癌症免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗方法，免疫检查点封锁（ICB）治疗和过继细胞治疗（ACT）逐渐成为越来越多的癌症适应症中的护理标准。尽管大多数癌症免疫疗法都集中在利用抗肿瘤CD8 +细胞毒性T细胞反应上，但CD4 + “辅助” T细胞的潜在作用在很大程度上仍处于背景中。在这次审查中，我们给出了CD4的多方面的作用概述+ T细胞在抗肿瘤免疫反应，强调最近的证据表明，CD4 +T细胞的作用比以前想象的要大。我们说明了他们直接的抗肿瘤效力以及它们在指导针对肿瘤的持续免疫应答中的作用。我们进一步强调了新兴的观察结果，即针对肿瘤的CD4 + T细胞反应倾向于针对自身来源的表位。这些最新趋势提出了至关重要的问题和考虑，这些问题和考虑将深刻影响免疫疗法的合理设计，以充分利用免疫系统抵抗癌症的全部潜力。
使用抗体跨肿瘤[阻断免疫系统的抑制性受体免疫检查点阻断（ICB）疗法：癌症免疫疗法已迅速在临床近年来先进的，因为两个主要治疗司机1，2，3，4 ]，并过继细胞疗法使用T细胞（ACT）工程改造以表达嵌合抗原受体（CAR T细胞）靶向血液恶性肿瘤[ 5，6 ]。这些治疗方式主要集中在提高抗肿瘤CD8 +的数量和质量上细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应产生治疗益处。然而，尽管不断努力延长的治疗范围和增加国际商品机构和ACT [安全3，4，7，8，9，通常通过调查合理设计的联合疗法（例如肿瘤疫苗与国际商品机构的治疗潜力]，无线电和化疗国际商品机构等）[ 10，11，12，13 ]，仍然存在在这两个治疗方法的临床功效显著限制。
最近，越来越清楚的是，即使在专门设计用于激活CD8 + CTL反应的癌症免疫疗法中，CD4 + T细胞在开发和维持有效的抗肿瘤免疫中也起着至关重要的作用。在这篇综述中，我们讨论了新的发展，详细描述了CD4 + T细胞在抗肿瘤免疫反应中的多方面参与，并重新探讨了CD4 + T细胞在肿瘤免疫中的作用的旧范式。最后，我们将重点介绍抗肿瘤CD4 + T细胞的一些新出现的方面，并就加速将这一知识转化为临床疗法的未来方向提供我们的观点。
CD4 + T细胞是高度多功能的多功能细胞，与CD8 +细胞毒性T细胞的姐妹谱系一起构成了适应性T细胞免疫的第二支臂。CD4 + T细胞可以响应上下文相关信号而分化为多种功能亚型之一（图1），这反过来又使它们能够在适当的效应免疫细胞中起主要的中央协调者的作用。免疫反应。CD4 + T细胞主要通过为CD8 +提供帮助来介导抗肿瘤免疫力CTL和抗体反应，以及通过分泌效应细胞因子（例如干扰素-γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子-α（TNFα）），以及在特定情况下，通过对肿瘤细胞的直接细胞毒性（图2）。诱导针对肿瘤的CD4 + T细胞应答的最早努力是尝试通过肽表位疫苗接种产生T H 1极化的CD4 + T细胞（表1）。这些肽通常为高免疫原性的肿瘤相关抗原衍生的[ 14，15 ]，包括癌症的成员睾丸抗原家族如NY-ESO1 [ 16，17]或黑素瘤相关抗原，例如MAGE-A3 [ 18 ]。特别地，这些研究集中于增强CD 4 + T细胞衍生的T H 1特性肿瘤细胞因子（例如IFNγ）的分泌，以增强抗肿瘤CD4 +反应的读数。该策略的其他变体是尝试使用具有主要组织相容性复合体（MHC）II限制抗原决定簇的肿瘤来源抗原从患者肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中分离并扩增肿瘤反应性CD4 + T细胞，然后将其重新注入ACT [形式19，20 ]，或最近，通过工程化的自体CD4 + 来自癌症患者的T细胞表达识别肿瘤细胞上抗原表位的合成嵌合抗原受体。
