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血管生成细胞因子可反映类风湿关节炎的滑膜炎严重程度和对生物制剂的治疗反应

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发表时间:2020-05-27 13:48作者:武汉新启迪生物Xinqidibio来源:www.qidibio.com

摘要

血管生成和滑膜细胞增生,被称为“ pannus”,是类风湿关节炎(RA)的病理标志。为了确定RA中血管生成细胞因子的临床意义,在滑液(SF,n  = 54)和血清中测量促血管生成细胞因子的水平,包括VEGF,胎盘生长因子(PlGF)和IL-6 。 RA患者(n  = 157)使用ELISA。患者(n = 103),疾病活动评分28(DAS28)> 3.2,表明中度至高RA活动,在用传统的抗疾病风湿药(c-DMARD)或生物DMARD治疗后6个月接受了随访血样(b-DMARD)包括抗TNFα抗体,抗IL-6抗体和abatacept。在受影响的关节上进行超声检查以定义滑膜炎的严重程度。因此,在RA患者的SF中,PlGF和IL-6水平与US确定的滑膜炎严重程度密切相关。在RA血清中,VEGF和IL-6水平随滑膜炎严重程度的升高而升高,与疾病活动的常规标志物(包括ESR,CRP和DAS28)相关。在c-DMARD用户中(n = 53),在良好和中度应答者中,血清VEGF,IL-6,红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)的连续监测水平均降低,但在非应答者中并未降低。在b-DMARD使用者中(n  = 49),只有血清VEGF很好地代表了治疗反应,而CRP则无特异性地降低,与治疗结果无关。通过多变量分析,血清ΔVEGF而非ΔESR或ΔCRP是与DMARD的良好和中度反应相关的独立因素。总之,血管生成细胞因子PlGF和VEGF代表通过US评估的RA的滑膜炎严重性。在接受b-DMARD的患者中,血清VEGF在反映治疗反应方面可能比CRP更有价值。

介绍

类风湿关节炎(RA)的病理特征是滑膜细胞异常增殖和广泛的血管生成,称为pan形成1特别是,作为侵入性血管pan的主要成分,血管生成被认为是滑膜细胞异常增殖和通过向组织供应氧气和营养并通过将免疫细胞分别募集到发炎部位2来使慢性炎症永存的重要步骤2。 。在RA中,血管生成增加是紧密相连的低氧条件关节内34567血管生成由许多促血管生成因子介导,包括生长因子,细胞因子和粘附分子。血管生成的阻断可以改善小鼠实验性关节炎的发展,表明这种病理过程可以成为RA 8的治疗靶标

血管内皮生长因子(VEGF),具有代表性的血管生成细胞因子,能强烈地诱导内皮细胞活化和增殖910VEGF及其受体在RA滑膜组织中高度表达。他们的表达水平平行滑膜血管生成的程度11VEGF浓度在RA患者的两个滑液(SF)和血清也增加1213141516有趣的是,血清VEGF水平与RA疾病活动的炎症参数相关,包括红细胞沉降率(ESR),C反应蛋白(CRP)和疾病活动评分28(DAS28)1415161718我们先前已经证明VEGF 165赋予RA滑膜细胞凋亡抗性19,为滑膜细胞异常生长(称为pan形成)提供重要意义。

胎盘生长因子(PlGF)是VEGF的同源物,可以增强疾病中的血管生成转换。的PlGF在RA滑膜和SF以高水平表达2021它主要由促炎性细胞因子刺激后从RA滑膜细胞分泌21除其在新血管形成中的作用外,PlGF与其受体FMS样酪氨酸激酶(Flt)-1结合后,可直接增加RA单核细胞的白介素(IL)-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α的产生。PlGF还促进RA滑膜细胞的增殖,存活,迁移和侵袭22,表明其在侵袭性血管pan形成中的作用。我们最近表明,PlGF的在T分泌^ h17细胞不仅增加血管生成,而且将天然T细胞移向T H 17细胞极化,从而对RA发病机理至关重要23在一起,PlGF可能通过诱导血管生成,滑膜细胞增殖和T H 17细胞生成而表现出对RA病理的多效性作用

