粘膜免疫系统的组成与结构

粘膜免疫系统的组成与结构

(一) 粘膜免疫系统的组成粘膜免疫是指机体与外界相通的这些腔道粘膜表面的免疫，该系统主要由胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道粘膜及某些外分泌腺(如唾液腺、泪腺及乳腺等)粘膜相关的淋巴组织组成。这些与外界相通的腔道的粘膜面积在人约有400平方米之巨，是机体与外界相隔的最大屏障，也是病原体侵入机体的重要门户，因此膜免疫在机体免疫力方面有着极其重要的地位。

粘膜免疫系统(mucosal immune system,MIS)由于受巨量复杂且特殊的抗原环境影响，形成了一些与全身系统免疫不同的特征。这些区别主要包括：①免疫球蛋白以分泌型IgA和IgM为主，其数量均超过IgG；②粘膜部位有特异的、具有调节或效应功能的T细胞、M细胞和肠粘膜上皮细胞(IEC)；③粘膜细胞交通系统使局部粘膜淋巴滤泡中受抗原诱导后的细胞经循环系统分布到广泛的弥散淋巴组织中发挥效应。这种粘膜免疫细胞归属于哪一系统? 现在认为在某种程度上可将粘膜免疫细胞与全身性免疫中的细胞相对地分隔开，故粘膜免疫系统可认作为一相对独立于系统免疫的免疫体系。

(二) 粘膜免疫系统的结构粘膜免疫系统在体内是一相对独立的结构体系，其结构特点是大量免疫细胞及免疫分子弥散于粘膜上皮内及粘膜固有层，发挥免疫效应，如仅肠道一处中含有的淋巴细胞数量就不亚于脾脏的淋巴细胞数，或40%~50%外周循环中的淋巴细胞数。依据功能及分布特点，可将粘膜免疫系统的免疫细胞分成两个部分：一是粘膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue,MALT)，主要指分布于胃肠道、支气管、泌尿生殖道的集合淋巴小结，因此又分别称为胃肠相关淋巴组织(GALT)、支气管相关淋巴组织(BALT)和泌尿生殖道相关淋巴组织(GUALT)，产生IgA的B细胞主要来自这里。二是弥散免疫细胞，是指广泛分布于粘膜固有层及上皮内的散在或相对密集的免疫细胞。前者主要是免疫细胞活化诱导部位，后者则主要是免疫反应发生的效应部位。

1粘膜相关淋巴组织粘膜的集合淋巴小结与其他部位的淋巴结有不同的结构与工作方式，它们没有输入的淋巴管道，所以不能通过淋巴或血液循环接受抗原，而是通过上皮，尤其是M细胞直接接受抗原的刺激。

(1) M细胞：全称为膜细胞(membranous cell)或微皱褶细胞(microfold cell)，广泛分布于

支气管、扁桃体和肠全段淋巴滤胞圆顶区之上，在远段结肠及直肠粘膜分布丰富，而绒毛和

结肠表面上皮的M细胞，是一种扁平的呈哑铃状的上皮细胞，刷状缘发育不整齐，有稀落的

多糖蛋白复合物，胞浆中含有大量的吞饮小泡，但完全缺乏分解蛋白的溶酶体。当粘膜表面的抗原与M细胞膜结合后，M细胞便将其吞入，形成吞饮小泡，小泡转运至细胞另一侧后，与胞膜融合，将抗原释放到上皮下区域。这种转运适用于许多物质，包括病毒、细菌及原虫等微粒及可溶性蛋白质。然而这种转运并非是完全不加选择的，例如转运细菌时，可受特异性抗体的抑制，可能是抗体阻断了细菌与M细胞的结合；另外，结合到M细胞上的有机物也并非都被摄入。这种转运可以将抗原交给免疫细胞以利清除，但也可能是病毒等病原微生物侵入机体的必要方式。M细胞不表达MHCⅡ类抗原分子，故与抗原递呈无关。但是另一类吸收性上皮细胞含有溶酶体，并表达MHCⅡ类抗原分子，可能与抗原递呈有关。

(2) 穹隆区：是上皮下覆盖派伊尔氏结(Peyer，PP结)的区域。此区内含有大量表达MHCⅡ类

抗原分子的细胞，例如巨噬细胞、树突状细胞及B细胞等，多为抗原递呈细胞。

(3) 淋巴滤泡：穹隆区下方为滤泡区，区中的生发中心主要为高度分化状态的B细胞，这些B细胞表面有IgD，约40%的细胞为SIgA＋，可以认为是IgA类B细胞的发育基地。但滤泡中明显缺乏终末分化阶段产生IgA的B细胞，即IgA浆细胞，可能是在分化成熟之前便已离开了滤泡。

