人肿瘤内免疫疗法（HIT-IT）的出现是在不可切除的黑色素瘤治疗中迈出的重要一步。将治疗剂直接注射到黑素瘤病变中可引起细胞溶解并诱导局部免疫反应，并可能与全身免疫反应有关。将免疫疗法直接注射到肿瘤中可达到较高的局部免疫刺激剂浓度，同时将全身性暴露降至最低，因此，HIT-IT剂的毒性低于全身性免疫检查点抑制剂（CPI），可与其他疗法联合使用。因此，正在研究多种HIT-IT药物，包括溶瘤病毒，模式识别受体激动剂，注射的CPI，细胞因子和免疫糖脂。这篇综述认为，HIT-IT药物目前的临床发展状况是单一疗法，并与全身性CPI结合使用，以及管理和评估对这些药物的反应的实际情况。HIT-IT的未来可能在于将其与系统性CPI结合使用。2期试验的数据表明HIT-IT和CPI之间具有协同作用。数据还表明，在CPI难治性肿瘤中添加HIT-IT可能会在CPI难治性肿瘤中产生反应，从而克服耐药性，并解决了CPI治疗后病情恶化，无法切除和转移性黑色素瘤的当前未满足需求。HIT-IT的未来可能在于将其与系统性CPI结合使用。2期试验的数据表明HIT-IT和CPI之间具有协同作用。数据还表明，在CPI难治性肿瘤中添加HIT-IT可能会在CPI难治性肿瘤中产生反应，从而克服耐药性，并解决了CPI治疗后病情恶化，无法切除和转移性黑色素瘤的当前未满足需求。HIT-IT的未来可能在于将其与系统性CPI结合使用。2期试验的数据表明HIT-IT和CPI之间具有协同作用。数据还表明，在CPI难治性肿瘤中添加HIT-IT可能会在CPI难治性肿瘤中产生反应，从而克服耐药性，并解决了CPI治疗后病情恶化，无法切除和转移性黑色素瘤的当前未满足需求。
对于黑色素瘤患者，其肿瘤负荷有限且疾病扩散受限的护理标准包括旨在治愈的手术切除。在大约三分之二的原发性皮肤黑色素瘤病例中，疾病的传播始于局部转移，约有50％的患者在局部淋巴结发生了首次转移。1卫星或过境转移也经常发生在易于接近的皮肤或皮下位置。1，2，3，4尽管从理论上讲，在这种情况下仍然可以选择切除，但是对于局部解剖学疾病而言，重复手术对于患有较大解剖区域的疾病患者，反复手术后迅速复发的患者或手术的发病率可能会超过收益。5在这些以及其他无法切除的黑色素瘤患者中，靶向疗法（例如BRAF和丝裂原活化蛋白激酶[MEK]的抑制剂）和免疫检查点抑制剂（CPI；例如抗程序性死亡受体1 [PD] -1]和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）药物已彻底改变了结果-通过CPI治疗，大约三分之一的患者至少可以生存5年。6，7，8，9，10然而，治疗可以导致严重的和持久的毒性，和原发性或获得性抗性是常见的。8，9，10，11，12此外，因为大多数3期试验评估靶向疗法或消费者价格指数已经主要参加试验的患者IV期疾病，有限的功效数据可用于在不可切除的IIIB-C局部区域黑色素瘤的治疗这些试剂。13，14，15，16，17
对于无法切除的局部区域疾病的其他治疗选择的需求，加上这种类型的转移的可及性，导致人们对可以直接注射入肿瘤的免疫刺激剂的兴趣增加。5这些肿瘤内免疫疗法可直接或间接引起细胞溶解，并促进局部免疫应答的诱导，也可能与全身免疫应答的产生有关。18，19重要的是，直接注射的治疗剂到肿瘤的在疾病部位最大化它的浓度，促进肿瘤特异性免疫应答，同时降低全身暴露。2将肿瘤内疗法与全身免疫疗法（如CPI）结合使用有望带来好处。它们不仅提供不同的作用方式，而且还具有不重叠的毒性特征。20