RA的治疗范式已随着可改变生物疾病的抗风湿药(b-DMARD)的问世而改变,最近,针对性的合成DMARD(ts-DMARD)也被引入。但是,对b-DMARD的治疗反应因患者而异。因此,需要可以反映治疗反应的有效生物标志物。ESR和CRP是当前使用的血液标记。然而,他们并不总是可靠的,特别是在接受托珠单抗的患者2425因此,对可充分代表疾病活动,滑膜炎严重程度和治疗反应的替代生物标志物存在未满足的需求。考虑到称为“血管pan”的纤维血管增生是RA的病理学标志,血管pan相关分子可能是解决此类未满足需求的可靠生物标记。在这项研究中,我们推测滑膜细胞分泌的促血管生成蛋白可能是代表疾病活性和RA严重程度的替代生物标志物。为此,我们测量了RA患者的SF和/或血清中VEGF,PlGF,可溶性Flt-1(sFlt-1)和IL-6的浓度,并将其与超声(US)和对传统DMARD(c-DMARD)与b-DMARD的治疗反应。

患者和方法

研究人群,SF和血清样本

补充图1总结了患者的研究人群和治疗方案从2015年8月至2018年12月,招募了符合2010 ACR / EULAR分类标准26和骨关节炎(OA)对照的RA患者。从 接受关节穿刺术的RA患者(n  = 54)和OA对照(n = 30)中获得了SF样本。关节肿胀(补充表1)。 基线时还从RA患者(n  = 157)和OA对照(n = 50)获得了血清样品(补充表2)。在157名RA患者中,具有中等或高疾病活动性的患者(n = 103,DAS28> 3.2)在 随机接受c-DMARD(n  = 53),b-DMARD(n  = 49)或ts-DMARD(n = 1)治疗后6个月接受了随访血清采样分配(补充表2)。这项研究得到了韩国天主教大学天主教医学中心的机构审查委员会的批准(批准号:KC14TIMI0697)。从所有研究参与者处获得书面知情同意。

VEGF,PlGF,sFlt-1和IL-6测量

VEGF,PlGF的,和IL-6浓度,其是从增殖的滑膜细胞主要分泌主要促血管生成因子102127,从该SF,并使用酶联免疫吸附测定(ELISA)既是RA和OA患者的血清中测量先前所述23作为对照,还通过ELISA在相同样品中确定了由滑膜细胞23产生的抗血管生成分子sFlt-1 的水平。VEGF,PlGF,IL-6和sFlt-1的ELISA检测限为10 pg / ml。

关节的滑膜炎严重程度的超声检查

对所有 获得SF样本的RA患者(n = 54)均进行了肌肉骨骼US检查此外,在RA患者进行血液采样时,还对涉及的多个关节(包括近端指间关节,掌指关节和腕关节)进行了超声检查(n  = 68)。滑膜炎评分是由灰度US(GSUS)和功率多普勒US(PDUS)图像确定的(补充图2)。)。GSUS评分(范围0–3)由关节的滑膜肥大程度定义如下:0级=无滑膜肥大,1级=轻度滑膜肥大,2级=中度滑膜肥大,3级=严重滑膜肥大。PDUS评分(范围0–3)通过关节滑膜内的血管程度评估,如下所示:0级=无多普勒活动,1级=最低多普勒活动,2级=中度多普勒活动(<50%背景滑膜),和3级=严重多普勒活性(>背景滑膜的50%)2829当GSUS≥2或PDUS≥1时,认为患者患有活动性滑膜炎。

