免疫系统以外的调节

免疫系统以外的调节

免疫系统是一个复杂的生理系统，它本身不仅有非常精细的调节机制，同时也受到机体免疫系统之外的神经系统和内分泌系统的调节。反之，免疫系统也对神经系统和内分泌系统加以调节和影响。近10年来，这三大系统之间的关系逐渐受到了重视，成为国际免疫学界研究的重要热点之一。神经内分泌系统和免疫系统之间的相互作用，被称为神经免疫调节（neuro immunomodulation,NIM），现仅就神经内分泌系统等对免疫系统的调节的有关内容简述如下：

(一) 神经介质和激素对免疫功能的调节   神经介质（包括神经递质和神经肽）及内分泌激素是神经内分泌系统作用于免疫系统的主要物质基础。近年来已证明免疫细胞上有很多神经介质和激素的受体。神经介质和激素是通过与免疫细胞上特异性受体的结合而影响免疫功能。

淋巴细胞和单核细胞上都发现有糖皮质类固醇激素受体。T和B淋巴细胞以及血液中各种白细胞上均有肾上腺素β受体。哺乳动物淋巴细胞上还有多巴胺受体。人的中性粒细胞及小鼠脾细胞上可能有肾上腺素α受体。T、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、NK细胞上都有阿片样受体。免疫细胞上还可能有乙酰胆碱、甲状腺素受体，同时也有胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、促甲状腺释放因子、生长素、生乳素、黄体生成素、卵泡刺激素、生长抑制素、P物质等受体。归纳起来，可以认为大多数神经递质及内分泌激素受体都可以在免疫细胞上找到；几乎所有的免疫细胞上都有不同的神经递质及内分泌激素受体。

中枢神经系统对免疫调控的主要途径为中枢神经系统通过影响垂体促使肾上腺释放激素，并作用于免疫细胞。激素、神经肽、神经递质等神经内分泌信息分子可借经典内分泌、旁分泌、神经分泌和自分泌途径影响和调节免疫应答。各种神经肽、神经递质和激素与免疫细胞上相应功能的增高或降低。神经内分泌系统与免疫系统的这种联系称为“软线联系”（softwire connection）。

现仅就几种重要的内分泌激素的免疫作用简述如下：

1．肾上腺糖皮质激素   是最早发现具有免疫调节功能的一类激素。它几乎对所有免疫细胞都有抑制作用。如抑制单核巨噬细胞功能、减少因加工抗原引发的免疫应答；抗炎作用，减少炎症细胞的积聚和渗出；可抑制细胞因子IL-2、IL-4、IFN-α等产生，还可阻断巨噬细胞表面表达Ia抗原；抑制NK细胞活性；影响B细胞；抑制T细胞成熟等等。现在认为肾上腺糖皮质激素的作用是保护自身免受过量免疫反应损伤的一种反馈机制，并证明免疫应答过程中所产生的IL-1刺激此激素的分泌。各种应激往往都可以使血中肾上腺糖皮质激素含量升高。由应激引起的免疫抑制反应与这类激素的作用有密切关系。

2．生长激素是垂体前叶分泌的一种多肽，现已发现生长激素对免疫功能有十分重要的调节作用。归纳起来，生长激素几乎对所有的免疫细胞，包括淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞、胸腺细胞等都具有促进分化和加强功能的作用。在体内有着广泛增强免疫功能的作用。不论人还是动物，血液中生长激素平均水平和胸腺在整个生命发育周期中是同步上升或下降。垂体功能低下动物的胸腺亦萎缩。以前认为胸腺的退化与衰老是不可逆的，但目前研究表明生长激素可使退化的胸腺部分恢复功能。提示垂体前叶分泌的生长激素及催乳素有正性免疫调控效应。

3．神经肽是近10年来在神经介质中研究进展最快的。研究较多的包括有脑啡肽、内啡肽、血管活性肠肽、神经激肽A、P物质等。内源性阿片肽的主要功能可能是使机体在种种应激条件下保持稳态，它主要涉及疼痛、心血管和免疫与应激有密切关系的调节功能。已有很多实验证明，阿片肽在免疫调节中有重要作用。亦发现在多种免疫细胞上有与不同神经肽结合的特异受体或结合位点。阿片肽通过与这些相应受体结合，能在体外促进Tc细胞增生和单核细胞趋化性。内源性阿片肽的作用可被阿片肽受体阻断。实验表明，内啡肽在0.33-33μmol/L时，可加强淋巴细胞转化，在10^-9～10^-7mol/L时则可明显抑制人外周血中淋巴细胞对PHA刺激所产生的转化反应。此外，多种神经肽还能抑制抗体形成。从胃肠道和呼吸道分泌出各种神经肽，如亮脑啡肽和感觉神经肽等，P物质能刺激人外周血单核细胞释放IL-1、IL-6和TNF，还能增强Ig合成和淋巴细胞增殖。血管活性肠肽则抑制这两种免疫作用。这些神经肽还参与某些疾病（如哮喘）的发生，对免疫系统的作用是复杂的、多方面的。