在这里，我们回顾了关于不可切除的黑色素瘤作为单一药物策略并与CPI结合使用的人类肿瘤内免疫疗法（HIT-IT）发展的最新数据，以及涉及管理和评估对该治疗方法的反应的实际情况。尽管某些化学和局部物理与放射治疗策略可能被定义为肿瘤内治疗（例如PV-10 [玫瑰红的10％溶液]，电化学疗法，冷冻疗法，高强度聚焦超声，辐射以及脂质体和纳米递送系统），但这些治疗选择不是免疫治疗，因此被认为不在本评价的范围内。21
理想的HIT-IT应该引起可测量的生物学效应，反映作用机制，从而可以在注射的肿瘤中产生客观反应。21产生局部完全缓解和持久缓解（即持续数月）的能力对于使其能够用作单一疗法非常重要，因为它可以证明该药物单独使用时的有效性。21，22，23同样地，本地疾病控制应转化为临床益处（例如症状控制，延迟疾病进展，提高存活率）。22理想情况下，HIT-IT应该刺激全身免疫反应，导致局部区域和远处转移部位未注射的肿瘤消退。18，19，21可以通过多种机制，包括肿瘤抗原，免疫细胞运输和活化和免疫抑制途径的抑制的增强的释放和呈现发生全身性免疫应答的起始。24，25，26，27预计HIT-ITS将注入病灶达到高浓度，增加当地的生物利用度。21，28此外，通过最小化全身接触，HIT-IT应该具有低毒性与全身免疫疗法相比相关联。22，25，29，30此外，HIT-ITs可能能够逆转对全身免疫疗法的耐药性。31，32，33，这些属性表明HIT-ITS可以既作为单一疗法和作为组合战略的一部分使用时，28个从过去的5年和数据表明肿瘤内和全身免疫治疗之间的协同作用（如在下面更详细描述）。19，20，34，35，36，37，38，39
Talimogene laherparepvec（T-VEC）是唯一获得监管部门批准用于不可切除的转移性黑色素瘤的肿瘤内给药的治疗方法，并在当前临床实践指南中推荐使用。40，41，42，43，44白细胞介素-2（IL-2）被包括在作为全身治疗不能切除的转移性黑素瘤，准则43，44和肿瘤内给药也进行了研究。45，46，47
T-VEC是一种基因修饰的溶瘤病毒，表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。48，49它选择性地感染和复制在肿瘤细胞中，这不仅导致细胞裂解而且GM-CSF的释放。这会募集树突状细胞，进而处理肿瘤抗原并将其呈递给细胞毒性T淋巴细胞（CTL），从而诱导全身性肿瘤特异性免疫反应。48，49 T-VEC在欧洲被批准用于治疗患有IIIB，IIIC和IVM1a期不可切除的黑色素瘤的成年人，而该疾病没有骨，脑，肺或其他内脏疾病；在美国，T-VEC被批准用于局部治疗不可切除的皮肤，皮下和淋巴结病变黑色素瘤患者在初次手术后复发。
T-VEC的批准基于OPTiM 3期试验（n = 436）的数据，该数据表明，在病灶内进行T-VE治疗后，持久缓解率（客观缓解持续≥6个月）和总体缓解率明显更高。不可切除和/或转移性IIIB-IV期黑色素瘤患者的VEC高于皮下GM-CSF（表1）。22 IIIB–IVM1a期患者的疗效最高。在该组中，T-VEC带来了生存利益22并显示出可耐受的安全性。22通过观察到与T-VEC治疗相关的未注射病灶的大小减少（在未注射病灶的15–34％中减少了50％以上），表明存在全身免疫应答。18，22这暗示还通过一种准阶段2试验，其中T-VEC导致CD8的数量显著增加支持+ T细胞，效应和记忆细胞毒性淋巴细胞（CTL），自然杀伤细胞，和CTL表达PD -1和CTLA-4（指示免疫激活）在未注射的病变中。50