临床参数评估

在基线和随访时检查RA患者的嫩关节计数(TJC),肿胀关节计数(SJC),ESR水平和CRP水平。获得了包括风湿因子(RF)和抗瓜氨酸肽抗体(ACPA)在内的血清学指标的数据。对手和脚进行射线照相检查。关节间隙变窄和糜烂的程度根据van der Heijde修改的Sharp评分(vdH Sharp评分)30进行评分根据疾病活动评分28 ESR(DAS28 ESR确定RA患者的疾病活动,如下:DAS28≤3.2 =低疾病活动;DAS28> 3.2 =中度或高度疾病活动性31欧洲抗风湿病联盟(EULAR)的反应标准被用来评估治疗反应32

统计分析

连续变量的比较通过学生的未配对t检验或Mann-Whitney U检验进行了检验。使用卡方检验或Fisher精确检验进行类别变量的比较。使用Pearson相关检验分析了两个变量之间的相关性。配对t检验用于检查同一受试者的基线和随访值之间的差异。进行了简单和多重逻辑回归分析,以调查与对治疗的良好或中度反应相关的因素。对变量为p的多元logistic回归简单逻辑回归中的值小于0.05。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics 20(IBM Corp.,Armonk,NY,美国)进行。使用GraphPad Prism 5(GraphPad Software,圣地亚哥,加利福尼亚,美国)绘制图。使用R软件3.5.1(R Project,维也纳,奥地利)中的“ corrplot”软件包绘制了热图相关图。

结果

SF中的血管生成细胞因子PlGF和IL-6水平与RA中滑膜炎的严重程度和全身性炎症反应相关

如先前报道122133,VEGF,PlGF的,的sFlt-1和IL-6的浓度在RA的SF的患者比在OA对照(图显著更高1A)。然后,我们测试了主要从滑膜细胞分泌的促血管生成细胞因子VEGF,PlGF和IL-6的水平是否可以代表RA患者的局部和/或全身炎症反应。如图1b和补充表1所示,SF中的PlGF浓度(n  = 54)与WBC计数 高度相关(r = 0.466和p = 0.001)和SF中的中性粒细胞百分比,以及血中ESR和CRP的水平是RA中系统性炎症反应的标志。用作对照23的抗血管生成蛋白sFlt-1的水平也与血液中的炎症标记物呈正相关( ESR的r  = 0.364和p = 0.007  ,CRP的r  = 0.496和p <0.001)。然而,尽管SF中的VEGF和IL-6水平与SF中的WBC计数和中性粒细胞百分数呈正相关,但它们与ESR和CRP没有相关性(图1b)。

图1:类风湿关节炎(RA)患者滑液(SF)中血管生成因子的表达及其与局部和全身炎症反应的关系。
图1

RA患者SF中血管内皮生长因子(VEGF),胎盘生长因子(PlGF),可溶性Flt-1(sFlt-1)和白介素(IL)-6浓度(n  = 54)和骨关节炎(OA)控制项(n  = 30)。条形表示平均值和SD。b超声检查(US),血红蛋白,红细胞沉降率(ESR),C反应蛋白(CRP),白细胞(WBC)中滑膜炎严重程度与SF中VEGF,PlGF,sFlt-1和IL-6的相关性RA患者的SF计数和中性粒细胞百分比。上图显示了相关矩阵热图,下图显示了相关图。GSUS:美国灰阶;PDUS:功率多普勒美国。* p  <0.05,** p  <0.01,*** p 根据学生的未配对t检验或Pearson相关性t检验<0.001

接下来,我们质疑血管生成细胞因子是否可以反映出RA在US患者中确定的滑膜炎严重程度。结果显示,GSUS中度至重度滑膜肥大的患者(2级和3级)的SF中PlGF和IL-6的浓度高于GSUS中无或轻度滑膜肥大的患者SF中的PlGF和IL-6浓度(0级和2级)。 1)(图2a)。在PDUS检查中,血管增多(1至3级)的患者的PlGF浓度也高于无血管(0级)的患者的PlGF浓度(图2b)),而其他三个分子根据增加的血管性没有明显差异。当我们根据活动性滑膜炎的存在将患者分为两组时(GSUS≥2或PDUS≥1),活动性滑膜炎患者的PlGF和IL-6水平明显高于活动性滑膜炎患者,而不是VEGF或sFlt-1在患有非活动性滑膜炎的患者中(图2c)。