(4) 胸腺依赖区：该区于滤泡之间，主要含各种T细胞。这些T细胞表达TCRCD3复合物，95%以上为α／β型TCR；约60%的T细胞为CD3＋、CD4＋、CD8+，为支持IgA产生的辅助性T细胞，少数CD8细胞被诱导成为CTL细胞。2弥散免疫细胞(1) 上皮内淋巴细胞(intraepithelial lymphocyte,IEL)：是体内最大的淋巴细胞群，位于粘膜上皮细胞之间的一群淋巴样细胞，约占正常肠上皮细胞的5～15%。在人和小鼠，80～90%的IEL为CD3＋，其中的80%为CD8＋。在对小鼠的研究中发现，IEL细胞的α／β型TCR细胞与γ／δ型TCR细胞的数目大致相等。α／β型TCR细胞中有辅助IgA B细胞的调节性T细胞，以维持粘膜局部适宜的IgA反应。与其他部位相比，IEL中γ／δ型TCR细胞的数量较多，并且可呈现特异的免疫功能，包括TC活性、NK活性及分泌IFNγ等。是粘膜免疫系统中最先与食物和病原体抗原接触的免疫细胞。

(2) 固有层淋巴细胞(lamina propria lymphocyte，LPL)：是固有层中的淋巴样细胞，包括T细胞、B细胞、浆细胞、巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞和粒细胞等。其中B细胞与T细胞的比例大致相等。B细胞(包括浆细胞)以IgA型为主，也有IgM、IgG和IgE型，在IgA缺乏的个体，IgM型代替了IgA型的优势位置，但IgG型数目不增。在各种粘膜炎症性疾病(如溃病性结肠炎)时，各类型B细胞，尤其是IgG型B细胞数目增加。

固有层中的T细胞的CD4＋与CD8＋之比约为2:1，与外周血中的T细胞相似。这些T细胞内含IL2、IL2R和IFNγ的mRNA，细胞表面MHCⅡ类抗原分子和IL2R的表达量增加，说明这些LPL已受活化。其中的CD4＋细胞比其他组织中的Th细胞活力更强，受抗原刺激后主要通过分泌辅助因子发挥作用，而不是通过细胞增殖直接作用，说明可能属于某种记忆性T细胞。LPL中的CD8＋细胞可被同种异体细胞、抗CD3抗体及丝裂原活化而表现溶细胞作用或抑制功能。

固有层中具有典型形态的巨噬细胞遍布整个粘膜免疫系统，多集中在上皮下较浅表的部位。这些巨噬细胞表达MHCⅡ类抗原分子及其他活性相关的表面标记，说明它们处于高活性状态。这些细胞在固有层中具有非特异性的防御功能，可处理与递呈抗原，还可产生对局部B细胞分化及其他反应所需的细胞因子，例如IL1、IL6、TGFβ及某些补体成分等。

固有层中的NK及LAK细胞具有NK细胞标记(CD16、CD56)的细胞稀疏地分布于固有层内，但

其功能如何，尚末得到充分的证实。但在固有层中可见LAK细胞的活性，在有IL－2存在的情况下，呈现出非抗原特异性的细胞毒性。这些细胞的一部分在局部产生，可能是在Peyer结中诱导产生的。固有层的细胞毒细胞是CD57－而非血中的CD57＋细胞，这表明膜免疫系统中溶解效应的细胞，在表型上可能与系统免疫中的相应细胞有所不同。

固有层中的肥大细胞，粘膜固有层富有肥大细胞的前体细胞，受抗原刺激后，可迅速分化为

成熟的肥大细胞，通过释放介质使炎性细胞进入粘膜参与局部反应。这种过程也是I型超敏反应的机制。在人类，组胺及胰蛋白酶在粘膜肥大细胞内含量较少，但在结缔组织的肥大细胞中含量相当大。肥大细胞在不同组织中的差异可能取决于局部环境中的细胞因子。肥大细胞前体在T细胞源性淋巴因子(如IL3)影响下，分化为粘膜肥大细胞，再加上成纤维细胞产生一种或数种因子的影响，便可分化为结缔组织肥大细胞。线虫类的寄生虫可刺激粘膜T淋巴细胞分泌肥大细胞分化因子，故受这些寄生虫感染时，粘膜组织中可以迅速出现肥大细胞。

共同粘膜免疫系统粘膜免疫系统的突出特点之一，是在粘膜淋巴滤泡中发育的淋巴样细胞具有粘膜归属性，使粘膜免疫反应局限于粘膜组织中。淋巴样细胞在某部位粘膜滤泡中受抗原诱导而分化增殖后，部分通过淋巴液进入淋巴细胞再循环池，使这些细胞广泛分布于全身各处的粘膜部位，发生效应反应，使不同粘膜部位的免疫反应相关联，粘膜的这种免疫共享机制称作共同粘膜免疫系统(common mucosal immune system,CMIS)，这一细胞迁移及分布机制将全身的粘膜免疫状态达成一致。CMIS不是一种抗原捕获机制，某部位的淋巴母细胞可以迁移到任何无抗原的组织中，有抗原和无抗原的部位可以分布数目相似的抗原活化细胞，说明这种迁移不是抗原刺激引起的。现在有许多证据表明，在Peyer结中诱导的淋巴细胞表面有一种粘膜定居受体，这种受体可与粘膜中毛细血管后微静脉的皮内细胞上相应的配体结合，然后通过内皮进入粘膜组织中。虽然这种迁移不是抗原引起，但细胞进入固有层后，局部存在的抗原确能使迁移细胞滞留于该部位，并在此增殖。实际上，在以前接触过该抗原的部位，特异性反应增强，其他部位相对的弱一些。