CD4 + T细胞是表达T细胞受体（TCR）的T淋巴细胞，可识别在II类主要组织相容性复合体（MHC II）分子中呈递的肽抗原。CD4 + T细胞表达TCR共同受体CD4，该CD4与MHC II的β2结构域结合，并促进TCR与抗原呈递细胞上的肽-MHC II复合物结合[ 111]]。在胸腺发育过程中，发育中的胸腺细胞的细胞命运取决于它们对胸腺上皮细胞呈现的自身肽-MHC复合物的TCR亲和力。对自身肽几乎没有亲和力或没有亲和力的胸腺细胞不会启动来自其TCR复合物的激活信号，因此会因忽略而死亡。相反，具有高自反应性的胸腺细胞被细胞凋亡否定地选择和缺失。中等TCR亲和力低于负选择阈值的胸腺细胞通过激活TCR信号获得正选择，并像普通T细胞一样完全完成胸腺成熟（T H0）。用适度高亲和力自身抗原一些胸腺细胞被重定向到调节性T细胞（Treg细胞）发育途径，在那里他们获得免疫抑制功能，以调节组织体内平衡和免疫应答[分辨率53，112 ]。当与TCR活化，幼稚的CD4从细胞因子环境接收提示一起+ T细胞的调节子集分化，这进而驱动与每个特定亚型[相关联的主要效应细胞因子的表达关键转录因子上调表达113，114]。所涉及的关键转录因子和细胞因子针对单个亚型。CD4 +T细胞增强的CTL应答[发展21，24 ]和所需的CD8的发展+ T细胞免疫（综述广泛这里[ 115 ]）在它们作为适应性免疫的中央统筹作用。与CD8 + T细胞的主要功能是介导受感染或恶性细胞的细胞接触依赖性细胞毒性不同，CD4 + T细胞表现出不同的效应子功能，并根据局部环境和微环境表现出可观的表型可塑性和异质性[ 113，114 ]。CD4 + 在外周激活的T细胞也可以分化为诱导型Treg（iTreg），它们能够介导类似于胸腺Treg（tTreg）的免疫抑制。
CD4 + T细胞通过几种不同的机制在肿瘤免疫中起关键作用。一个 CD4的主要作用+ T细胞是通过直接和间接的机制的抗肿瘤的CTL帮助提供（深入这里讨论[ 116]）。活化的CD4 + T细胞分泌白介素（IL）-2，该白介素通过驱动其效应子功能，分化和增殖而直接激活表达高亲和力IL-2受体α亚基（CD25）的CD8 +CTL。CD4 + T细胞还通过支持和维持促炎性交叉呈递树突状细胞（DC）间接帮助抗肿瘤CD8 + CTL反应[101 ]，而这又提供了CD8三个激活信号+的CTL [ 115，117 ]。这主要是通过CD40配体（CD154）的上调介导22，23，118 ]在活化的CD4 + T细胞，其接合在DC上与其相关受体CD40诱导和维持的DC（B7家族的表达的I型轮廓配体，CD70和IL-12的分泌）[ 116 ]。这些信号强烈诱导CD8 + CTL中的抗肿瘤效应子功能，例如细胞毒性的获得和诸如干扰素-γ（IFNγ）等杀肿瘤细胞因子的分泌，并刺激效应子[ 117，119，120 ]和存储器[ 121，122，123，124 ] CD8的表型分化+ T细胞。b CD4 + T细胞还会产生效应细胞因子，例如IFNγ和肿瘤坏死因子-α（TNFα），在响应DC信号激活并极化为T H 1表型后，它们具有直接的抗肿瘤活性[ 125 ]，特别是IL-12。此外，CD4 + T细胞可以以类似于CD8 +的方式介导针对肿瘤细胞的直接细胞毒性在临床前小鼠肿瘤模型[特定条件下的T细胞对口45，46，126 ]和在患者来源的CD4 + T细胞[ 127 ]。c CD4 + T细胞对于诱导针对肿瘤抗原的体液应答也是必不可少的，它通过CD40配体信号传导提供帮助，帮助B细胞上的CD40驱动其分化和成熟，转变为亲和力成熟的类转换浆细胞。其活性相关的血清特异性抗体的存在对肿瘤抗原[ 17，128 ]，并且它们在三级淋巴结构驱动本地抗体应答可能发挥作用[129 ]邻近实体瘤。
相反，尽管已经认识到并描述了CD4 + T细胞不同亚群的发育和效应子功能（图1），但在肿瘤免疫范围内，多功能CD4 + T细胞与其他免疫细胞谱系之间的相互作用不太好。了解。尽管有这样的事实，早在1980年代就已经描述了CD4 + T细胞在支持效应子功能和CD8 + T细胞分化中的关键作用[ 21 ]，并且在1990年代后期就已经确立了[ 22]。23，24，25]。第一个主要的转折点开始于2000年代中期当的癌症的小鼠模型表明，CD4 + T细胞是必要的，以保持和维持抗肿瘤CD8 + CTL反应[ 26，27 ]（图2）。这也通过观测从临床研究中癌症疫苗[上下文验证，最常用28，29，30 ]。
