MHC分子结合抗原递呈的意义

MHC分子结合抗原递呈的意义

(一) 蛋白质抗原的免疫原性 于MHC基因在决定蛋白质抗原的特异性免疫诱导能力时所起的作用，目前我们的理解是有限的。MHC分子可能以两种相关的方式决定蛋白质抗原的免疫原性。

1.复合体蛋白中的免疫优势表位，通常是最易结合MHC分子的肽。多个决定簇的蛋白质抗原免疫个体，在许多例子中，大多数应答T细胞对抗原的一个或很少几个线性氨基酸序列是特异的，这称为“免疫优势”决定簇或表位。例如在HEL免疫的H-2^K鼠中，一半以上的HEL特异性T细胞对HEL的46~61残基与I-A^K而非I-E^K分子结构构成的表位是特异的。这是因为HEL(46~61)比其他HEL肽更好地结合I-A^K，而不结合I-E^K。然而，尚未确切知道肽的哪些结构特征决定其免疫优势。这是一个重要的问题，因为对这些特征的研究可以达到使用合成肽有效操纵免疫系统的目的。一个显而易见的应用就是设计疫苗。例如，对一种病毒基因编码的蛋白质可以分析其构成典型的免疫优势，即能以表面高亲合力结合MHC分子二级结构的氨基酸序列。将模仿蛋白质这种区域的合成肽用作疫苗，从理论上讲可有效地引出T细胞对表达在感染细胞上的病毒肽的免疫应答。这样就建立起针对病毒的保护性免疫力。

2.个体中特定MHC-类等位基因的表达，决定了个体应答特定抗原的能力。现在我们知道控制抗体应答的Ir基因是MHC-类基因。它们部分地影响免疫应答，因为各种等位基因表达的MHC-类分子结合不同的抗原肽并具有刺激特异性辅助T细胞的能力。例如H-2^K鼠是对HEL(46~61)应答的，而H-2^d与I-A^K分子结合，而不与I-A^d分子结合。这种MHC分子具有不同结合能力的可能的分子基础是从Ⅱ类分子模型和I-A^K与I-A^d蛋白质的已知氨基酸序列得到了提示。若将HEL(46~61)肽以α螺旋的形式假定放在I-A^K分子预知的结合裂隙内，HEL肽的敏感残基将会对准MHC分子的相应敏感残基而排列。这可能会稳定双分子的相互作用。相反，I-A^d分子在其结合裂隙内有不同的氨基酸，这将导致类似的敏感残基与HEL肽的相对排列。因此，HEL(46~61)将不结合I-A^d或与其相关呈递，H-2^d鼠将是无应答者。已用许多其他肽得到类似的实验结果。MHC相关的免疫应答在人类可能也是重要的。例如，具HLA-b₈、DR₃、DQ_W2a点的HLA单倍体型纯合的高加索人对乙型肝炎病毒表面抗原是低应答者。而在这一位点上杂合的个体则是高应答者。可能是因为另一等位基因含有一个或几个HLA基因对此抗原产生应答。这样，可证明HLA分型对预测免疫接种的成功是有价值的。这些发现支持关于MHC相关免疫应答的决定簇选择模型。该模型早在发现肽MHC结合前很久就已提出，认为在每一个体中的MHC基因产物会选择其决定簇在个体中具有免疫原性的蛋白抗原。现在我们理解了决定簇选择的结构基础和Ir基因在抗原呈递中的作用。大多数Ir基因现象是通过检测辅助T细胞的功能而研究的，但同样的原则也适用于CTL。具有某些MHC等位基因的个体可能不产生针对某些病毒的CTL。当然，在这种情况下，Ir基因可能定位于MHC-类位点之一。

尽管这些概念主要基于对简单肽抗原和纯系杂交鼠系的研究，它们也相关地对复杂的多决定簇蛋白抗原在远交种系中引起免疫应答的理解。看起来象是所有个体都会表达至少一个MHC分子，能结合复杂蛋白质中至少一个决定簇。因此，所有个体对这种抗原都是应答者，这对于保持MHC多态性可能是进化上的压力。

讨论MHC基因产物对蛋白质抗原免疫原性的影响，集中于抗原呈递方面，并没有考虑到T细胞的作用。我们在前面曾提到抗原识别的精细特异性和多样性归功于T细胞上的抗原受体。MHC相关的免疫应答也部分地依赖特异性T细胞的存在与否。事实上，某些肽与某一特定纯系鼠的MHC分子结合，但不激活该系的T细胞。似乎是这些鼠缺乏能识别该特定肽-HC复合物的T细胞。因此，Ir基因可能通过决定抗原呈递或影响抗原应答T细胞受体库而发挥作用。

(二) T淋巴细胞应答的本质

1．由于识别MHC分子结合的蛋白质抗原，T细胞仅对存在于APC上的抗原产生应答，而对溶解的或循环的蛋白质不具应答性。这种独特的细胞结合抗原的特异性可能对T淋巴细胞的功能来说是必需的。这主要是由细胞间的相互作用和短距离作用的细胞因子来介导。例如，辅助性T细胞辅助B淋巴细胞并激活巨噬细胞。这并不奇怪，因为B淋巴细胞和巨噬细胞是两种表达MHC基因的基本细胞类型，作为APC对CD4+T辅助细胞发挥作用，并借助辅助T细胞的作用，导致二者瞬间接触。同样，CTL能杀伤任何产生外源抗原的有核细胞和所有表达MHC-类分子的有核细胞，这是CD8+CTL细胞识别抗原的限制性因素。

2．不同形态抗原的MHC结合模式决定了T细胞亚群的选择性优先激活。细胞外抗原激活MHC-类分子限制性CD4+T细胞，起到辅助刺激效应机制的功能，如抗体和吞噬细胞能消除细胞外抗原。相反，内源性抗原激活MHC-类分子限制性CD8+CTL，可溶解产生这些细胞内抗原的细胞。由此，不同形态的抗原能选择性地激活在清除这种抗原中最为有效的T细胞亚群，这是特别重要的，因为无论Th细胞和CTL的抗原受体，还是MHC-类分子和Ⅱ类分子都不能区分细胞外(如细菌)和细胞内(如病毒)蛋白质的决定簇。