黄热病（YF）病毒是一种在撒哈拉以南非洲和热带南美地区发现的蚊媒黄病毒。该病毒引起YF，一种病毒性出血热，可以通过减毒活疫苗17D来预防。尽管该疫苗在降低疾病风险方面非常成功，但由于近30年来病例数的增加，YF被认为是一种新出现的疾病。直到2014年，建议疫苗每10年加强接种一次，但2014年世界卫生组织建议为除特殊人群外的所有人群取消加强剂量。这项建议受到质疑，并且有报道说，随着时间的流逝，成年人中抗体滴度逐渐下降，而最近在儿科人群中，抗体滴度逐渐下降。显然，抗体效价下降的潜力是一个非常重要的问题，需要仔细评估。在本《观点》中，我们回顾了有关全剂量YF疫苗保护相关性，有关抗体效价下降的当前信息以及知识空白的已知知识。总体而言，关于YF疫苗诱导的保护性免疫的持久性存在根本性问题，但由于使用不同的测定方法和不同的临界值来测量血清保护性免疫，以及某些地方性和非地方性人群的结果不同，研究的解释变得复杂。尽管如此，关于疫苗失败的报道很少，而随着严重疾病的再次出现，人们有望看到更多的疫苗失败的报道。总体而言，有必要改善YF疾病监测，
黄热病（YF）病毒，一种蚊子传播的黄病毒，存在于非洲和南美的热带地区。在人类身上会产生出血热是严重的疾病的人的30％-60％的致命1，2。近几十年来，YF病毒活动的空前崛起，包括在高度城市化的地区，其中疫苗接种覆盖率低3，4，5。据最近估计，大约有4亿人需要在危险区域内接种，以防止潜在的疾病，虽然有更多可能处于危险之中的流行由于近期扩大危险区，特别是在巴西的3，6
YF疫苗是在成功减毒YF病毒的Asibi菌株以产生17D 7菌株后于1930年代首次开发的。今天，三个亚菌株（17D-204、17DD和17D-213）被用作疫苗，由六家公司生产，其中四家已通过世界卫生组织（WHO）8资格预审。疫苗通过皮下或肌内注射作为一剂给予，在临床试验中80％的疫苗接种者在免疫后10天会产生中和抗体，而在免疫后1个月会产生接近100％的中和抗体9。但是，已经注意到，单剂YF疫苗后，<2岁的儿童的血清转化率可能较低10。尚未对该疫苗进行任何人类功效研究，但已充分证明了其保护作用。该结论的证据包括（1）减少了接种疫苗的工人的实验室相关感染，（2）在巴西和其他南美国家首次使用疫苗后观察到，YF仅发生在未接种疫苗的人中，（3）病例迅速消失在流行病爆发期间开展的YF疫苗接种运动期间，（4）在任何流行国家中很少发现疫苗失败，并且（5）通过中和针对YF疫苗而产生的抗体，保护恒河猴免受强毒野生型（WT）YF病毒攻击11，12，13。
对于YF疫苗加强针的要求首次投入发生在1959年的前体国际卫生条例（IHR），国际卫生条例，以加强剂量最初被要求每9年根据现有数据14，15。加强免疫间隔时间是在1965年改为每10年根据有限的证据来自两个公布的研究，表明中和抗体存在于大多数疫苗接种者，包括那些谁在童年接受疫苗，为至少10年接种后16，17。从2011年末开始，WHO免疫策略专家小组（YAGE）的YF工作组对〜17项未发表和已发表的研究进行了系统的审查，这些研究确定了随着时间的推移疫苗接种后疫苗失败率和血清反应阳性率极低18，19。根据这些额外的观察数据，SAGE得出结论，一次单剂量的YF疫苗足以赋予免疫力和针对YF疾病的终生保护，并且除特殊人群（例如免疫功能低下和免疫抑制的人群）外，不需要加强剂量）20。2014年5月，世界卫生大会通过了从《国际卫生条例》中取消10年补充剂量要求的建议，该建议于2016 年 6月颁布21。