需的能量有70%来自SCFA。69肠、肝和肌肉中的SCFA代谢促进胆固醇、长链脂肪酸、葡萄糖、谷氨酰胺和谷氨酸的产生。70预计SCFA被包括免疫细胞在内的多种细胞代谢,具有支持细胞活化和功能成熟的潜力。例如,B细胞可以吸收SCFA来增加脂肪酸合成的乙酰辅酶A水平,并为TCA循环(三羧酸循环)提供燃料。45SCFA的这一功能对于免疫细胞的分化是非常重要的,在下一节中将对此进行详细的描述。

SCFAs一直被认为是HDACs的天然抑制剂。71C4和C3比C2具有更高的HDAC抑制活性。72,73,74SCFAs直接抑制I/II类HDACs。73,75,76Ⅲ类HDACs(如Sirt 1)的活性可能通过基因表达调控被SCFAs间接下调。77组蛋白乙酰转移酶(HATS)诱导蛋白质乙酰化,而HDACs则清除乙酰基,从而拮抗HATS的乙酰化活性。78SCFAs通过抑制乙酰辅酶A的产生和HDAC的抑制作用,有效地促进了蛋白质的乙酰化,影响了许多蛋白质的功能,包括组蛋白及其与染色体构象和基因表达有关的活性。79,80,81SCFA介导的HDAC抑制促进了细胞类型特异性的生物学过程,这种功能在很大程度上独立于细胞表面的SCFA受体.

细胞外空间的细胞表面GPRS感觉SCFA

细胞外组织间隙中的SCFA被几个GPR探测到(如图所示)。2)。Ffar2和Ffar3(Gpr41)对C2、C3和C4的存在有不同的敏感性。82,83Ffar2特异性C2和C3的激活活性始于10μM,而Ffar2高表达的中国仓鼠卵巢细胞则在10 mm处达到峰值。84C4和其他较长链的SCFA只有在高浓度(毫升)时才能激活Ffar2。因此,Ffar2比C4更容易被C3和C2激活。84相反,C3和C4比C2能更好地激活Ffar3。Ffar3在人结肠根尖细胞和基底外侧肠内分泌细胞中均有表达。85肠神经细胞和交感神经节表达Ffar3,这与SCFA对肠道运动的调节作用有关。86,87Ffar3也由脂肪和胰腺组织中的细胞和肾平滑肌细胞表达。83,88,89,90Ffar3在多种细胞中的表达模式与SCFAs对肠激素分泌的影响相一致,如胰高血糖素样肽1、肽YY、胆囊收缩素和瘦素对代谢和肥胖的调节作用。在免疫系统中,Ffar3由胸腺髓质上皮细胞、B细胞(滤泡、GC和B1B)、脾脏CD8表达。+树突状细胞(CD8)+(DCS)、中性粒细胞、NKp 46+白细胞介素3和单核细胞(表)1)。Ffar2在肠细胞、粘膜肥大细胞和肠内分泌细胞中也有表达。91,92Ffar2也由白细胞表达,如嗜酸性粒细胞、嗜碱性细胞、中性粒细胞、单核细胞和DC。93Rna-seq数据显示胸腺髓质上皮细胞、B细胞和NKp 46。+ILC3s也表示Ffar2(表)1)。Gpr109a感知C4和烟酸(维生素B3)。94,95Gpr109a在中性粒细胞和巨噬细胞中均有表达。1)。另一种SCFA受体Olfr7感知C2和C3。它通过肾传入小动脉和自主神经细胞在肾脏中表达。96,97,98这与C2和C3对肾素生成和血压调节的影响是一致的。在免疫系统中,Olfr78mRNA由T细胞(CD8、γδ和NKT)、B细胞(滤泡和GC)和ILC2s(表)表达。1)。SCFA传感GPRS通过其快速的信号传递发挥着从代谢到神经元和免疫调节的综合作用.需要更多的研究来确定这些受体的细胞特异性功能。由于SCFA水平较高,这些受体可能在肠道组织中被激活,但我们需要更好地了解SCFA水平相对较低的系统组织中这些受体的激活时间和地点。

