免疫系统内部的调节
（一）免疫分子的调节作用
1． 抗原的免疫调节 抗原是诱导免疫应答的始动因素，故抗原的存在是免疫应答的前提，抗原质和量对免疫应答的发生、发展有重要影响。在一定范围内，应答的程度随抗原量的增加而增加；超过此范围，则反应降低或形成免疫耐受；当抗原在体内耗尽，免疫应答即停止。从这个意义讲，抗原是免疫应答的最基本的调节因素。
抗原调节还因抗原种类不同而不同。非胸腺依赖性Ag刺激机体产生抗体的最适范围非常狭窄，易于诱导免疫麻痹，主要产生IgM，不引起回忆反应。胸腺依赖性Ag的最适抗原量范围较广，高剂量耐受性是B细胞与T细胞一起陷于无反应状态；而低剂量耐受性仅仅是T细胞表现无反应性。 2． 细胞因子的免疫调节淋巴细胞充分而完全的激活，除抗原刺激外，还需有细胞因子的调节。几乎所有的细胞因子均不同程度地（直接或间接方式）参与不同种类免疫活性细胞的生长、分化、活化及发挥效应等过程。如T细胞在识别巨噬细胞提呈的Ag时，还须接受巨噬细胞分泌的IL-1的刺激才能进一步激活、增殖、分化。T、B细胞的增殖、分化也依赖于Th细胞和巨噬细胞提供的细胞因子才能实现，如果IL-2供给不足，免疫应答即下降或停止。具有免疫调节活性的细胞因子包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、β-转化因子等。它们参与调节机体的免疫应答和炎症反应，影响反应强度和反应的持续时间，影响细胞代谢等。细胞因子对靶细胞作用的强弱取决于细胞因子的局部浓度，靶细胞的敏感性以及同时存在的其它细胞因子的影响。许多细胞因子的作用具有双向性，即适量时增强免疫效应，超量时则起抑制作用。
细胞因子的免疫调节作用是相当复杂的，细胞因子与Th细胞的相互关系就是一个典型例子。1986年人们根据CD4+T细胞分泌细胞因子不同而分为Th1和Th2两个功能性细胞型。Th1分泌IFN-α、TNF-β、IL-2。Th2分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10。Th1和Th2均分泌IL-3、GM-CSF、TNF-α（图1181）。由于分泌不同的细胞因子，Th具有不同的功能特征，并参与不同的生理病理过程。Th1分泌细胞因子主要与细胞免疫反应有关，故可激发迟发性超敏反应的发生，同时能激活单核巨噬细胞、诱导单核因子的产生，因此也参与炎症反应的发生。Th2分泌的细胞因子主要与B细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞的增殖、分化与激活有关，并对IgE的产生具有选择促进作用，故主要介导体液免疫反应和参与速发性超敏反应的发生。Th1细胞和Th2细胞可以通过各自分泌的细胞因子相互调节。Th1可通过分泌的IFN-α显著抑制Th2分泌细胞因子及相关功能，而Th2可通过分泌的IL-10显著抑制Th1分泌细胞因子及相关功能。细胞因子的产生也受反馈机制的控制，犹如中央空调，当室温达到一定程度即自行阻断。当细胞因子产生过量时，分泌即自行暂停，不足时，又刺激分泌。关于各种细胞因子的免疫调节作用参见第七章细胞因子。 3． 粘附分子的免疫调节 TCR/CD3、SmIg、CD2/LFA-3、CD4、CD8、MHC-Ⅰ类分子、MHC-Ⅱ类分子等均属免疫球蛋白超家族，它们广泛参与机体免疫调节过程。
在免疫应答的感应阶段，T细胞的活化不仅取决于TCR/CD3复合体对APC上MHC抗原多肽的特异性识别，还需要其它协同刺激信号。LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3和CD44及其配体等可以通过T细胞的敏感性，稳定细胞间的接触，从而促进T细胞的活化。此外，ICAM-1表达增高可以增强单核细胞的抗原提呈功能。