2014年，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）YF疫苗工作组对YF疫苗的免疫原性进行了类似的系统评估10。但是，由于SAGE的建议取消了《国际卫生条例》中关于加强免疫的要求，ACIP工作组审查了可用数据，以确定是否需要加强免疫剂量，因为ACIP之前从未建议过加强疫苗剂量。根据现有数据，ACIP在2015年投票决定，单剂YF疫苗可提供长期保护，并适合大多数旅行者22。但是，作为一项预防措施，应注意，可能会向至少10年前接受最后一次YF疫苗并且根据季节，位置，活动，和旅行时间。这将包括计划长时间在流行地区度过的旅行者或计划前往疫情旺盛的地区的旅行者，例如在高峰传播季节或疫情持续爆发的地区的西非农村地区。
继SAGE和ACIP建议，YF疫苗的单一剂量足以提供在大多数人终身保障，一些人质疑这一决定23，24，25，26。此外，最近的一些研究已经指出减弱疫苗接种和潜在的疫苗失败后抗体滴度27，28，29，30，31，32，33，34。下面我们将介绍有关疫苗免疫的知识，回顾自2013年SAGE推荐以来使用全剂量YF疫苗产生的其他数据，并讨论确定是否需要加强剂量的YF疫苗的后续步骤。
知道是否需要YF疫苗加强剂量的关键问题之一是什么构成保护性疫苗免疫性。在一项针对非人灵长类动物接种YF疫苗，然后用有毒力的WT YF病毒攻击的研究中，建立了针对YF疫苗的最紧密的保护关联11。从这项研究中，记录10≥0.7的中和指数（LNI）被确定为保护性免疫的潜在截止点，其中54头存活的LNI≥0.7的猴子中有51例（94％）。相比之下，在受到攻击时死亡的12只猴子中，只有一只（8％）的LNI高于0.7。目前，噬斑减少中和试验（PRNT）用于建立YF病毒特异性抗体的定量滴度，因为它使用的血清较少，并且通常更易于执行。当前的研究通常报告90％PRNT（PRNT 90），PRNT 80或PRNT 50效价。虽然PRNT 90滴度更特异性，因为它降低了由于其他黄病毒产生的交叉反应中和抗体而产生阳性结果的可能性，它在S形中和曲线的底部进行测量，导致变异性较小，并且可能导致假阴性结果。降低病毒特异性抗体的效价35。PRNT 50滴度在S形曲线的中点或更多线性部分，使其更高，更具可变性和敏感性，但特异性较低。对于黄病毒疫苗最临床试验使用PRNT 50测定为1的效价在10作为保护的相关成分36，37，38。但是，从未使用标准化试剂对LNI和PRNT进行正式比较以了解它们之间的关系。此外，尚不清楚使用当前的测定法测量的中和抗体是否是唯一的保护相关因素。我们对细胞介导的免疫在初始免疫应答以及长期保护中的作用的了解正在不断发展，但同时也带来了不确定性，即代表什么保护类型和水平的免疫可以阻止人发展为野生型YF病。然而，普遍认为，挑战是要保护个人为YF的潜伏期通常是短范围时存储单元需要池能够迅速增殖，从3〜6天24，39，40。
什么构成疫苗免疫记忆并不是YF疫苗独有的问题。在进行功效研究之前，还使用了天花疫苗，针对痘苗病毒的减毒活疫苗存在有关疫苗免疫的相同问题41。尽管抗体的检测被用来表示麻疹疫苗接种后的保护性免疫，但也有文献记载，缺乏可检测的中和抗体的个体可以通过再次接种或暴露于麻疹病毒而发展出次级免疫应答，这表明存在其他类型的免疫42。