表1免疫系统中SCFA受体或转运体的表达a

SCFA和GPR信号对ILC亚群的不同调控

ILCs存在于体内,包括屏障组织,似乎是微生物代谢物调节的关键靶点。99ILCs不表达抗原受体,但在细胞因子和主转录因子的表达上与T细胞相似(即ILC3s的RORγt,ILC2s的GATA 3,ILC1s的T-bet)。它们主要由各种组织和髓系细胞产生的细胞因子以ILC特异性的方式激活。100ILCs来源于胎肝和成人骨髓(BM)的祖细胞。101,102,103骨髓中常见的ILC祖细胞的发育需要IL-7和许多转录因子,如Id2、TOX和Nfile 3。104,105,106,107,108ILC包括第1组(NK细胞和非NK ILC1s)、第2组(ILC2s)和第3组(ILC3s)。109ILC1s产生干扰素γ。IL-2产生IL-5、IL-9和IL-13.ILC3s产生IL-22、IL-17A/F和GM-CSF。ILC 3又分为淋巴组织诱导剂(Lti)细胞和其他ILC 3细胞,并进一步分为自然细胞毒性受体(Ncr)。+和NCRILC 3子集51,52ILC1s通过细胞内病原体(即病毒、沙门氏菌)对感染作出反应并控制感染。弓形虫)。ILC2s对蠕虫感染有反应。ILC 3对细胞外病原体(细菌和真菌)有反应,在清除病原体方面是有效的。此外,ILCs,如ILC2s和ILC3s,还能刺激组织的重塑和修复。110,111调节适应性免疫。112,113此外,ILC2s还可诱导白色脂肪组织发生脂解。114,115ILC 3是肠道屏障免疫的重要调节因子,对微生物学有重要的调节作用。109,116,117,118

一般来说,周围的ILC活动受到微生物的深刻影响。特别是,ILC 3的活性受到微生物区系的高度调控。119,120,121微生物通过多种机制调节ILCs。首先,微生物群刺激上皮细胞和抗原提呈细胞,如巨噬细胞和DC.122在这些细胞上触发TLRs可诱导ILC刺激的细胞因子.123微生物区系通过诱导IL-1β和IL-23的表达而增加ILC 3的数量和活性。123,124,125,126另一方面,胸腺基质淋巴细胞生成素/TSLP、IL-33和IL-25能促进ILC 2的增殖和功能激活,而I/II型IFNs则抑制ILC 2的应答。127,128共源微生物诱导IL-12、IL-15和IL-18的表达,从而增强IL-1的活性。116,121,129虽然没有明确的证据表明微生物直接调节NK细胞和ILC1s,但这些细胞的活性可能受到微生物刺激的单核吞噬细胞的间接影响,而单核吞噬细胞产生激活的细胞因子,如I型干扰素。120

研究发现,共生菌产生的代谢产物对ILCs有很大的影响。微生物代谢物多种多样,包括碳水化合物、蛋白质、植物化学物质和宿主生物分子。1其中一些代谢产物激活芳香烃受体(AhR)、孕烷X受体、法尼类X受体和TGR 5,这些受体在宿主细胞中有不同程度的表达。例如,吲哚-3-乙酸酯(I3A)刺激AhR,它是一种转录因子,可诱导某些基因群,包括编码代谢有毒化学物质的酶或调节细胞分化和激活的因素。I3A增加NCR+LTI、ILC 3反应呈AhR依赖性。124,126,130

SCFAs作为主要的碳水化合物代谢产物,具有调节ILCs的作用。13,131,132SCFA对肠道ILC 3有正调节作用。由细胞外细菌感染,如[医]牙本质雪铁龙杆菌艰难梭菌,诱导ILC 3反应,在清除感染方面是有效的(如图所示)。3)。在感染这些病原体的Ffar2缺乏的小鼠中,观察到了ILC 3的缺陷反应。132,133结肠ILC3s表达Ffar2,Ffar2激动剂促进肠内ILC 3的活性。132Chun等人报道Ffar2增加了AKT和STAT 3信号和IL-22的数量。+CCR 6+ILC3s另一组报告说C2有利于改善艰难梭菌感染。133这种改善是通过Ffar2依赖的中性粒细胞和白细胞介素3的招募来实现的。在这种情况下,中性粒细胞高表达的GPR 43和化学吸引SCFA。C2还能促进炎症小体活化,促进中性粒细胞释放IL-1β。Ffar2信号增强IL-1β受体在ILC 3上的表达,导致Ffar2-和IL-1β-增强ILC 3反应。我们还观察到Ffar2支持结肠ILC3s的增殖和功能。134Ffar2信号对ILC1s也有正效应,但与ILC3s相比,其作用较小。Ffar2信号通路协同刺激细胞因子信号增强ILC的增殖和激活。Ffar2信号增强的关键通路是STAT 3、STAT 5、STAT 6和PI3K通路。在这方面,ILC 3中Ffar2的激活促进了mTOR的激活、细胞的增殖和IL-22的产生。最近的一篇报道表明,SCFA在肠上皮细胞中也可以作为AhR激动剂发挥作用。135因此,SCFA的IL3促进活性可能部分是由其AhR激活功能介导的。