图2:根据US上滑膜炎的严重程度,SF中VEGF,PlGF,sFlt-1和IL-6的水平。
图2

一个 VEGF,PlGF的,的sFlt-1和IL-6的浓度在RA患者的SF与显著滑膜肥厚(灰阶US,GSUS 2和3)相对于那些没有或轻度滑膜肥厚(GSUS 0和1)。b血管增加的RA患者(power-Doppler US,PDUS 1-3)和没有血管病的PDU患者(PDUS 0)中的VEGF,PlGF,sFlt-1和IL-6浓度。c患有活动性滑膜炎的RA患者和没有活动性滑膜炎的RA患者的VEGF,PlGF,sFlt-1和IL-6浓度。活动性滑膜炎定义为GSUS≥2或PDUS≥1。PDUS:功率多普勒美国。条形表示平均值和SD。* p <0.05,** p  <0.01(通过学生不成对t检验)。

综上,这些结果证明,主要由增生的滑膜细胞产生的促血管生成因子PlGF和IL-6的水平在RA患者的SF中升高。这样的水平可以代表RA患者的滑膜炎严重程度以及局部和全身炎症状态。

VEGF和IL-6而不是PlGF的循环水平与疾病活性和RA的严重程度有关

从157名RA患者(54名低疾病活动度患者和103名中度或高疾病活动度患者)获得血清样本。这些患者的基线人口统计学和疾病特征总结在补充表2中我们首先证实了RA患者的血清VEGF,PlGF,sFlt-1和IL-6浓度升高(图3a)。正如预期的那样,与用于RA疾病活性参数的比较,VEGF和IL-6水平与TJC,SJC,ESR,CRP,和DAS28(图进行了关联图3b),与先前的报道一致1617183435另外,如图1的热图和相关图所示。如图3b所示,血清VEGF和IL-6水平与GSUS和PDUS评分均呈正相关。此外,中度至重度滑膜肥大的GSUS患者(图3c)和PDUS血管增加的患者的血清VEGF和IL-6浓度均高于非滑膜肥厚的患者(图3d)。而且,这些较高的浓度与活动性滑膜炎的存在显着相关(图3e)。

图3:根据超声滑膜炎的严重程度和RA的疾病活性,血清中VEGF,PlGF,sFlt-1和IL-6的水平。
图3

RA患者(n  = 157)和OA对照(n  = 50)血清中 VEGF,PlGF,sFlt-1和IL-6浓度b血清VEGF,PlGF,sFlt-1和IL-6水平与嫩关节计数,关节肿胀,ESR,CRP,疾病活动评分28(DAS28)和滑膜炎的US评分的相关性。相关矩阵热图和相关图分别显示在上面板和下面板中。cde血清中VEGF,PlGF,sFlt-1和IL-6的浓度取决于滑膜肥大的严重程度(c),血管程度(d)或活动性滑膜炎的存在(e)。活动性滑膜炎定义为GSUS≥2或PDUS≥1。横线表示平均值和SD。* p  <0.05,** p  <0.01,*** p  <0.001(通过学生未配对t检验或Pearson相关检验)。

与SF数据形成鲜明对比的是,血清PlGF水平与TJC,SJC,CRP或DAS28不相关(图3b)。根据超声检查的严重程度,血清PlGF浓度无明显差异。血清抗血管生成蛋白23 sFlt-1的水平与ESR和DAS28仅显示适度的相关性,而与GSUS或PDUS上的TJC,SJC,CRP或滑膜炎严重程度没有任何关系。

总的来说,这些结果表明血清VEGF和IL-6的水平,而不是血清PlGF或血清sFlt-1,可能代表滑膜增生和超血管在美国,并通过TJC,SJC,ESR,CRP评估了RA的全身炎症状态和DAS28。