IL-2是一种促炎细胞因子，可以激活CD8 + T细胞，调节性T细胞，B细胞，巨噬细胞和自然杀伤细胞。45，51全身施用IL-2被批准用于在美国，治疗转移性黑素瘤的52在欧洲但不是。53迄今为止，仅在涉及少数患者的单臂试验中研究了IL-2的肿瘤内治疗。45，46，47尽管对肿瘤内IL-2的反应似乎是持久的（持续≥6个月），但它们很大程度上限于注射的病灶，这表明肿瘤内IL-2不会引起强烈的全身作用-至少在剂量和方案上不如此已经研究过的。30肿瘤内IL-2通常耐受良好。
正在开发许多用于肿瘤内的药物，包括其他溶瘤病毒和肽，模式识别受体（PRR）激动剂，免疫CPI和细胞因子（更多信息，请参见表1和下表）。21图 1显示了这些试剂如何与癌症-免疫周期相互作用，该过程通过免疫反应有效杀死癌细胞。
不同类型的人类肿瘤内免疫治疗（HIT-IT）剂对癌症免疫周期不同阶段的影响。首先，致癌作用导致肿瘤衍生抗原（TDA）释放（步骤1）。树突状细胞处理TDA，并将其呈递给主要的组织相容性复合物1类（MHC1）和2类（MHC2）分子（步骤2）。T细胞被引发并针对TDA激活（步骤3），运至肿瘤（步骤4），然后渗入肿瘤床（步骤5）。在这里，T细胞通过T细胞受体与结合到MHC1的相关肿瘤细胞抗原的相互作用来识别肿瘤细胞（步骤6）。然后，T细胞杀死肿瘤细胞（步骤7），释放更多的TDA以继续循环，并扩大反应。在癌症中，该循环不能最佳地发挥作用。HIT-IT旨在在过程中的多个点上延长周期。溶瘤病毒和多肽（例如talimogene laherparepvec，柯萨奇病毒A21，canerpaturev，RP1，RP2，ONCOS102和JX-594）在步骤1起作用，引起细胞裂解，在步骤2中，通过释放释放可募集树突细胞来处理TDA的细胞因子。 。模式识别受体激动剂（PRR，例如Toll样受体9激动剂SD-101，IMO-2125和CMP-001； RIG-I激动剂MK4621和干扰素基因刺激（STING）激动剂ADU-S100和MK-1454 ）可以通过响应识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）引起细胞因子上调来发挥作用。它们还可以通过激活TLR-9信号来促进T细胞迁移和浸润进入肿瘤，从而参与步骤4和5。免疫学第39卷，Chen，DS和Mellman，I。《肿瘤学与免疫学：癌症-免疫周期》，第1-10页，版权（2013），参考文献。122经Elsevier许可。TDA肿瘤衍生抗原。
鉴于目前唯一批准的HIT-IT是溶瘤病毒，因此其他溶瘤病毒正在进行开发以治疗无法切除和转移的黑色素瘤也就不足为奇了。54柯萨奇病毒A21（CVA21）是一种肠道病毒，可优先感染肿瘤细胞，导致细胞溶解，即使不存在编码免疫成分（例如GM-CSF或IL-2）的病毒，它也似乎会引发全身性抗肿瘤免疫应答。55在单臂2期试验中，CVA21导致持续反应持续6个月或更长时间。56目前尚无计划在黑色素瘤中进行CVA21单药治疗的3期试验，因为这些药物的未来很有可能会联合使用，尤其是与免疫疗法联用。在这方面，正在进行CVA21与其他疗法结合的试验（见下文）。Canerpaturev（以前称为HF-10）是自发出现的具有复制能力的1型单纯疱疹病毒突变株，可引起感染细胞的裂解。34，57与CVA21类似，canerpaturev正在联合治疗中进行评估。没有正在进行的单一疗法试验。其他溶瘤病毒正在作为单药治疗和/或联合治疗的早期临床开发中：RP1和RP2，工程改造的单纯疱疹病毒；ONCOS102，一种经工程改造可表达GM-CSF的腺病毒；JX-594（Pexa-Vec），一种表达GM-CSF的痘病毒；CF33-hNIS，一种编码人碘化钠同向转运蛋白（hNIS）的嵌合痘病毒。58，59，60，61
