小鼠主要组织相容性复合体(H-2遗传系统)
小鼠的主要组织相容性复合体为什么称为H-2(H表示组织相容性，histocompatibility)? 因为Gorer(1936)在鉴定同类系小鼠血型抗原时，发现了四组红细胞抗原(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ) ，其中抗原Ⅱ只存在于某些品系小鼠，而不存在于另一些品系中，经遗传学分析表明，抗原Ⅱ是按显性遗传方式由亲代传给子代，用Ⅱ+品系肿瘤移植方法研究发现，Ⅱ+品系小鼠不能排斥Ⅱ+品系肿瘤，而Ⅱ-品系小鼠却能排斥Ⅱ+品系肿瘤，这提示抗原Ⅱ是一种组织相容性抗原，故定名为H-2(histocompatibility-2)。以后证实控制抗原Ⅱ的基因与小鼠第17对染色体 控制畸型尾的T基因是相连锁的，故确定H-2基因位于第17对染色体上。20世纪50年代以后，用同类系小鼠研究免疫应答的遗传控制中发现，H-2不仅是编码与移植排斥反应有关的同种抗原的基因，而且也是编码免疫应答相关抗原(immune response associated antigen,Ia)的基因。这些基因紧密地连锁在一起，组成一个复合体，即H-2复合体。
整个H-2系统在第17号染色体上的基因图距离为0.5cM(分摩，centimorgan，cM。即H-2K和H-2D之间的交换率为1/200=0.005)。H-2基因系统可以区分为5个主要区段：K、I、S、G、D。
(一) H-2复合体的基因组成 小鼠H-2复合体定位于第17对染色体的一个狭窄的区段上，
由彼此独立又紧密连锁的一些基因组成。它们分别编码三类分子(或抗原)：①编码Ⅰ类分子的位点为K和D区，这类分子与移植排斥反应有关，习惯上把这类分子总称为Ⅰ类基因产物。近年发现H-2复合体右侧的TLa复合体，它们由Qa-33、TLa、Qa-1三个区组成，相应基因位点所编码的分子与Ⅰ类分子的结构十分相似，但它们在组织分布和功能上与K、D区编码的抗原不同，确切的功能尚未清楚；②编码Ⅱ类分子的位点在I区(注意!非罗马字)，其中包括A、B、J、E、C等五个亚区，每一亚区的基因产物功能各不相同，因Ⅱ类分子与免疫应答有关，故编码的Ⅱ类分子又称免疫应答相关抗原(immune response associated antigen)，即Ia抗原(或分子)，总称Ⅱ类基因产物；③编码Ⅲ类分子(主要为血清补体成分)的为S区的位点，在小鼠H-2复合体内S区有编码补体第4成分(C4)、第2成分(C2)、B因子(Bf)及TNF的位点，分别编码C4、C2、Bf及TNF，和编码性限蛋白的位点(sex limited protein，SLP)编码SLP；另外，还有分布在红细胞上的血型抗原，这是G区的基因产物；G区和S区的产物统称为Ⅲ类基因产物，与移植排斥反应无关。根据近年来分子遗传学研究所获得的资料，对I区编码的各个亚区位点直接以其编码的肽链(Aα、Aβ、Eα、Eβ)命名，列入H-2复合体的基因图中(图1-21-1)。
图1211小鼠H-2复合体的基因结构示意图
(二) H-2复合体编码的抗原分子 现将H-2复合体编码的Ⅰ类抗原分子、Ⅱ类抗原分子和Ⅲ类抗原分子简介如下：
1.Ⅰ类抗原分子 H-2复合体Ⅰ类基因(K、D)编码的抗原即早期命名的H-2抗原，现在称为Ⅰ类抗原，它呈现高度多态性。用血清学方法检出的H-2抗原特异性在100个以上，分为私有抗原(private antigen)和公有抗原(public antigen)，K和D区都可检出私有和公有抗原。私有抗原是某一同类系小鼠所特有的抗原标志，在某一特定品系的小鼠只能检出一个K区和一个D区的私有抗原。公有抗原是在不同品系小鼠中都可检出的一些交叉反应抗原，相当于人类HLA的交叉抗原，在每一品系小鼠通常都可检出多个公有抗原特异性。根据血清学检定抗原的反应格局，可将同类系小鼠区分为不同单型的品系。
Ⅰ类抗原分子广泛分布于各种组织的细胞膜上，其中以脾、淋巴结、骨髓、胸腺和血液中的细胞密度较高，表皮、肺、肾、心、肌肉中的分布较少，小鼠成熟红细胞表面也有H-2抗原，但在人类红细胞表面一般不存在HLA抗原。
Ⅰ类抗原分子由重、轻两条肽链组成。重链分子量为43～45kD，它以非共价键与12kD的轻链-β2 微球蛋白(β2m)相连接。β 2m并非由H-2复合体基因编码的，其编码基因位于小鼠第2对染色体上。
小鼠Ⅰ类基因主要座落在两个范畴，H-2复合体K和D区编码经典的移植抗原，而在它右侧的Qa-33和TLa区的基因，其中一些是编码特异组织中的Ⅰ类分子。K、D区基因呈现高度多态性，而Qa-33/TLa基因的多态性远不如前者。
Ⅰ类抗原分子的主要免疫学功能是通过限制Tc细胞，清除外来病毒感染的细胞或异种、异体细胞，发挥免疫系统的监视功能。病毒感染宿主体内特异的Tc细胞，必须同时识别外来病毒抗原和自身的Ⅰ类抗原，才能发挥杀伤效应，故Ⅰ类抗原又被看作是限制分子。