血清VEGF比ESR或CRP更能反映对b-DMARD的治疗反应

接下来,我们研究了血清血管生成因子VEGF和IL-6是否可以用作治疗反应的指标,因为它们与RA的疾病活动性密切相关。为此,在入选研究中DAS28评分> 3.2的活跃RA患者中,对血清VEGF和IL-6以及ESR和CRP进行了连续监测,然后与EULAR反应标准进行比较。 补充表3中描述了c-DMARD用户(n  = 53)和b-DMARD用户(n = 49)的基线特征分析中排除了一名接受ts-DMARD治疗的患者。两组之间的年龄,性别,BMI和自身抗体状态相似。但是,b-DMARD用户的基线ESR和DAS28高于c-DMARD用户。

结果,在具有c-DMARD的良好和中度应答者中,治疗6个月后血清VEGF和IL-6以及ESR和CRP显着降低(图4a–c和d),但在非应答者中并未改变。这些数据表明,除了ESR和CRP外,促血管生成细胞因子VEGF和IL-6的变化还可以很好地反映对c-DMARD的治疗反应,从而将反应者组与非反应者组区分开。为了支持这一发现,ΔDAS28与ΔESR和ΔCRP以及ΔVEGF和ΔIL-6正相关(补充图3a)。

图4:用常规DMARD(c-DMARD)与生物DMARD(b-DMARD)治疗后的基线和6个月时血清VEGF,IL-6,CRP和ESR水平的连续监测。
图4

ad c-DMARD使用者血清中VEGF,IL-6,CRP和ESR的变化(n  = 53)。左面板显示良好或中度响应者(n  = 40),右面板显示无响应(n  = 13)。eh b-DMARD使用者血清中VEGF,IL-6,CRP和ESR的变化(n  = 49)。左面板显示良好或中度响应者(n  = 41),右面板显示无响应(n  = 8)。使用EULAR响应标准来定义两组中的良好响应者,中度响应者和无响应者。Ns =不显着,** p  <0.01,*** p 配对t检验<0.001

在b-DMARD使用者中,良好或中度应答者的血清VEGF水平显着降低,而在无应答者中无显着变化,与c-DMARD使用者的结果相似(图4e)。然而,在应答者或非应答者中血清IL-6水平没有显着变化(图4f),表明IL-6在反映对b-DMARD的治疗应答中没有作用。IL-6的这种缺乏作用似乎与抗IL-6受体抗体tocilizumab的使用有关,因为亚组分析表明,在接受tocilizumab治疗的患者中ΔIL-6与ΔDAS28没有关联,但在接受cilizumab治疗的患者中却没有非托珠单抗生物制剂(补充图3bc,d)。有趣的是,尽管反应者的CRP水平如预期的那样大大降低,但在b-DMARD治疗后无反应者中CRP水平也降低了(图4g)。ESR水平倾向于显示相似的模式(图4h)。

综上所述,我们的数据表明,与c-DMARD亚组相比,在接受b-DMARD的患者中,无论治疗反应如何,CRP均可非特异性降低,并且ΔVEGF可能是评估特定条件下治疗反应的好选择生物制剂使用者亚组。

血清VEGF水平的变化是与对DMARD的良好和中度反应相关的独立因素

基于我们的发现,血清VEGF而非CRP很好地代表了c-DMARD接受和b-DMARD接受患者的疾病活性和治疗反应,我们进一步研究了VEGF是否可以作为治疗反应的独立指标。 补充表4描述了良好/中度反应者(n  = 82)和无反应者(n = 21)的基线特征。良好/中度响应者与不响应者之间,cDMARD用户和bDMARD用户的比例没有显着差异。良好/中度反应者和无反应者之间的基线VEGF水平相似。但是,当比较两组的实验室参数和血清ΔVEGF水平(基线时的血清VEGF浓度–用DMARD治疗后6个月时的VEGF浓度)时,良好/中度应答者的年龄比无应答者大,ΔESR更高,且ΔVEGF更高(补充表4)。这些数据表明这些参数,包括VEGF水平的变化,可以作为替代生物标志物,以反映对DMARD的治疗反应。