图3

SCFAs对ILCs、T细胞和B细胞的直接调节作用。ASCFA差异调节ILC2s和ILC3s。一般来说,SCFA增加了ILC 3的活性,而抑制了ILC 2的活性。ILC2s和ILC3s中的Ffar2信号触发PI3K、AKT和mTOR活性,促进细胞增殖和活化。SCFAs和GPR 43对ILCs的影响不完全相同。Ffar2信号增强ILC2s和ILC3s活性,SCFAs增加ILC3功能而抑制ILC2s。这意味着SCFA的GPR信号与细胞内功能在调节ILC2s中起着不同的作用。BDF和SCFA支持T辅助细胞、T细胞毒性细胞、Tregs和B细胞的活性。SCFAs的一个关键功能是增加T细胞和B细胞的蛋白乙酰化和细胞代谢。这会影响幼稚T细胞向Th1细胞、Th17细胞和Tregs的分化。SCFAs不分化自身的幼稚T细胞,而与细胞因子和TCR激活共同刺激T细胞,从而产生效应因子Th1和Th17细胞。在富含β的环境中,如在肠道中,SCFAs诱导产生产生IL-10的Tregs。SCFAs还能增强CD8 T细胞的效应功能,促进细胞毒活性。SCFAs还能激活B细胞,使其分化为GC-B细胞和浆细胞,从而产生IgG和IgA,但抑制IgE的产生。SCFAs对免疫细胞的调节作用超过肠道。Ffar2在ILCs的调控中起重要作用,但SCFAs的胞内效应,如乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)和HDAC抑制介导的作用,在调节T细胞和B细胞中起主要作用。总的来说,SCFA支持淋巴细胞的效应功能,以抵御微生物病原体和癌症,但可以削弱对蠕虫的免疫力。SCFAs还能发挥抗炎和抗过敏作用,部分途径是通过增强肠道屏障免疫,支持Treg活性,抑制IgE的产生、肥大细胞和白细胞介素2(ILC2s)的产生。

而Ffar2信号支持ILC 2活性,而SCFA则矛盾地抑制了ILC 2的整体活性。134因此,SCFA和Ffar2信号对ILC2s的影响可能是不同的,这可能是因为SCFA通过细胞表面GPRS以外的几种不同机制调节细胞。其他小组也报道SCFAs抑制肺内ILC 2反应和相关的过敏反应。12,13详细的机制仍然是推测,但Ffar2无关的细胞内机制可能参与。在这方面,ILC2s表达SCFA转运蛋白来承担SCFA的胞内功能。134SCFAs乙酰化组蛋白在ILC2s中,HDAC抑制似乎参与了这一过程。12,13对丁酸生产者的管理,例如丁酸梭菌产孢梭菌,诱导肺内C3、C4水平升高,IL-5/IL-13产生IL-2的数量减少。13此外,C4管理部门还取消了互交链格孢(一种致敏真菌)提取物诱导的ILC反应,并降低肺过敏的严重程度(表)2).12因此,SCFA通过多种机制调节ILC亚群,这些机制涉及GPR信号和与GPR无关的细胞内功能。