正在开发的另一类HIT-IT包括PRR激动剂，包括Toll样受体（TLR）激动剂，干扰素基因刺激（STING）激动剂和视黄酸诱导型基因I（RIG-1）样受体激动剂。21，62的PRR是识别病原体相关分子模式（PAMP）的共刺激分子，诸如脂多糖和其他细菌和病毒组分，以及损伤相关分子模式（DAMP的）从细胞应激，细胞凋亡和坏死导致。62对PAMPs / DAMPs的识别导致涉及炎症反应的基因的转录上调，这些基因编码促炎细胞因子，I型干扰素，趋化因子和抗菌蛋白。63TLR-9信号在浆细胞样树突状细胞中的激活会诱导干扰素-α和肿瘤坏死因子（TNF）-α的产生，从而促进白细胞迁移并诱导抗菌肽和细胞因子的合成，并促进巨噬细胞的吞噬作用。64三种联合治疗的TLR-9激动剂（SD-101，IMO-2125和CMP-001）正在临床开发中（见下文）。31，32，65，66 RIG-I样受体是细胞溶质的PRR，其检测病毒和内源RNA，引发结合线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS），并产生I型干扰素的产生。62已证明RIG-I途径的合成RNA激动剂MK4621（以前为RGT-100）在小鼠模型中具有抗肿瘤活性。67 STING是一种内质网跨膜蛋白，参与细胞质DNA的识别。在肿瘤中，STING途径激活会导致干扰素-β产生和T细胞反应。已经发现62个环状二核苷酸通过激活STING充当免疫佐剂，进而刺激促炎性免疫反应。正在进行2种肿瘤内STING激动剂ADU-S100和MK-1454的68个 1期试验。69，70，71
诸如TNF受体超家族激动剂（例如CD40）和免疫球蛋白超家族拮抗剂（例如PD-1和CTLA-4）之类的免疫CPI也正在作为肿瘤内药物开发。21抗原呈递细胞上CD40的激活可启动其成熟和激活CD8 + T细胞的能力。在肿瘤内CD40激动剂APX005M的1/2期试验中，正在评估黑色素瘤中该途径的调节。72在2018年的一项初步研究中证明了使用批准的抗PD-1全身疗法作为肿瘤内药物的可行性; 需要进一步研究以确定这种方法的有效性。73同样，在一项1期试验中，肿瘤内给予抗CTLA-4抗体ipilimumab加IL-2可以诱导局部和全身免疫应答。没有报道剂量限制性毒性。27一项评估肿瘤内ipilimumab加上系统性nivolumab（一种抗PD-1抗体）的1/2期试验目前正在招募患者。74
细胞因子（例如IL-2和GM-CSF）是黑色素瘤中首批评估的HIT-IT。5随后，为了提高功效，已经开发了细胞因子融合蛋白和表达细胞因子的质粒。75，76例如，免疫细胞因子融合蛋白L19-IL-2（Darleukin）是IL-2的靶向形式识别纤连蛋白的额外结构域B，其在癌症相关的血管和从细胞外基质，但不存在表示几乎所有健康组织。75在单臂2期试验中，L19–IL-2引起了局部反应，包括局部完全反应。75Daromun，另一种研究性治疗，结合了L19–IL-2和L19–TNF。在单臂2期临床试验中，达罗蒙在注射和未注射的病变中均导致了客观反应。达罗蒙的一项关键试验正在新辅助环境中进行。77