静止的B细胞要以通过LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3、VLA-4等与活化T细胞粘附，使后者得以向B细胞传递活化信号。粘附分子介导的T细胞-B细胞相互作用可调节B细胞向浆细胞分化及产生抗体的功能。
在免疫应答的效应阶段，LFA-1/ICAM-1可参与介导CTL对靶细胞的杀伤作用。此外，LFA1/ICAM1和某些VLA还参与巨噬细胞、NK细胞、K细胞、LAK细胞等对靶细胞的非特异性杀伤作用。
4． 抗体的免疫调节 抗体既是免疫应答的产物，也是体液免疫应答中最强的调节成分之一。它既要发挥正调节作用，也可发挥负调节作用。
抗体的正调节作用体现在：①抗β链抗体的F（ab′）2与BCR（SmIgM）结合导致B细胞接受刺激而增殖，促进免疫应答的发生；②B细胞所产生的亲细胞抗体结合于APC膜上，此抗体一方面有浓集抗原以利于淋巴细胞激活，另一方面使那些不能处理抗原的APC（例如树突状细胞等）将抗原以免疫复合物的形式提呈给T细胞和B细胞，促进免疫应答发生；③抗独特型抗体（内影像组）可代替抗原对B细胞的刺激作用，引起B细胞的增殖反应。
抗体的负调节作用，即抗体的反馈抑制作用，实验证明：将某种抗体注射于动物体内，可抑制动物产生该种特异性抗体。不论是在接种抗原前、接种抗原同时或接种抗原24小时后注射抗体，对初次应答产生IgM无影响，但对二次反应的IgG产生则有影响。抑制作用维持时间的长短取决于所注射抗体的半衰期、剂量及抗体类别。抗体负调节的机制主要在于：①游离抗体与B细胞抗原受体（BCR）竞争抗原，高浓度的游离抗体与BCR竞争性表现在与抗原表位结合，抗体封闭了抗原表位，导致B细胞应答降低，或抑制B细胞的免疫应答；②免疫复合物（IC）引起受体交联，即IC中的抗体表位与BCR结合，抗体的Fc段与B细胞上的FcR结合。这种双重结合引起BCR与FcR交联，发生抑制信号，抑制B细胞活化与增殖，不能进入抗体合成期。发生抑制信号的B细胞为FcγR+，被抑制的靶细胞为FcγR-的B细胞。 5. 免疫复合物(IC)的免疫调节 IC对免疫应答既可促进，也可抑制。在反应初期，由于抗原量多，抗体量少，所以形成的IC与APC表面的FcR结合，可增强APC的功能，故多表现为对免疫应答的促进；在后期，由于抗体量增多，抗原被结合掉，从而抑制免疫应答。此外，免疫球蛋白的类别不同，其调节作用也各异。反应初期产生的抗体多为IgM，所形成的IC可促进免疫应答；应答后期IgG增多，所形成的IC对免疫应答起抑制作用。
6．补体活性片段的免疫调节 某些补体成分或活性片段对免疫应答具有调节作用。
C3b、C5a可通过不同方式促进免疫应答。若外来抗原已与BCR结合，然后C3b再与B细胞表面C3bR结合，即可触发B细胞活化。C3b还可通过独特型——抗独特型复合物的溶解，消除免疫网络的抑制作用。C5a是一种有力的免疫增强剂，它可使C5aR+Ia-的巨噬细胞分泌IL-1，从而促进免疫应答。C5a还能促进抗原诱导的CD3+、CD4+T细胞增殖。
C3a可抑制某些特定抗原（如绵羊红细胞）诱发的体液免疫反应。另外，C3a对破伤风类毒素诱导的T细胞增殖及CTL介导的细胞毒作用也有抑制作用。其免疫抑制机理可能与它能诱导Ts细胞有关。在免疫应答的早期，C5a的免疫促进作用比C3a的抑制作用强。其他补体片断如iC3b、C3c、C3dg等参与免疫调节。iC3b可能诱发单核细胞释放前列腺素，发挥免疫抑制作用。有学者认为，不同的C3片段选择性作用于不同的淋巴细胞亚型，在调节免疫效应和免疫应答强度方面有一定意义。