表2 DF和SCFAs对感染、炎症和过敏的调节

SCFAs支持T细胞的效应和调节功能,视宿主情况而定

早期的工作确定了SCFA在调节T细胞和其他细胞产生细胞因子方面的潜力。136,137,138结果表明,SCFA能促进调节性T细胞(Tregs)的活性。139Tregs是异构的,包括FoxP 3+T细胞与FoxP 3T细胞,可能产生也可能不产生IL-10.Foxp 3+Tregs表达CTLA 4、TGF-β1、IL-35、GL-1、颗粒酶等效应分子,抑制主要免疫细胞类型,从而预防炎症性疾病。140虽然SCFAs建立的Treg种群的确切表型不确定,但该领域的共识是SCFA增加了FoxP 3的活性。+T细胞与IL-10的产生。141,142SCFAs,当口服时,有效地增加了结肠中Tregs的数量。DF喂养还可以增加肠道和肺部的Treg数量。143为了支持scfa的这一作用,产生scfa的细菌,例如某些梭菌,支持Foxp 3的产生。+T细胞144因此,SCFAs在稳定的状态下维持耐受性T细胞,以防止肠道中潜在的炎症反应(如图所示)。3)。SCFAs的HDAC抑制作用促进组蛋白乙酰化,调节基因表达。这个Foxp 3伊-10基因位点是这种稳态调控的靶点。141,142出现的一个问题是SCFA如何选择性地诱导一些基因的表达,例如Foxp 3伊-10。事实上,这不太可能是因为SCFA调控了T细胞中大量其他基因的激活。72此外,通过DC等其他细胞类型介导的SCFA的间接功能在诱导Tregs和IL-10表达方面也很重要。

SCFAs还能促进Th1和Th17细胞在活跃的免疫反应中的产生。72,145在适当的细胞因子存在下,SCFAs在体外促进Th1和Th17极化。此外,SCFAs不仅支持Th1和Th17在肠道中的反应,而且还支持系统组织中的Th1和Th17反应,例如脾脏和淋巴结。C.牙本质感染(表)2).6也有报道说霍乱毒素的佐剂作用涉及SCFA-Ffar2轴。146看来,SCFA以依赖于宿主条件或免疫环境的方式促进T细胞反应(如图所示)。3)。在稳态状态下,SCFA有利于IL-10介导的免疫耐受.然而,在积极的免疫反应中,SCFA有助于产生清除病原体所需的效应T细胞。这也可以应用于细胞毒性(CD8)T细胞。SCFAs可提高CD8 T细胞的杀伤活性和IL-17生产能力。147此外,C4能增强抗原重逢时的记忆T细胞反应。148一个主要的机制似乎涉及HDAC抑制和代谢调节,而不是细胞表面GPRS.事实上,除olfr78外,大多数成熟T细胞几乎不表达scfa感知gprs,olfr78是由一些记忆CD8 T细胞表达的(表)。1)。β-羟基丁酸盐是通过宿主细胞的酮发生而产生的一种超氧化物歧化酶相关代谢物,它可以对组蛋白H3(H3K9)的Lys 9进行表观修饰,这些基因与Foxo 1和Ppargc1a(编码PGC-1α)等特定基因有关。这些因素上调了胞浆磷酸烯醇丙酮酸羧激酶Pck1的表达,149这是最佳记忆CD8 T细胞生成所必需的。值得注意的是,SCFAs和相关的HDAC抑制剂可能会影响CD8 T细胞中的许多基因,其作用尚未得到研究。虽然增加的效应T细胞群体可以抵抗感染,但SCFA也有可能增加潜在的有害炎症反应(表)。2)。事实上,慢性SCFA喂养引起Th17介导的尿道炎,导致肾积水.145SCFAs是否加重其他慢性炎症性疾病值得研究。

SCFAs对T细胞的mTOR通路有重要影响,对细胞代谢具有重要的调节作用。72SCFAs很容易转化为乙酰辅酶A(乙酰辅酶A),它是一种重要的代谢货币,能促进主要的代谢过程,如线粒体TCA循环、脂肪酸合成和蛋白质乙酰化。TCA循环产生ATP和代谢构建块。ATP水平的增加促进了许多细胞的活动,并减轻了AMP对mTOR激活的抑制作用.150适当调节mTOR活性对于正常T细胞分化为效应细胞和调节性T细胞至关重要。例如,Th1和Th17细胞的极化需要较高的mTOR活性。151,152在T细胞中,SCFAs可诱导mTOR通路下游的S6K乙酰化。72,153这可能是由SCFAs的HDAC抑制活性引起的。因此,S6K可能是SCFAs增加T细胞mTOR活性的潜在分子靶点。一般来说,mTOR活性在高水平促进效应T细胞,但促进FoxP 3+低水平的Treg世代。SCFAs诱导的mTOR活性和ATP水平的增加支持Th1细胞、Th17细胞和IL-10的产生。+T细胞