Tavokinogene telseplasmid（也称为pIL-12）是编码细胞因子IL-12的合成质粒，当以高度局部化的方式递送至黑素瘤时，会导致促炎反应，从而导致T细胞募集和激活。在一项2期试验中，他伏激酶原的纤溶酶在黑色素瘤中表现出诱导抗肿瘤免疫反应和高疾病控制率的作用。2017年，78例 Tavokinogene telseplasmid被美国食品和药物管理局（FDA）授予孤儿药资格，用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤。76
其他几种新型HIT-ITs也显示出有希望的临床前抗肿瘤活性，并正在进入临床试验。AGI-134是一种糖脂，可向注射的病灶募集预先存在的内源性抗Gal抗体，从而导致补体激活和增强的肿瘤抗原加工，而IMM60是一种非糖脂，可以激活不变的自然杀伤细胞，从而导致抗肿瘤免疫响应。AGI-134的1/2期试验目前正在招募患者，并且IMM60的试验也有望进行。79，80，81 IFX-Hu2.0是编码链球菌膜蛋白，Emm55质粒DNA，并且在黑素瘤肿瘤内使用过程中的人类1期研究的第一个。82该试验的前三名患者的初步实验室数据表明，该治疗方法可能与肿瘤细胞减少和免疫应答形成有关。83 mRNA-2416是编码TNF受体配体OX40L的新型脂质纳米颗粒治疗剂。正在进行的1/2期研究迄今提供的结果表明，肿瘤内mRNA-2416单药治疗耐受性良好，可提高PD-L1水平和促炎活性。84
尽管已经研究了许多HIT-IT，但目前大多数数据仅来自2期试验。这样的数据难以解释，因为早期的功效可能无法反映阶段的结果3次试验：85，86，87，例如，尽管在第一阶段有前途的功效2次试验中，基于质粒DNA肿瘤内免疫velimogene aliplasmid（一与3期试验中的护理标准相比，包含编码HLA-B7和β2微球蛋白的DNA序列的质粒-脂质复合物没有提供任何益处或降低了存活率。86 该结果突出说明了在对小型且高度选择的患者人群进行单臂，非随机试验的数据进行解释时的注意事项，并强调了机械肿瘤生物学研究对进行合理的药物和临床试验设计的重要性。
如上所述，正在与系统性CPI结合评估正在开发的许多肿瘤内药物，这反映了肿瘤内疗法的未来临床应用前景。
尽管消费者价格指数在黑素瘤，提供了有效的治疗方法作为单一疗法6，7只的患者亚组初始响应，和响应的一个相当大的比例随后发展性和复发。88数据表明对免疫疗法的治疗反应可以在一定程度上通过肿瘤免疫细胞浸润的存在来预测。三种肿瘤免疫特征与对CPI的反应相关：表现出免疫细胞浸润的发炎或“炎热”肿瘤可能会做出反应，而免疫细胞围绕但未浸润的肿瘤和免疫沙漠肿瘤则“冷”免疫排斥的肿瘤，其特点是完全缺乏免疫细胞，因此反应可能性较小。已经显示出引起局部免疫应答的HIT-ITs在注射和未注射的病变中均促进免疫细胞浸润进入肿瘤。26，37，50因此，通过改变肿瘤的微环境并将无反应的“冷”肿瘤转化为有反应的“热”肿瘤，HIT-IT可能会增强对全身免疫疗法的反应。26，37，38
另一方面，CPI也可能增强对HIT-IT的响应。癌细胞可以激活免疫检查点途径，从而下调对局部免疫刺激的反应，从而限制了对肿瘤内单一疗法的反应。89，90事实上，T-VEC的2018阶段2试验表明，这种疗法导致增加在CTL的数目表达PD-1和CTLA-4。50阻断PD-1或CTLA-4可能会恢复抑制的抗肿瘤免疫反应，并增强T细胞（已通过肿瘤内注射引发）识别和杀死肿瘤细胞的能力。35，91的CPI还可能提高一些HIT-ITS的系统性影响。35，37，38，50因此，联合治疗可能会改善临床活动，其效果超出单独使用任何一种药物所期望的水平。另外，由于HIT-IT的低毒性，因此联合疗法有可能在有效剂量下被耐受。