其他各种神经介质和激素对免疫系统的调节作用见表1181。

表1181其他神经介质和激素的免疫调节作用

肽类[]免 疫 功 能

促皮质激素（ACTH）[]抑制免疫球蛋白与γ干扰素

的合成

[]增强B细胞增殖

[]抑制γ干扰素介导的对巨噬细胞的激活

α内啡肽（αendorphin）[]抑制免疫球蛋白的合成和分泌

[]抑制抗原特异的T细胞辅助因子

β内啡肽（βEndorphin）[]增强免疫球蛋白与干扰素的合成

[]调节T细胞增殖

[]增加杀伤性T细胞的产生

[]增加NK细胞活性

[]对单核细胞及中性粒细胞有趋化作用

亮甲脑啡肽（LeuMetenkephalin）[]抑制免疫球蛋白的合成

[]增强γ干扰素的合成

[]增强NK细胞活性，对单核细胞有趋化作用

糖皮质激素[]抑制抗体产生，抑制NK活性，抑制细胞因子产生

儿茶酚胺[]抑制淋巴细胞转化

乙酰胆碱[]增加骨髓中淋巴细胞和巨噬细胞的数目

促甲状腺素（TSH）[]增加免疫球蛋白的合成

生长激素（GH）[]增加杀伤性T细胞的产生，增加抗体合成和细胞的转化等

精氨酸加压素和催产区素[]在γ干扰素合成时取代对IL2的需要

P物质（substanceP）[]增加T细胞增殖，使肥大细胞与嗜碱性粒细胞脱颗粒

[]增加巨噬细胞的吞噬作用

生长抑素（somatostatin）[]抑制嗜碱性粒细胞释放组织胺

[]抑制T细胞增殖

人绒毛膜促性腺素（hCG）[]抑制细胞毒性T细胞及NK细胞的活性

[]抑制T细胞增殖

[]抑制混合淋巴细胞反应

[]抑制IL2的产生

雄激素[]抑制免疫功能，抑制乳腺上皮Ia分子表达

雌激素[]提高体液免疫而减低细胞免疫功能

甲状腺素[]增加空斑形成和T细胞的活化

生乳素[]增强巨噬细胞活化和IL2的产生

褪黑激素[]增加混合淋巴细胞培养反应和抗体产生

(二) 植物神经系统对免疫功能的调节   形态学研究表明，胸腺、骨髓、脾脏、淋巴结及消化道淋巴组织都有植物性神经的支配。神经纤维连通脑干，当神经冲动时，除了可调节这些器官内的血流量外，还有神经递质及激素可调控免疫器官及免疫细胞的生长、发育及功能调控。实验表明，手术切除脾脏或施行交感神经切除术后均能导致免疫增强。而对成年大鼠腹腔内注射6-羟多巴胺以破坏交感神经末梢，可使机体抗体生成减少。目前用离体方法研究副交感神经对免疫功能影响的实验，提示副交感神经有免疫增强效应。神经系统通过神经纤维与免疫系统直接联系称为“硬线联系”(hard-wire connection)。

(三) 中枢神经系统对免疫功能的调节   实验性损伤小鼠左侧大脑半球皮层可导致小鼠免疫功能受到不同程度的减弱，而损伤右侧大脑皮层则增强免疫。对大脑皮层左右侧调控免疫功能有较大差异的机制所知不多。实验性损坏下丘脑前叶可引起免疫功能的深度抑制，多种指标证明实验动物的免疫细胞减少，免疫功能减弱。提示在正常情况对下丘脑前叶通过增强或促进作用而发挥免疫调控。破坏下丘脑后叶并不引起免疫功能异常。除丘脑外，海马回、杏仁核、乳头体、松果体等亦都有免疫调控作用。如电损毁大鼠双侧海马回、杏仁核或乳头体后，其淋巴细胞数目增加，这些细胞对ConA的反应增强，表明这些区域可能是免疫抑制区。还有一些有趣的实验提示，条件反射对免疫应答有调节作用。给小鼠注射环磷酰胺作为非条件刺激的同时，饲以甜饮作为条件刺激，如多次结合可形成条件反射，十余天后，单饲甜饮可引起免疫抑制。说明已建立起能改变免疫应答的行为或条件反射。另外，条件反射也可导致免疫增强效应。条件反射可对免疫应答进行调控，大脑的功能也参与免疫功能的调节。从目前研究的进展看，机体的免疫增强、移植免疫、肿瘤免疫等反应都可形成条件反射，说明它们受控于神经系统。有关免疫应答的条件反射形成的机理尚不清楚。

(四) 应激对免疫功能的影响   应激是各种应激原强烈刺激作用于机体后，产生的一系列非特异的神经内分泌反应。主要特征为交感神经兴奋、垂体肾上腺皮质激素分泌增多，以及由此引起各种机能、代谢的变化，其中也包括免疫功能的变化。常见的驱体性应激原有低温、高温、中毒、感染、外伤、手术、发热、缺氧、疼痛、疲劳等。常见的情绪性应激原有恐惧、愤怒、焦急、忧伤等。这些应激原刺激了下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感神经，使儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）和糖皮质类固醇的分泌增多，这些物质对免疫功能有抑制作用。