SCFA通过HDAC和GPR触发调节某些组织细胞和抗原递呈细胞.DCS和巨噬细胞受SCFAs的调节,间接调节T细胞的活性.SCFAs不仅抑制骨髓DC的造血,而且抑制DC的功能成熟。21,154,155,156SCFAs还抑制MHCⅡ、CD 80、CD 86和IL-12的表达上调,这对激活T细胞和产生Th1细胞具有重要意义。157据报道,SCFA处理的DC降低了IL-12的产生,但增加了IL-23p19的产量。21Gpr109a和Ffar2通过信号通路诱导树突状细胞诱导Treg。158SCFA还能产生耐受性巨噬细胞,以Gpr109a依赖的方式诱导T细胞产生IL-10。158另有报道表明,C4能降低TNF-α、MCP-1、IL-6等炎性细胞因子的表达,这种作用可能是通过抑制巨噬细胞因子的表达而实现的。159,160因此,SCFA的直接和间接作用可以协同支持不同宿主条件下的效应T细胞和调节性T细胞。

SCFAs调节抗体产生

共有的微生物可以调节B细胞的反应和抗体的产生。在无菌小鼠和用抗生素治疗的小鼠中,IgG和IgA对病原体的反应减少。45,161,162此外,DF喂养通常对血液和肠道抗体的水平有积极的影响,如IgG和IgA。163,164,165同样,较短的益生菌,如半乳糖低聚糖,可增加IgA的产生。10DF调节B细胞的机制似乎是通过某些微生物的富集来促进B细胞的反应。DF丰富了利用DF的微生物,提高了SCFA的产量.在这方面,某些益生菌,如乳杆菌双歧杆菌增加IgG和IgA的产生。SCFAs,当在饮用水中使用时,会增加抗体的产生。45SCFAs促进B细胞分化为生发中心B细胞和次级淋巴组织中的浆细胞,如Peyer‘s斑、肠系膜淋巴结和脾脏。SCFAs可增强IL-5、IL-6、IL-10触发B细胞受体和细胞因子受体激活信号的作用.45DF和SCFAs促进IgG和IgA的产生,抑制IgE的产生。这与DF和SCFAs介导的IgE介导的过敏反应的减少是一致的.10然而,DF和SCFA会加剧蠕虫感染和相关的炎症反应(见表)。2).7这是因为IgE是防御蠕虫感染的关键效应分子,因此IgE水平的降低会削弱抗蠕虫的免疫应答。

B细胞经历活化、增殖、分化和抗体分泌,这些过程需要有效的能量和细胞成分,如脂质和蛋白质。166B细胞在活化过程中需要糖酵解、氧化磷酸化和脂肪酸合成。糖酵解对胃癌B细胞的存活尤为重要,氧化磷酸化对维持浆细胞的作用更为重要。167,168B细胞需要脂肪酸合成才能成为浆细胞。169,170SCFAs能提高乙酰辅酶A和ATP的水平。乙酰辅酶A促进TCA循环,在B细胞中产生ATP。这导致激活mTOR,这是正常B细胞激活分化为浆细胞所必需的。45SCFAs还通过乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)参与B细胞中脂肪酸的合成,从而转化为丙二酰辅酶A(Malonyl CoA),进入脂肪酸合成过程。因此,SCFA具有支持B细胞活化B细胞代谢的能力。随着代谢效应的产生,SCFAs对HDAC的抑制作用被认为起着关键的作用,因为曲古抑菌素A是一种泛HDAC抑制剂,可以模拟SCFAs的B细胞促进活性。SCFAs诱导表观遗传调控参与代谢调节和细胞分化的关键基因,如Aicda,XBP 1,和IRF 4在B细胞分化和抗体产生过程中起关键作用。45SCFA增加了Tfh细胞的数量,Tfh细胞是支持B细胞分化为浆细胞的特异性T辅助细胞。45SCFA还能增加上皮细胞因子的水平,例如IL-6,6刺激B细胞产生抗体。171

B细胞将GPRS表达到感知SCFAs(表)1),也有报道说,缺乏Ffar2的小鼠肠道IgA反应相对较低。172因此,DF和SCFAs可以通过多种直接和间接机制调节B细胞。然而,SCFAs能抑制高SCFA浓度时激活诱导的脱氨酶表达和IgG 1的产生,低不溶性/可溶性DF喂养的小鼠IgG 1的产量明显高于高水平DF的小鼠。


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