平行于该复兴的在CD4兴趣+ T细胞，同时也出现了针对基于混杂类从自身分子II表位如存活[制造普遍的癌症疫苗显著研究31，32，33 ]（一种凋亡抑制剂）和端粒酶逆转录酶（TERT）[ 34，35，36 ]（表1）。即使在这个初级阶段，也已经认识到可以利用自发性CD4 + T细胞对自身抗原的反应来增强抗肿瘤免疫力。
尽管有这些令人鼓舞的早期发现，但直到最近，基于CD8 + T细胞的免疫疗法的临床成功使CD4 + T细胞在协调抗肿瘤反应中的基本作用消失了。对CD8 + T细胞的更多关注，部分是由于可用于监测CD8 +反应的工具（例如四聚体）的可用性更高，部分原因是CD8 + T细胞的数量和功能是最接近抗肿瘤免疫力的指标。但是，最近5年间，已有许多报道认识到CD4 + T细胞在驱动抗肿瘤免疫力和支持抗肿瘤CD8 + T细胞反应中的关键作用。
2015年，Linnemann等人。发现人类黑素瘤经常含有CD4 +细胞识别的突变新表位[ 37 ]。紧接着是ÖzlemTüreci和Ugur Sahin实验室的一份报告，该报告表明，三个独立的临床前小鼠肿瘤模型的'突变体'中的免疫原性肿瘤突变在很大程度上诱导了CD4 + T细胞反应[ 38 ]，而不是CD8。+ T细胞反应如预期的那样。两年后，同一小组和Catherine Wu的小组连续发表了报告，报告了临床发现，结果表明，针对黑素瘤患者的个性化新抗原疫苗主要在CD4 +而非CD8 +中诱导肿瘤特异性反应。T细胞[ 39，40 ]。在两种情况下，都使用合成长肽（SLP）作为疫苗接种方式。这些发现偶然地验证了10年前的发现，即使用较长的肽免疫可诱导持续的CD8 + T细胞应答[ 41 ]，这可能是由于CD4 + T细胞的帮助，而使用精确长度的MHC I限制性肽（仅针对靶标）免疫CD8 + T细胞）仅引起短暂的CD8 + T细胞反应。Ott等。进一步推论出CD4 +比CD8 +出人意料的优势T细胞反应可能是由于（1）肿瘤内交叉呈递的树突状细胞亚群相对缺乏，导致CD4 +相对于CD8 + T细胞更有效的引发，以及（2）相对较高的杂乱性。与MHC I限制的抗原决定基相比，MHC II限制的抗原决定簇具有更宽松的结合要求[ 39 ]。
同时，来自临床前小鼠模型的发现也凸显了CD4 + T细胞在抗肿瘤免疫方面的作用更大，更基础。在2017年，Spitzer等人。在自发性乳腺肿瘤的Py-MMTV小鼠模型中进行的一项研究中，报道了在对辅助疗法的积极抗肿瘤反应过程中，非肿瘤外周组织中有一个独特的类似T H 1的CD4 +亚群得以扩展[ 42 ]。他们进一步证明了CD44 + CD69 + CD62L − CD27 lo T-bet + CD4 +当转移至未接受治疗的肿瘤宿主中时，T细胞具有保护作用。此外，该小组还在接受ipilimumab（α-CTLA-4阻断抗体）联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗的黑色素瘤患者外周血中发现了CD4 + T细胞的类似群体。
在2019年，两项独立的临床前研究分别强调了CD4 + T细胞在增强抗肿瘤CD8 + T细胞反应中的作用。Zander及其同事确定了CD4 + T细胞衍生的白介素（IL）-21在驱动CX3CR1 +细胞毒性效应CD8 + T细胞亚型分化方面具有关键作用，并具有针对鼠B16F10黑色素瘤肿瘤的增强的抗病毒和抗肿瘤活性（对ICB治疗难治的免疫性冷性侵袭性肿瘤）[ 43 ]。同样，Alspach等。发现设计表达MHC II限制性抗原的免疫原性差的肿瘤可诱导T H 1极化的抗肿瘤CD4 +T细胞反应。这些抗原特异性的CD4 + T细胞增强了抗肿瘤CD8 + T细胞反应的功效，并在抵抗原发性肿瘤攻击的小鼠体内介导了针对随后的肿瘤再攻击的长期保护[ 44 ]。
另外，在最近的一项研究中，Śledzińska等人。建立在以前的工作从十年前的[ 45，46 ]，发现肿瘤浸润性T ħ 1样CD4 +对B16黑色素瘤的T细胞获得细胞毒性的。这种细胞毒性能力的发展需要转录因子T-bet和Blimp-1的表达[ 47]。总的来说，这些最新的临床前研究表明，在整个抗肿瘤免疫反应中，多功能肿瘤浸润性CD4 + T细胞具有至关重要的作用。