鉴于肿瘤内和全身免疫疗法相结合的治疗前景，已经进行或正在进行数项结合试验（表2）。可以从T-VEC加上抗PD-1药物派姆单抗相对于派姆单抗的1b / 3 MASTERKEY-265 / KEYNOTE-034试验获得表明此类组合的协同活性的数据。在联合治疗组中，在开始使用派姆单抗之前先进行了两次T-VEC注射。尽管单药T-VEC增加了CD8 + T细胞向肿瘤的浸润，但在注射和未注射的病变中，并增加了全身循环CD4 +和CD8 +的数量T细胞联合治疗比以前单独使用任何一种药物具有更大的临床获益，且无其他毒性。37，92较长期的随访试验的阶段1b部分（中位数36.8个月）表明，这种组合诱导的完全缓解（43％）的高利率，以〜70％的3年存活率。93目前正在大型3期MASTERKEY-265 / KEYNOTE-034随机试验中评估相同的组合。94
目前正在评估全身性派姆单抗与其他多种HIT-IT的结合，并有望获得早期结果。来自将肿瘤内TLR-9激动剂SD-101与pembrolizumab结合使用的1b / 2期试验的中期数据表明，该组合具有良好的耐受性，并导致注射和未注射病变中肿瘤免疫细胞的浸润增加，并导致肿瘤缩小-包括远处转移的那些。65，66 Pembrolizumab也被在2期试验与肿瘤内tavokinogene调查telseplasmid 78，95以及与所述溶瘤病毒CVA21一个阶段1b试验。还计划进行2期试验，以研究使用CVA21的派姆单抗。96除了T-VEC加pembrolizumab，目前尚无3期临床试验评估这些组合。
在一项随机1b / 2期临床试验中还评估了T-VEC与伊匹木单抗联合单用伊匹木单抗联合使用的情况；97结果表明，这种组合是可以耐受的，并且可能比单独使用任何一种药物都有更高的疗效。39，98，99的其它易普利姆玛和肿瘤内的组合已经在阶段1b或2次试验中显示出功效，包括与溶瘤病毒CVA21和canerpaturev。34，100然而，易普利姆玛的2期试验以肿瘤内IL-2组合的报告没有客观反应。2目前，尚无正在进行或计划中的任何组合的3期试验。
对于以前接受过抗PD-1药物的患者，治疗选择有限。88过去3年的数据（尤其是使用TLR-9激动剂的研究）表明，采用HIT-IT的治疗方案可能会导致先前接受抗PD-1治疗或进展后的患者产生反应（表2）。31，32，33，101限定数据可从谁曾接受抗PD-1疗法HIT-IT的患者的疗效作为单一疗法。
几项研究正在调查将HIT-IT与伊匹单抗联合使用是否可以提供额外的活性。在一项1/2期临床试验中，向ipilimumab中添加TLR-9激动剂IMO-2125（托洛莫莫德）可恢复注射和未注射的抗PD-1耐药肿瘤的免疫应答。31一项正在进行的评估IMO-2125加上伊匹木单抗的3期随机临床试验正在进行中。102第2阶段的数据表明，在依匹莫单抗中添加canerpaturev可以导致少数先前接受过抗PD-1治疗的患者出现反应。101
