SARS-CoV-2大流行病在全球范围内已证明超过500万例感染，并有300,000多例相关死亡[ 1 ]，对医疗保健专业人员，尤其是那些治疗和护理恶性血液病患者的医疗保健人员提出了前所未有的挑战。这些患者经常有多种不同的严重感染危险因素[ 2 ]。慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是白血病中最常见的形式和感染是公知的贡献者发病率和死亡率由于疾病固有免疫缺陷[ 3，4]。考虑到这种多因素免疫缺陷，似乎可以想象，CLL患者更容易感染SARS-CoV-2并更容易发展为严重的呼吸道疾病COVID-19，特别是在通过化学免疫疗法（CIT）进行其他免疫抑制的情况下。迄今为止，很少有来自怀疑具有不同COVID-19患病率的国家的CLL患者中有关COVID-19的病例报告。出版物报道了一线用单药苯丁酸氮芥进行一线治疗后的患者，四例未接受过治疗的CLL患者，八例使用Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的病例以及最近接受异源治疗的四例患者患者从巴塞罗那[医院门诊部5，6，7，8 ]。虽然已经假设，BTK抑制剂依罗替尼可能通过衰减高炎症反应具有抵抗COVID-19的保护作用，但目前在患者上COVID-19无数据接收基于venetoclax-治疗[ 7，9 ]。最近的一项研究表明，使用基于venetoclax的方案成功治疗后，CLL固有的免疫抑制作用会降低[ 10 ]。根据这些数据，我们试图在前瞻性临床试验中，在明确界定的接受基于Venetoclax的联合治疗作为一线治疗的CLL患者中，确定COVID-19病例的发生率，严重性和可能的危险因素。
GAIA / CLL13试验（NCT02950051）是一项由研究人员发起的多中心3期试验，在9个欧洲国家/地区和以色列设有生产基地。从2016年12月到2019年9月，将926名身体健康和未接受治疗的患者随机分为四个治疗组。在标准组中，给予氟达拉滨，环磷酰胺加利妥昔单抗（FCR，≤65岁的患者）或苯达莫司汀加利妥昔单抗（BR，> 65岁的患者）的CIT。在实验组中，测试了12个包含venetoclax的方案的周期：venetoclax加利妥昔单抗（RVe），venetoclax加obinutuzumab（GVe）和venetoclax加ibrutinib和obinutuzumab（GIVe）。del（17p）或TP53突变的患者不符合条件。
在2020年3月至2020年4月之间，GAIA / CLL13试验中的7名患者出现了COVID-19，其中CIT组为1名，实验治疗组为6名（表 1）。基线特征显示中位年龄为61岁（范围52-78），根据研究的纳入标准，仅有少数合并症，无TP53记录了畸变。除一名患者外，所有患者均已在COVID-19诊断时完成了研究治疗，治疗结束后的中位时间为22个月（1至30个月）。通过收集自鼻咽拭子的PCR，所有七名患者的SARS-CoV-2均为阳性。虽然一名患者被隔离在家庭隔离中，但七名患者中有六名（85.7％）必须住院，而两名（28.6％）需要在重症监护病房（ICU）上进行治疗，只有一名患者需要进行有创机械通气（表 1）。两名患者因SARS-CoV-2感染而死亡，一名58岁的患者（患者4）在ICU上接受了长期机械通气治疗（52天）后死亡，另一名78岁的患者（患者） 7）决定不接受ICU治疗，并接受了最佳支持治疗。
我们评估了免疫功能的不同替代指标，以阐明患者队列中对COVID-19的易感性机制（图 1）。开始研究治疗后观察到的感染频率在患者之间差异很大。自开始研究治疗以来，每年有3名患者有多次感染（≥2）的病史，而7名患者中有6名（85.7％）患有至少1次中性粒细胞减少症（图 1a）。对研究治疗前后的免疫球蛋白水平进行的分析显示，七名患者中有六名（85.7％）出现了严重的体液免疫缺陷和治疗前IgG水平异常（图1b）。 ）。与以前的数据一致，我们显示了在研究治疗过程中最初扩增的CD3 +，CD4 +和CD8 + T细胞数量减少了（图 1c）。