进行多变量逻辑回归分析以评估血清ΔVEGF是否可以独立反映对DMARD的治疗反应。多变量logistic模型由年龄,ΔESR/ΔCRP和ΔVEGF组成,在单变量分析中显示出统计学意义。结果,发现ΔVEGF是与对DMARD的良好/中度反应相关的独立因素,比值比为3.55。值得注意的是,ΔESR和ΔCRP水平未能显示出显着的预测能力(表1),这与我们发现b-DMARD导致CRP非特异性降低无关,而与临床结局无关(图4g,h)。

表1与RA患者良好和中度反应相关的因素。

讨论区

在这项研究中,我们假设RA滑膜细胞分泌的血管生成细胞因子可以特异性地代表“血管nu”病理,并且当它们溢出到周围时能很好地反映RA的病理和炎症状态。我们测试了血管生成细胞因子VEGF,IL-6和PlGF作为RA中主要的促血管生成细胞因子的水平是否可以反映滑膜炎的严重程度,疾病活性和RA患者的治疗反应。我们证明,通过GSUS和/或PDUS评估,PlGF和VEGF的表达水平与滑膜炎严重程度成正比。在c-DMARD用户中,在良好和中度应答者中,连续监测的血清VEGF,IL-6,ESR和CRP水平均下降,但在非应答者中无明显变化。相反,在b-DMARD用户中,仅血清VEGF的变化能很好地代表治疗反应,具有比ESR和CRP更好的价值。重要的是,血清VEGF的变化是与良好和中度反应相关的独立因素。综上,我们的数据表明,作为血管生成细胞因子的PlGF和VEGF与RA患者滑膜炎的严重程度和疾病活动性相关,并且血清VEGF具有比ESR和CRP更好的代表治疗反应的价值。

肌肉骨骼US已成为临床实践和研究中的有用诊断工具,因为它很好地代表了关节病理,而无需执行侵入性方法36US可以监视疗法的临床结果。改进功率多普勒等级,与在疾病活动的提高,一直与TNF-α抑制剂治疗后发现373839此外,在基线功率多普勒级可能有助于预测RA患者复发谁取得临床缓解404142在这项研究中,选择VEGF,PlGF和IL-6与美国的关节检查结果进行比较,因为它们都是促肥大滑膜细胞主要分泌的促血管生成因子。我们发现在滑膜区室中,随着PDUS血管增多和GSUS滑膜肥大,PlGF和IL-6水平(而非VEGF或sFlt-1)更高。有趣的是,在周围区室,滑膜炎患者血清中VEGF和IL-6的水平与滑膜炎严重程度成正比,与常规疾病活动标志物(包括ESR,CRP和DAS28)相关,而血清PlGF未能显示出这种相关性,这与先前的报告表明PDUS级相关因素与血清VEGF 4344目前尚不清楚为什么血清PlGF不能反映RA的活性,但是这一发现可能与RA血清中的PlGF水平非常低(与RA SF相比)有关。实际上,在157位接受测试的RA患者中,只有18位(11.5%)可检测到血清PlGF(高于10 pg / ml),而在大多数RA患者(100位患者,63.7%)中可检测到血清VEGF。考虑到纤维血管增生是RA的特征性病理,这些结果提示促血管生成细胞因子PlGF和VEGF可以用作滑膜病理的替代标志物,尽管它们的临床作用因体腔而异。