早期阶段的数据表明，向抗PD-1药物中添加HIT-IT可能会恢复反应并从根本上克服对抗PD-1治疗的耐药性。在1b期试验中，TLR-9激动剂CMP-001与派姆单抗联合使用时，能够克服对PD-1抑制的抗性。32同样，在1b / 2期试验中，在派姆单抗中加入TLR-9激动剂SD-101可恢复肿瘤对难治性肿瘤中PD-1抑制的敏感性。在注射和未注射的病变中均可见反应。33 T-VEC加派姆单抗的2期试验正在进行中，晚期黑素瘤患者在抗PD-1治疗后疾病进展。103
为了将来对HIT-IT序列的分析，重要的是要确定在最初对CPI治疗产生反应后进展的患者与从未对CPI治疗产生反应的患者和/或先前曾接受过CPI治疗的患者相比，对这些药物的反应是否有所不同收到CPI并由于其他原因（例如，耐受性差）而停产。这将有助于确定最适合在不同临床情况下使用的HIT-IT。未来研究的另一个有趣的领域是，尽管有CPI辅助治疗，但仍可向经历进展的患者进行HIT-IT治疗，因为其中许多患者仅在局部区域性疾病中进展。104
也有兴趣将HIT-ITs与BRAF和MEK抑制剂（例如dabrafenib和曲美替尼）组合使用。这种方法旨在专门针对BRAF驱动程序突变，该突变存在于约50％的恶性黑色素瘤中。105 MEK抑制与T-VEC的组合已显示出体外黑色素瘤肿瘤细胞死亡的增加106，达布拉非尼，曲美替尼和T-VEC的1期试验正在进行中。107
从实际的角度来看，HIT-IT只能用于具有可见，可触及或可通过超声或其他成像技术检测到的病变的患者。专栏1描述了选择HIT-IT单药治疗患者的主要注意事项 。选择患者进行HIT-IT的决定应来自多学科团队的讨论。如果将HIT-IT与系统性CPI结合使用，这些注意事项将会改变。同样，更好地了解获得反应的机会将有助于权衡风险：在难以接近的病变（例如肺转移）的情况下考虑的益处。
为确保准确的药物输送，反应和评估，应使用临床评估（即触诊和成像）进行病灶作图，以识别和测量注射病灶。不应注射的病变也应作图以评估全身反应。超声为大多数病变（包括皮下和淋巴结）的作图提供了一种可访问的选项，并允许测量3D肿瘤体积，并且在确定病变大小方面比触诊更准确。计算机断层扫描（CT），正电子发射断层扫描（PET-CT）以及在极少数情况下，磁共振成像也可考虑用于绘制深部病变或位于四肢的病变。在开始HIT-IT之前，重要的是记录整个患者的肿瘤负荷，在评估疗效之前，可注射的肿瘤体积和已注射的药物总量。治疗前应测量已注射和未注射的病灶（包括内脏病灶），并与之前的测量结果进行比较：病灶跟踪纸和高分辨率照片可促进病灶跟踪。
详细介绍HIT-IT的处理和管理超出了本审查的范围；这些主题已经由Marabelle等人，21 Gutzmer等人进行了广泛讨论。108和Harrington等。109。简而言之，大多数皮肤，皮下和浅表淋巴结病变可在超声引导下注射。21可以对一个病变进行多次注射，并且可以在同一次就诊时注射多个病变。21是否对所有病变使用相同的针头还是对每个病变使用单个针头的选择可能取决于所用的HIT-IT类型以及患者或医护人员接触药物的风险。21，41肿瘤内注射应由训练有素的医疗保健专业人员（例如，护士，医师，放射科医生，介入放射科医生或外科医生）进行。21
有时将电穿孔用于tavokinogene telseplasmid和其他质粒的传递。将质粒注射到病变部位后，施加电穿孔脉冲局部渗透并转导细胞。110该技术的精确性是一个优势。只有暴露于质粒和电场的细胞才能进行转染，从而实现局部靶向递送。110