目前，是否存在可检测的中和抗体是否代表缺乏针对WT YF疾病的保护性免疫是YF免疫的关键知识缺口。如上所述，还不清楚可能需要多少抗体量才能保护某人免于出现症状性感染或病毒血症。两项研究已证明，大约有三分之一的既有YF病毒特异性中和抗体的个体在加强剂量后未能产生记忆中和抗体反应（即中和效价增加≥4倍或更高），表明相关的杀菌免疫力具有较高的接种前滴度9，43。如果正确的是在初次免疫后没有可检测到的中和抗体，或者在加强疫苗剂量后出现了记忆删除反应，意味着在初次被疫苗中缺乏对YF的保护，那么人们可能会期望更多的WT YF疾病病例接种疫苗后4-10岁的儿童中报告33。然而，在巴西最近爆发的流行病学数据表明，WT疾病的案例很少发生在儿童，WT疾病的发病率较低的儿童与成人相比，5，44。尽管这可能是由于谁被暴露或临床发作率不同而造成的，但最近在城市附近和城市爆发的暴发以及女性病例的显着发生往往表明在这些近期暴发中儿童很可能感染了病毒。最后，记忆消除反应的发展可能不等于缺乏保护，特别是如果免疫反应的动力学足够快以至于由于WT感染而使病毒血症变钝时。
自2013年起，已有的疫苗免疫失败几份报告，一个在同行评议的文献加公共卫生部门颁发的流行病学报告45，46，47。从已公布的研究，已经由他人在社论和评论引用来支持对加强剂量的需求在ACIP审议在2014年，走了出来，描述具有YF疫苗接种史谁以后开发WT YF疾病的个体24，26，45。ACIP YF疫苗工作组与巴西卫生部（MOH）联系，以确认，从1973年到2008年，巴西831例YF病例中有459例（55％）是疫苗失败，包括27例（3％）一级疫苗失败（例如，疫苗接种的第10天之后，但在第一个10年的疫苗接种中发生）和432（52％）次级疫苗的失败（例如，疫苗接种的潜在后发生超过10年来，由于减弱抗体滴度）45。巴西卫生部向工作组提供了数据，指出从1973年到2008年，巴西有7例疫苗接种失败。5次构成初级疫苗的失败，和在20发生两个次级疫苗的失败和27年接种后10，45，48，49，50。不幸的是，从未有出版物澄清数据不准确，并且继续被引用为支持加强剂量的证据 33。
根据2000-2014年间报告给泛美卫生组织（PAHO）并在其网站上发布的数据，从玻利维亚，巴西，哥伦比亚和秘鲁报告的1164例YF阴蒂YF病例发生在报告接受YF的个人中疫苗46。在YF在巴西的大规模爆发最近，流行病学公告指出个人至少有11例WT YF的谁最近的一次会议期间，以前接种过疫苗和几个案件已经注意到47，51。不幸的是，关于这些其他情况的信息非常有限。尚不清楚这些病例是否代表主要或次要疫苗失败，是否进行了何种验证性实验室检查以及可能影响其最初对疫苗的初步免疫反应或更长时间的病例的基础病史（例如，免疫抑制或受损）长期免疫记忆。至关重要的是，鉴于YF IgM抗体在疫苗接种后可以持续使用52年，因此获得有关如何诊断WT YF疾病的信息对于解释这些结果非常重要。此外，重要的是要注意，并非所有人都对YF疫苗接种产生反应；在临床试验中，血清转化率的中位数为99％（范围81-100％）8。至关重要的是，对于像巴西的米纳斯吉拉斯州这样的人口超过2000万的州来说，这意味着即使100％进行疫苗接种，也有超过200,000的疫苗接种者无法对疫苗产生免疫反应，并且有发展成疫苗的风险暴露于疾病。