（二）独特型网络的调节作用 免疫网络学说（Immune network theory）的概念首先是Jerne提出的。以阐明免疫系统内部对免疫应答的自我调节。该学说的要点是，免疫系统内部任何抗体分子或淋巴细胞的抗原受体上都存在着独特型抗原决定簇，它能被体内另一些淋巴细胞所识别，并产生抗独特型抗体（anti-idiotype，Aid）。Id不同于一般的抗原，它具有自身免疫原性，当外来抗原刺激而产生抗Id抗体（Aid），进而又刺激产生抗抗Id抗体（aAid）。这种由Id-Aid相互形成的网络，通过Id和Aid相互识别、相互刺激和制约，对免疫应答进行调节。
Id存在于抗体分子和T、B细胞抗原受体上，位于高变区抗原结合位及邻近位，每个Id由若干抗原决定簇组成。这些决定簇称为独特位（idiotope）。Id在异种动物乃至同一个体内均可刺激产生Aid。Id按其功能不同可分为两类。一类是传统型独特型（conventional Id），它主要存在于机体的天然抗体和自身受体上，由遗传获得。这种Id在体内含量很低，以至不能激活其互补克隆，故在免疫调节中无重要意义；另一类是调节型Id，主要存在于抗体和T、B细胞抗原受体上，它们能激活互补克隆，故在免疫调节中具有重要作用。
抗体既能通过其抗原结合位识别并结合抗原，也能以其Id决定簇刺激机体产生Aid。为表达简便起见，常将针对始动抗原的特异性抗体称为Ab1，而将针对Ab1上Id决定簇的抗体称为Ab2。由于Ab1的Id被Ab2识别，故Ab2可特异的与Ab1结合，发挥调节Ab1的作用。Ab2本身的Id又可诱导另一淋巴细胞产生抗抗Id（Ab3）并与之结合，从而调节Ab2的作用，并间接调节Ab1。如此循环往复，在体内构成复杂的Id-Aid网络。
Id-Aid网络的特点之一是多层和独特型级联。Id作为自身免疫原，可在同一个体内触发一系列互补的Aid应答。特点之二是闭合性网络，Id-Aid的级联式反应并非无穷尽地进行下去。经进一步研究发现，Ab1与Ab3具有相同的Id，Ab2与Ab4也具有相同的Id，因而各级Id-Aid反应呈周期性循环，使免疫应答不是以无限制的开放形式，而是以周期性循环的闭合方式进行。这种循环并非简单的重复，而是随着各级Id-Aid的反应进行逐步减弱。对大多数的抗体应答来说，第一级的Aid调节可能已足够。第二、三级的Aid即Ab3、Ab4可能是对免疫应答提供更精细的调节。这种多层次、闭合式的Id网络使位于网络中的免疫细胞受到多方面的牵制，从而维持免疫系统的自稳状态。Id网络的存在并不依赖于外来抗原的刺激，因为在外来抗原进入之前，此网络已经存在。外来抗原的作用只是打破了Ab1和Ab2之间的平衡，选择网络中与它们互补的细胞克隆使之激活和增殖。随着应答的逐渐衰减，又达到新的平衡。由于这些细胞是通过Id自身免疫原性的刺激而在Id网络中持续存在的，因而Id可视为外来抗原的内在影像。从这个角度而言，免疫系统可被认为是一种在识别自身的基础上识别外来抗原的系统。
由于Id网络是建立在Id和Aid细胞克隆相互作用的基础上，因而可以认为免疫系统由两套细胞组成。一套是具有Id并识别抗原的淋巴细胞，亦即网络中第一层次的细胞——Ab1细胞。它们就是能和抗原结合和反应的T、B细胞；另一套是识别Id的淋巴细胞，它们是网络中第二层次的细胞——Ab2细胞，即抗Id细胞（Aid），包括能与Aid结合反应的T、B细胞。Id网络中每个成员都和其它成员相互作用，通过这种相互作用进行免疫调节。Aid调节的主要方面在于免疫抑制。在免疫系统的胚胎发育期，Aid不仅能象抗原那样引起耐受性，而且对于免疫细胞库（repertoire）的发育也有深刻的影响。新生期的Aid也能引起持久的Id抑制。成年期独特型抑制所需Aid剂量较大，所造成的Id抑制较短暂，T、B细胞均参与抑制。Aid也能刺激免疫应答的发生，即Aid的内影像。它们对T、B细胞都可起到抗原的作用，从而使免疫系统经常处于“戒备”的致敏状态。这种状态有利于保存种系进化，因为它们能对侵入的微生物等迅速作出反应。已证明，T细胞识别Id是也受MHC限制性，即MHC也参与Id-Aid网络调节。相关内容参见第二十章免疫学说。