2.Ⅱ类抗原分子 H-2Ⅱ类抗原由I区编码，最初用重组体品系分析免疫应答的研究中，将I区划分为五个亚区(A、B、J、E、C)，但以后用生化学方法只能确定Ⅰ-A和Ⅰ-B两个亚区的存在。I区编码的抗原称I区相关抗原(I regionassociated antigen)或免疫应答相关抗原(immune response associated antigen,Ia抗原)，是一种糖蛋白，分子量28 000～32 000，抗原性较强，可通过血清学方法检出。血清学检出的Ia抗原特异性在50个以上，不同单型小鼠的Ia特异性不同。它的分布与Ⅰ类抗原不同，主要选择性地在B细胞和抗原递呈细胞(如巨噬细胞、树突状细胞)表达。但以后证实Ⅱ类抗原也可在其他组织细胞(内皮细胞、精子、激活的T细胞等)表达。有些组织在正常情况下不表达Ⅱ类抗原，但在病理情况下却表达Ia抗原。
Ⅱ类抗原分子是由两条含糖的多肽链(一条为分子量约32～34kD的α重链和一条为分子量约26～29kD的β轻链)组成的二聚体。肽链分子量的大小随不同单体的品系而异，两条肽链分子量上的差异可能与所含糖基的不同有关。α链含有两个糖基，而β链则只含一个糖基。
关于I-J亚区是否存在仍不能确定。根据血清学分析资料认为，抗血清能识别Ts细胞(最近又认为是抗抑制性细胞，contrasuppressor)所表达的多态决定簇和它们所分泌的可溶性产物，因而推测I-J可能是代表Ts细胞的一部分抗原受体。
Ⅱ类抗原分子的主要免疫学功能是激发和调节免疫应答。它的功能如下：①Ⅱ类抗原分子是调节性T细胞的限制成分，在T细胞依赖抗原诱发的特异性免疫应答过程中，需要MΦ-T、T-B、T-T细胞之间的协作才能完成，其中调节性T细胞起主要作用，免疫应答的过程，首先是外来抗原的启动作用，但外来抗原进入机体后，必须经抗原提呈细胞处理并与细胞表面的Ia结合后，才能激活T细胞产生免疫应答，用抗Ia分子抗血清或单克隆抗体阻断细胞间的相互作用，则不能激发免疫应答发生，即使有能与抗原结合的Ia分子存在，还必须有提呈抗原细胞与应答细胞间的Ia分子相同为前提，否则也不能激发免疫应答，Ia分子既是调节免疫应答的分子，也是提呈抗原过程中必须具备的分子，但它不决定机体免疫应答的特异性，而是影响免疫应答的水平，这是通过Ia激活调节性T细胞后释放某些体液性因子(如白细胞介素、干扰素等)起作用的；②在同种免疫应答或同种组织移植过程中，Ia分子起激发和扩大免疫应答的作用，把带有不同Ia分子的供、受者淋巴细胞在体外混合培养时，能诱发产生混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte reaction, MLR)，表现为淋巴细胞被激活并发生增殖反应，产生多种淋巴因子，其中包括IL-2，它能使Ⅰ类抗原致敏的Tc细胞前身分化发育为Tc细胞，后者还可扩增并特异地识别原始致敏的靶细胞并使之破坏。这是宿主抗移植物反应(host versus graft reaction, HVGR)的一种体外实验模式。用抗Ia抗体事先处理供者刺激细胞，就不能诱发体外MLR和Tc细胞的杀伤效应，事先用抗Ia抗体处理移植物也可使移植物存活期延长。另一方面，在骨髓移植时，由于供、受者间组织相容性的差异，受者体内的Ia分子可激活输入的供者细胞，而产生明显的移植物抗宿主反应(graft versus host reaction, GVHR)。另外，近来有人认为，Ia抗原可被细胞毒抗体或Tc细胞识别，从而杀伤带有特异Ia分子的细胞，故Ia也可看作是移植排斥反应中的靶抗原。Ⅰ、Ⅱ类抗原的性状和功能比较见表1212。
表1212MHC编码的Ⅰ类
和Ⅱ类分子的性状和功能比较
性状和功能Ⅰ 类 分
子Ⅱ 类 分 子
分布所有有核细胞表面主要分布于B细胞，抗原递呈细胞等
化学结构43～45kD糖蛋白+β2微球蛋白32～34kD+26～29kD糖蛋白
同种移植排斥++++++++
移植物抗宿主反应++++++
刺激MLR+++++
诱导细胞溶解+++++
免疫应答基因(Ir)+++++
刺激抗体产生++++++++
3.Ⅲ类抗原分子 这一组抗原包括补体系统中的一些成分，如C2、C4、B因子、TNF，及其他相关的血清蛋白质。编码的C2分子量117 000，C4分子量为180 000，B因子分子量为95 000,这些抗原均由S区编码。另外，还包括由G区编码的分布在红细胞上的血型抗原，它们的位点在MHCⅠ类和Ⅱ类基因之间，Ⅲ类抗原分子的免疫学意义和MHC-Ⅰ类和Ⅱ类抗原分子很不相同，多是血清中的蛋白质，主要参与非特异性免疫应答。
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