a纵轴表示绝对中性粒细胞计数（ANC），蓝色框表示治疗方案和疗程（RVe利妥昔单抗，威尼托克司，GVe obinutuzumab，venetoclax，GIVe奥比努妥珠单抗，依鲁替尼，venetoclax，FCR氟达拉滨，环磷酰胺，利妥昔单抗）。橙色框表示研究入组后和COVID-19发作后的感染。中性粒细胞减少症的阈值以黄色显示。b纵轴表示治疗前（基线）和治疗后（最终分期）的免疫球蛋白水平，正常范围以绿色表示。每条十字/线代表一名患者。C一线治疗过程中T细胞亚群的变化。使用venetoclax组合的患者显示为黑色，使用FCR的患者显示为橙色。蓝色条代表每个时间点所有分析患者的中位数。
在2020年3月至2020年4月之间，我们在GAIA / CLL13 3期试验中观察到926例患者中的7例COVID-19。与特定年龄段（60-79岁）的发病率相比，例如在德国（女性：169.5；男性：209），估计的每10万人中755.9例COVID-19病例的累计发病率似乎很高。[ 11 ]。与一项估计需要住院的患者分别为11.8％（60-69岁）和16.6％（70-79岁）相比，我们还观察到患者的住院率显着提高，为85.7％[ 12 ]。
这种差异可能是由于我们患者中的多因素免疫抑制（图 1）。除了大多数患者与CLL相关的低丙种球蛋白血症的感染频率增加外，我们还发现CD4 +和CD8 + T细胞亚群减少。除了这种定量的细胞免疫缺陷外，已知T细胞在CLL中功能受损[ 13 ]。在COVID-19中，CD4 +和CD8 + T细胞水平的降低与更严重的疾病进程相关，这表明先前存在的细胞缺陷可能导致CLL感染个体的T细胞反应受损[ 14]]。此外，在这个相对较小的病例系列中，观察到最严重的呼吸衰竭发生在仍在接受治疗的患者（患者7）或在治疗前两个月停止治疗的患者（患者4），这可能反映了正在进行的联合治疗期间更严重的免疫缺陷。但是，相对较高的发病率和住院率也可以反映出在临床试验中对这些患者进行更严格的观察和谨慎的住院治疗，尽管这些患者均未出现无症状的SARS-CoV-2感染，并且未知病例的数量可能是更高。
尽管住院率很高，但此处观察到的病死率为28.6％，与最近公布的BTK抑制剂治疗的CLL患者队列（25％）相似，并且低于四名未接受过治疗的患者病例组。三过致命的结果（75％）[ 6，7]。在未接受治疗的人群与我们的研究之间观察到的不同病死率很可能是由于所分析人群的年龄不同。Paneesha等人的出版物中描述了所有致命的COVID-19病程的患者。年龄介于79岁至81岁之间，而我们队列的中位年龄为61岁。此外，我们的研究人群包括相对适合的，合并症很少的CLL患者（中位CIRS评分：2 [范围0-5]）。然而，根据最近的荟萃分析确定，我们的五名患者还有严重COVID-19的其他危险因素（高血压，慢性呼吸道疾病，心血管疾病）[ 15 ]。
据我们所知，我们在此报告了一项在大型随机对照试验中接受基于Venetoclax的联合治疗和CIT作为一线治疗的CLL患者的COVID-19的首次分析。该分析表明，适合的CLL患者的COVID-19发生率增加，住院率也增加。尽管存在各种CLL相关的免疫缺陷，但大多数患者仍从COVID-19中康复。由于这是一项正在进行的临床试验，因此将由独立的数据和安全监控委员会（DSMB）持续进行利益风险评估。此时，DSMB不反对继续进行试验，也不反对继续按照分配的方案治疗。
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