（三）免疫细胞的调节作用 参与免疫调节的细胞主要有T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞等。现已发现各类免疫细胞中均存在辅助性和抑制性亚群。它们通过细胞间的直接接触，更多的是通过释放辅助性和抑制性介质对免疫应答进行调节。
1． T细胞的免疫调节 当APC把抗原提呈给T细胞，活跃的细胞间相互作用便开始了。Th细胞最先激活，并释放细胞因子参与和调节免疫应答过程，诸如激活巨噬细胞、诱导CTL和TDTH成熟、促进细胞免疫效应、辅助B细胞产生抗体、缓慢激活Ts细胞等。Ts细胞一旦活化，反过来对Th细胞发挥抑制作用。这种抑制作用又可被Tcs细胞抵消。使免疫应答过程总处于正负调节的动态平衡之中。Th与Ts细胞是一对关键的调节细胞，任何一方异常，调控失衡，即可能出现病理状态。
一般认为Th细胞辅助B细胞形成抗体又有两种方式。一是直接通过抗原桥辅助B细胞。Th细胞识别抗原的载体，B细胞识别半抗原。T、B细胞之间形成抗原桥，借此将T、B细胞接在一起。这有利于抗原决定簇集中至B细胞的抗原受体，使T细胞产生的信号能到达B细胞。诱导B细胞活化、增殖并分化为抗体形成细胞。二是间接通过Th细胞释放的细胞因子辅助B细胞。Th分泌的IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等细胞因子均能促进B细胞的增殖分化，尤其是IL-2对Th细胞及其它T细胞亚群、NK细胞、巨噬细胞等的功能均有促进作用。但IL-2也可激活Ts细胞，使反应朝相反的方向进行。
Ts细胞对体液免疫与细胞免疫应答均有抑制作用。Ts细胞的激活过程涉及多个步骤。Ts细胞可分为三个亚型，分别称为诱导性Ts（Tsi）、转导性Ts（Tst）、效应性Ts（Tse）细胞。在抗原激活Ts细胞过程中三者呈连锁激活。抗原先激活Tsi，Tsi诱导Tst活化，Tst又进一步激活Tse。每一Ts亚型的激活均伴有T细胞抑制因子（TsF）的释放。激活的Tse才是真正起抑制效应的细胞，而Tsi和Tst细胞仅在激活过程中起中介作用。Tse细胞通过释放抗原特异的、受MHC限制的I-J+抑制因子（TseF）抑制Th细胞。这种抑制因子也能抑制Tsi细胞，从而形成负反馈抑制环路。Ts细胞发挥功能的复杂性和多步性保证了Ts细胞对免疫应答调节的精确性，因而具有十分重要的生物学意义。
反抑制性T细胞（T coutrasuppressor，Tcs）兼有向Th细胞提呈抗原和反抑制作用的双重功能，以抵消Ts细胞对Th细胞的抑制作用。Tcs细胞主要在胸腺中产生，抗原和免疫复合物等均可激活Tcs细胞。Tcs细胞的靶细胞为Th细胞。其作用机理尚不十分清楚，可能是通过它所分泌的反抑制性T细胞因子（TcsF）解除Ts细胞对Th细胞的抑制，从而促进免疫应答。Tcs细胞可调节过度的抑制作用。实验证明，经高度免疫动物，脾脏内均有Tcs细胞存在，提示Tcs细胞具有一定的生理意义。反抑制环路还可防止机体对有害性抗原物质产生无反应或免疫耐受性。在免疫抑制占优势的情况下，如肿瘤、严重创伤、胞内细菌感染等，激活Tcs细胞有助于免疫功能的恢复。