如前所述，大多数报道的与HIT-IT相关的不良事件通常是轻度的，可能不需要积极治疗。注射部位的反应很常见，但往往会在24-48小时内消失，可以缓解冰痛。可以在手术前约30分钟进行局部麻醉。小心伤口护理对避免皮肤感染很重要。如果发生蜂窝组织炎，应根据需要服用口服或静脉内抗生素，并采集血样进行培养。111尽管HIT-IT通常与低毒有关，但临床试验中已报告了诸如疲劳，发冷和发热等不良事件，并且重要的是要管理患者对耐受性的期望，以确保继续治疗。18，22，112
HIT-IT的当前试验使用了一系列反应标准。在未来的临床试验中，将需要对反应进行彻底和一致的评估，以正确评估发育中的HIT-IT过多。实体瘤反应评估标准（RECIST v1.1）旨在测量对细胞毒性药物的反应，可能不适合评估HIT-IT：根据RECIST v1.1，新病灶定义了进行性疾病，但出现了病灶响应免疫检查点封锁，新的病灶可能会在疾病稳定之前出现。113确实，据报道在接受HIT-IT的患者中出现了伪进展，其中肿瘤似乎是由于治疗效果而不是真正的疾病进展而发展的；18在这种情况下，在明显的初始疾病进展时停止治疗可能是不合适的。免疫相关反应标准（irRC）和免疫相关（ir）RECIST通过要求自首次记录之日起至少4周进行连续影像学评估来确认进行性疾病，并部分合并新病变的测量，从而部分缓解了这些问题成病变的总和。114，115，116irRECIST进一步尝试统一数据收集并澄清允许伪进展的响应度量。新病变需单独评估。重要的是，irRECIST的疾病进展阈值与RECIST v1.1保持一致，从而可以在试验和历史数据之间进行比较。
欧洲医学肿瘤学会（ESMO）关于HIT-ITs发展的建议建议，对于临床试验，RECIST v1.1用于总体评估肿瘤反应，iRECIST用于评估注射和未注射肿瘤的反应，并且应当报告注射和未注射病变的反应持续时间。21我们同意ESMO的建议，即将注入的病变与未注入的病变分开评估，以表征临床试验中的全身效应。21结果，由于需要区分病变（例如“目标注射”，“目标非注射”，“非目标”，“新的”），因此在临床试验中对HIT-IT的评估比常规疗法更为复杂。目标”和“新的非目标”）。此外，在反应标准中必须考虑内脏病变。在未注射的内脏病变中已有对HIT-IT的反应的报道，并且影像引导技术的进步现在允许直接注射内脏病变。31这种反应评估的复杂性需要经过专门培训的放射科医生。
这些评估标准目前可能太复杂，与现实世界的实践无关，在现实世界中，治疗决策是基于患者水平的反应，仍在等待如何评估对HIT-IT的肿瘤反应的协调。随着HIT-IT的广泛使用，形式反应评估，临床获益和实践决策之间的联系将进一步发展。
HIT-IT治疗黑素瘤的功效和耐受性为这种方法提供了概念证明。早期数据表明，HIT-IT和CPI之间存在协同作用，未来的临床应用可能会集中在这些药物的联合使用上。实际上，在未来的研究中很可能会采用结合了具有不同作用方式而没有重叠毒性的治疗策略。此外，PD-1抑制后进展后，对于不可切除和转移性黑色素瘤的治疗选择存在高度未满足的需求，并且数据表明，向全身性药物中添加HIT-IT可导致抗PD-1难治性肿瘤的反应，从而克服阻力。
HIT-IT的发展集中在不可切除的疾病上。然而，现在人们对这种方法在新辅助治疗中的疗效产生了兴趣，早期数据表明，新辅助HIT-IT可以预防可切除黑色素瘤患者术后的复发。117，118另外，虽然它已被广泛评估在黑素瘤，HIT-IT，可考虑在任何肿瘤是可注射的（包括在图像引导下）使用。21因此，大量的HIT-IT正在临床早期开发中，用于治疗各种实体瘤类型和淋巴瘤。
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