自2013年提出SAGE建议以来，已经发表了许多与YF疫苗接种后看到的免疫反应有关的文章，包括在疫苗接种后不同年龄，地方性流行地区和非流行地区人群的队列研究。所有研究均使用PRNT或微中和测试来检测针对YF病毒的中和抗体。但是，所使用的噬菌斑减少阈值的百分比和血清阳性或保护的定义因研究而异，因此难以比较不同研究中测得的中和抗体的量35。此外，一些研究未使用国际标准进行血清学阳性或抗体浓度之间的比较，进一步挑战了研究53。这些研究的结果总结如下。
有关于谁收到YF疫苗的全剂量世界两者YF流行和非流行地区长期体液免疫成人的至少八个不同的组群的数据（表1）27，28，31，32，54，55，56，57。值得注意的是，在地方病国家和非地方病国家进行的研究之间没有明显差异。疫苗接种后的前5年，该人群的血清阳性率为> 90％。接种后≥10年，使用PRNT 50 –PRNT 90的血清阳性率通常较低，范围从67％到88％（荷兰的一小群健康志愿者除外），其中使用PRNT 80 57进行测定的97％（34/35）的全剂量疫苗接种者在10年时血清阳性。有趣的是，一些研究的血清阳性看到更高的利率30-35岁接种疫苗后相比，在10 - 20年费率接种后54，56。但是，后期疫苗接种时间点的个体数量非常有限，他们很可能接受了较旧的疫苗接种制剂，其中疫苗病毒的数量不同8，影响了这些结果的推广性。其他几个因素可能影响血清阳性的总速率在这些研究中，如接种疫苗的（1）证明27，（2）不同的血清阳性截断值28，32，35，（3）不同的个体在每个时间点接种后常具有不同的人口统计（例如，疫苗接种的年龄）27，28，30，56，（4）潜在的自然升压为居民和旅客流行区，和（5）潜在地接收附加剂量YF疫苗31。
对于接受全剂量YF疫苗的儿童，还有四项关于短期和长期免疫原性的已发表研究（表2）。已发表的研究包括在9-23个月大时接受YF疫苗接种的儿童。发表评价以下儿童接种YF的转阴率这两项研究的，在利率内的研究之一，研究之间高度可变的58，59。在595名儿童生活在哥伦比亚和秘鲁单独或与在YF疫苗骨架的四价疫苗，登革热谁收到YF疫苗的研究，当PRNT测得的血清转换率被注意是99.8-100％，50和效价≥10 58。尽管与同时或连续接种YF疫苗的儿童接种脑膜炎球菌A（人A）疫苗的儿童相比，这些比率相似，但略高于马里的比率（95-98％）59。但是，在同一项Men A疫苗研究中，加纳接种YF疫苗后，加纳儿童的血清转化率仅为68-79％。在Men A研究中，当在疫苗接种后2-6年对队列进行随访时，在两个人群之间发现了相同的可检测抗体降低率的趋势34。据报告，加纳儿童在接种疫苗后2.3年的血清阳性率低至28％，尽管接种后6年的血清阳性率增加至43％，而马里儿童在接种后4.5年的血清阳性率为50％34。在比较马里和加纳儿童的人口统计学（疫苗接种年龄，性别），疫苗接种和接触史（疫苗接种季节和疫苗接种前的滴度）以及营养状况时，未发现显着差异可解释血清阳性率的不同这两个人口之间60。在第二项评估疫苗接种后10年以内巴西不同队列儿童的长期免疫的研究中，随着时间的流逝，血清阳性率显着下降33。PRNT 50时效价≥10，接种后7年内54％的儿童没有血清反应阳性。尽管使用较低的滴度截止值（PRNT≥5）时血清阳性率增加，但接种疫苗后7年的儿童中有36％缺乏可检测的中和抗体。