RA治疗的主要目标之一是保持最小的残留疾病或完全缓解45血液标记物ESR和CRP已广泛用于RA评估。然而,它们并不总是精确地反映疾病活动或治疗响应46474849例如,血沉和年龄分别为4647岁会影响ESR 重要的是,ESR和CRP是由非特异性感染升高,并且它们在RA患者的超过三分之一的正常保持在呈现不论疾病活性的4849此外,CRP可能不是患者的抗IL-6阻断剂的可靠的生物标志物,因为IL-6是CRP的肝生物合成关键4849尽管DAS28已广泛用于RA评估,但它也基于ESR或CRP测量。在这些情况下,迫切需要鉴定可靠的生物标志物,以更精确地评估RA患者(尤其是经生物制剂治疗的患者)的疾病活动和治疗反应。

在这项研究中,血清VEGF和IL-6水平与TJC相关,SJC,ESR,CRP,和DAS28,与先前的研究表明与RA活动的措施,包括急性期反应物和DAS28血清VEGF的关联相符16171834经c-DMARD治疗后临床缓解的RA患者血清VEGF降低15,表明它是治疗反应的指标。但是,尚需确定血清VEGF水平的变化是否可以区分反应者与对b-DMARD的反应者。此外,尚未进行试验来比较传统生物标志物ESR和CRP在c-DMARD和b-DMARD用户之间的诊断性能。在一项前瞻性试验中,我们发现在c-DMARD使用者中,血清VEGF,IL-6,CRP和ESR均与治疗反应相关。在接受b-DMARD治疗的患者中,良好或中度应答者的血清VEGF也降低,但无应答者并未下降,这表明血清VEGF可以帮助在b-DMARD使用者中区分应答者和非应答者。相反,无论临床结局如何,b-DMARD使用者的ESR和CRP均无特异性降低。血清IL-6水平也与对b-DMARD的反应性无关。综上所述,这些数据表明,血清VEGF可以作为替代性生物标志物,以充分监测对DMARD的治疗反应,并且应重新调整b-DMARD治疗的患者的CRP诊断价值。

我们的研究人群是独特的,因为它由相似数量的c-DMARD病例(n  = 53)和b-DMARD病例(n  = 49)组成。在对该人群进行的多变量logistic回归分析中,我们发现ΔVEGF是与对DMARD的良好或中度反应相关的独立因素。值得注意的是,ΔESR和ΔCRP水平未能显示出与治疗反应相关的统计学意义。这些结果,加上我们的b-DMARD非特异性降低CRP的发现,表明血清VEGF可能比ESR或CRP更好地反映了对DMARD,特别是对b-DMARD的治疗反应。在这方面,可以引入使用血清VEGF的DAS28的概念。如果有新的综合评分,例如DAR28 VEGF,由于DAS28 ESR和DAS28 CRP的诊断性能已得到合理确立,因此对其诊断性能进行测试将非常有趣

这项研究的局限性在于,每组c-DMARD和b-DMARD病例的患者人数都太少而无法得出明确的结论。此外,b-DMARD亚组的研究人群是异质的,包括19例接受tocilizumab治疗的患者,10例接受TNF-α抑制剂治疗的患者,19例接受abatacept治疗的患者和1例接受利妥昔单抗治疗的患者。因此,究竟哪种b-DMARD对我们的结论起主要作用尚无定论。为了解决这个问题,需要进行大规模的进一步研究。尽管有这些局限性,我们的研究仍具有优势,因为这是首次概念验证研究,表明血管生成细胞因子PlGF和VEGF是代表滑膜病理超声检查严重程度的替代标志物。此外,

总而言之,在一项单中心前瞻性研究中,我们发现滑膜细胞分泌的主要血管生成前细胞因子PlGF和VEGF在RA患者的SF和血清中升高,并且它们的表达随表达的增加而增加。滑膜炎的严重程度。在c-DMARD治疗和b-DMARD治疗的患者中,血清VEGF水平均与疾病活动性和治疗反应相关。相反,无论临床结局如何,b-DMARD均可以非特异性地降低传统生物标志物CRP的水平。另一方面,血清VEGF的变化是代表对DMARD的治疗反应的独立因素。结论是,我们的结果表明,在生物制剂时代应重新考虑CRP的诊断价值,并且血清VEGF可以替代ESR和CRP。

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