2． B细胞的免疫调节 B细胞除介导体液免疫应答外，尚有提呈抗原等免疫调节作用。B细胞也是一种抗原提呈细胞。它能将低浓度的抗原提呈给Th细胞，因其表面的抗原受体具有聚集抗原作用，以利于免疫应答的发生。在B细胞中也有抑制性B细胞（Bs）亚群。LPS或免疫复合物可激活Bs细胞，后者可分泌B细胞抑制因子（BsF）。BsF可在免疫应答的早期起抑制作用。其靶细胞为FcR-的B细胞和前体B细胞。这提示Bs细胞只对体液免疫应答起负调节作用。
3． NK细胞的免疫调节 NK细胞除能抗肿瘤、抗感染外，还具有广泛的免疫调节作用。NK细胞在致瘤病毒、肿瘤抗原、某些丝裂原等刺激下能产生干扰素和IL-2、IL-1等细胞因子。这些细胞因子都是重要的免疫调节剂，能促进T、B细胞的增殖、分化和成熟，还能增强NK细胞自身活性。NK细胞的抑制作用表现为：①杀伤和抑制胸腺中未成熟的T细胞，影响T细胞发育，消除可能出现突变的胸腺细胞；②抑制骨髓中的造血干细胞，影响各种血细胞的发育；③抑制B细胞的增殖分化，影响其抗体产生。NK细胞的抑制作用都是生理性的。在自身免疫病患者均显示NK细胞活性低下。这也提示NK细胞抑制作用是重要的自身稳定机制。 4． 巨噬细胞的免疫调节 巨噬细胞也是重要的免疫调节细胞。巨噬细胞吞噬消化抗原异物，尤其是Ia巨噬细胞往往能将抗原异物质完全降解，从而消除或减弱抗原的刺激作用，抑制免疫应答。巨噬细胞的这种作用取决于Ia-巨噬细胞的数量、活性和抗原对它的抵抗性。巨噬细胞可提呈抗原供Th细胞识别，同时可调节抗原浓度。另外，巨噬细胞分泌IL-1是Th细胞激活的第二信号。巨噬细胞的抗原提呈能力与其膜表面的Ia分子密度有关，许多因素可调节Ia分子的表达。例如前列腺素E可抑制巨噬细胞表面Ia分子的表达。而某些细胞因子（如IFN-γ）可促进Ia分子的表达。抑制性巨噬细胞经抗原激活后可分泌前列腺素E，抑制T、B细胞的增殖，对免疫应答进行负调节。
（四）免疫调节的遗传基因控制 免疫应答的遗传基因控制是现代免疫学研究的重要内容。早已发现，不同种属或不同品系的动物对某一特定抗原的免疫应答强度各异，可表现为高度反应、中度反应和低度反应。直到20世纪60年代末才认识到，控制免疫应答的基因存在于主要组织相容性复合体（MHC）中。它与MHC-Ⅱ类基因紧密连锁，称为免疫应答基因（immune response gene Ir基因）。由Ir基因编码的产物称为免疫应答相关抗原（immune response associated antigen，Ia抗原）。如小鼠的MHC-Ⅱ类分子，即H-2编码的I-A和I-B抗原，以及人的MHC-Ⅱ类分子，即HLA-DR、DQ及DP抗原，均属Ia抗原。它的表达在单核-巨噬细胞、DC、B细胞等APC表面以及活化的T细胞表面。Ir基因对免疫应答的调控主要是通过其基因产物Ia抗原来实现的。
Ia分子在巨噬细胞向Th提呈抗原的过程中起关键作用。目前认为，巨噬细胞上Ia抗原有数量不定的特异性结合点，能特异地与一定的氨基酸序列结合。通过巨噬细胞上处理的外来抗原片段中特异氨基酸序列与Ia抗原结合，形成具有高度特异构型的复合物。T细胞抗原受体（TCR）可识别此复合物分子并被激活。如果某个外来抗原分子不具备这种特定氨基酸序列，或巨噬细胞表现Ia抗原不能与外来抗原特定的决定簇（氨基酸序列）结合，则不能被TCR识别，从而表现出对这种抗原的无反应状态。近年来发现，除MHC-Ⅱ类基因外，Ir基因还包括MHC-Ⅰ基因。MHC-Ⅰ类基因控制着CTL对靶细胞的杀伤作用，影响着机体抗病毒感染、抗肿瘤等的免疫力。最近的研究还证明，体内还存在一种控制抑制作用的基因，称为Is基因。它位于MHC-Ⅱ基因区内。某些机体对特定抗原的无反应性，就是由Is基因控制MHC-Ⅱ类分子β链的合成。通过形成某种特异构型的Ⅱ类分子来控制对Ts细胞的激活。
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