在儿科研究中，对于最初和可能更长期的免疫应答变化的一种可能的解释可能是儿童接受疫苗的年龄。年轻的年龄组可能会预计将有一个不太可靠的初始免疫反应，从母源抗体，或更伴随感染的潜在免疫干扰导致降低的免疫反应61，62。加纳马里和其他一些巴西研究小组的儿童在9个月大时接受了YF疫苗。相比之下，哥伦比亚和秘鲁的儿童在12个月大时接受了疫苗，而巴西队列中的其他人在接受疫苗接种时年龄最大为23个月。但是，当ACIP YF工作组评估了相对于血清转化率的疫苗接种年龄时，对汇总研究结果的分析发现，当孩子在9个月大时接种疫苗时，其血清转化率与12个月相比没有差异10，22。
利用这些新的儿科数据，似乎对儿科队列之间结果差异的疑问比答案要多。研究的作者和相关社论质疑，可能是由于免疫微环境的差异，使用的疫苗亚菌株，样品的处理方式，使用的测试以及疫苗处理的潜在差异造成的，是什么导致了结果的可变性33，61，63，64。此外，在这两个加纳和巴西，作者质疑孩子是否曾接受疫苗的另一个剂量的比例在血清阳性稍后的时间点是更高的33，34。
自2013年起，几个研究已经发表关于细胞免疫，包括CD8 +，CD4 +，和存储器的表型，形成响应于YF疫苗30，54，55，65。然而，尚不清楚或不知道其他类型的免疫记忆的具体影响及其在保护人类免受疾病侵害中的作用。
自SAGE和ACIP以来发表的研究建议，一剂YF疫苗足以为大多数人提供终身保护，从而提供了有关YF疫苗免疫性的更多数据。考虑到结果的异质性，特别是对于小儿队列，结果将受到欢迎。
但是，关于SAGE和ACIP讨论的基本问题仍然存在，YF疫苗引起的免疫力有多持久，什么构成针对YF病毒感染和疾病的保护性免疫？为了真正解决这些问题，需要更多的研究和数据。透明性的提高和有关潜在疫苗失败的信息的共享，对于更好地了解已接种的疫苗超过8亿剂，无论多少疫苗都无法提供短期和长期的保护性免疫，至关重要。因此，有必要继续改善和加强YF疾病监测和实验室检测66，不仅可以检测可能的疫苗失败情况，还可以及早获取样本，从而通过分子检测对WT疾病做出明确的诊断。另外，必须尽一切努力确定患者的疫苗接种状况。如上所述，使用标准品并评估由LNI和PRNT确定的中和效价之间的相关性将提高我们比较研究的能力，并开始设定可能需要预防WT疾病所需的抗体水平的阈值。此外，需要进一步的研究来确定当疫苗接种者接受加强疫苗剂量或发生WT感染时的免疫反应动力学（例如，记忆删除反应是否意味着缺乏足够的保护？），并使用更现代的知识和技术（例如，评估细胞免疫的作用）来验证YF疫苗接种后保护的免疫相关性。世卫组织目前计划从主题专家那里获得有关如何最好地以一致的方式继续测量YF疫苗免疫力的意见，以使研究之间具有可比性。
总体而言，我们希望关于是否给予加强剂量的YF疫苗的争论将继续代替更多的数据。但是，现在可以并且应该采取的一项明确的公共卫生行动是提高生活在危险地区儿童的YF疫苗接种覆盖率。根据世界卫生组织和联合国儿童基金会的疫苗覆盖率估计（WUENIC），居住在YF流行地区的儿童中的YF疫苗接种率在美洲为42％至97％（中位数为85％），在29-94％（中位数为68％）之间在非洲67。当前世界各地的大规模麻疹暴发，包括在YF流行地区经常在同一次就诊时接种疫苗，加剧了儿童中YF疫苗接种率低的情况。如果儿童甚至没有接种第一剂YF疫苗，就很难集中精力看他们是否需要加强剂量。我们鼓励研究人员，临床医生和公共卫生官员继续评估和发布有关YF疫苗免疫性和疫苗失败的质量数据，以告知与YF疫苗使用相关的公共卫生政策，并优化我们的预防YF能力。
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