最近的临床证据也提高了CD4 + T细胞在产生成功的抗肿瘤免疫力中的重要性。在对大肠癌患者活检组织的T细胞受体（TCR）和RNA序列进行的细致的深层单细胞分析中，Zemin Zhang的研究小组发现，微卫星不稳定肿瘤患者（显示出对ICB治疗的惊人反应）CD4 + T细胞类似T H 1的子集的优先富集。这些独特的肿瘤浸润CD4 + T细胞表达了转录因子BHLHE40，效应细胞因子IFNG和趋化因子受体CXCR5 [ 48]。]。在第二项研究中，Galaine等人。报道了接受奥沙利铂化疗的结直肠癌患者中存在识别MHC II限制性，混杂结合的肿瘤相关抗原的抗肿瘤CD4 + T细胞。在一些患者中，即使在奥沙利铂治疗3个月后，CD4 + T细胞反应仍然持续[ 49 ]，突出了了解奥沙利铂和其他化疗药物对CD4 + T细胞的免疫调节作用的重要性。
有趣的是，还发现外周循环中CD4 + T细胞特定亚群的存在可预示非小细胞肺癌（NSCLC）患者的良好预后，其中ICB治疗可作为单一药物或联合治疗治疗。Kagamu等人的日本研究。发现在PD-1检查点封锁之前较高水平的循环CD62L lo CD4 + T细胞与更好的应答和效应CD8 + T细胞的存在显着相关[ 50 ]。CD4 + T细胞的这一亚群表达T-bet和CXCR3，但不表达CD27或FoxP3。此外，维持这些CD4 +的高水平T细胞与患者生存率显着相关，而ICB后CD4 + T细胞数量的减少与对ICB治疗的耐药性相关。另外，Laheurte等。研究发现，外周血中TERT特异性T H 1型CD4 + T细胞水平升高与NSCLC患者的预后更好相关[ 51 ]。
总体而言，这些最新的临床进展证实了临床前模型的可靠发现，即CD4 + T细胞在驱动和维持有意义的抗肿瘤免疫反应中起着基本作用。
CD4 +调节性T细胞（Treg细胞）是CD4的主要子集+ T细胞，与常规CD4不同+效应物谱系（Tconvs），在这两种环境稳定和炎症[中介免疫抑制剂和致耐受性功能52，53，54，55，56 ]。CD4 + Treg的最广泛特征是其转录因子FoxP3的表达，FoxP3是其免疫抑制功能的主要调节子[ 53 ]（图1）。）。直到最近，流行的范例是肿瘤微环境（TME）中Treg的存在对于抗肿瘤免疫是“有害的”。在TME的Treg抑制抗肿瘤免疫效应应答，主要是通过它们的细胞因子如IL-10的分泌促进免疫微环境和转化生长因子β（TGFβ）[ 57，58，59通过靶向抗]，以及可能-tumour效应免疫细胞和抗原呈递细胞为granzyme-和穿孔素介导的杀伤[ 59，60，61 ]。此外，也有人提出，肿瘤微环境的环境会转化效应子CD4 +T细胞分化为Treg细胞或促进幼稚CD4的分化+ T细胞分化为诱导的Tregs [ 62，63 ]，初生抗肿瘤免疫力的进一步加剧抑制。对于肿瘤浸润的Treg的免疫作用继续通过在临床意见，即增加Treg的频率与较差癌症患者预后相关[验证64，65，66，67 ]。
因此，大多数靶向Treg的治疗方法都涉及通过特定的化学治疗剂（例如环磷酰胺）或通过抗体依赖性细胞的细胞毒性（ADCC）机制来耗竭，该机制是通过对Treg进行特异性标记的Treg特异性表达的抗体（如CD25和CTLA）对Treg进行靶向标记而引发的-4（在此处全面查看[ 68 ]）。其它方法包括阻断Treg细胞招募到TME通过阻断趋化因子受体的结合如CCR4参与其运输至肿瘤位点[ 68，69 ]，或抑制Treg细胞免疫抑制功能[ 59，68 ]。值得注意的是，CD4 +Treg组成型表达高水平的表面受体，这些表面受体仅在响应激活后才由常规T细胞上调，包括PD-1和CTLA-4，以及许多TNF受体超家族成员，例如OX-40（CD134）和GITR [ 57，58，70 ]。这些受体是抗体介导的耗竭的潜在靶标。值得注意的是，抗CTLA-4抗体ipilimumab的治疗功效可能部分归因于其对肿瘤内Treg的耗竭作用[ 71 ]。
然而，尽管技术上有进步，但肿瘤微环境中Tregs的功能和稳定性在去除Tregs或抑制其功能所必需的最低知识之外，仍无法很好地表征。
早在2009年的早期报道表明，在接受MHC II限制的MAGE-A3肽疫苗治疗的患者中，FoxP3 + CD4 + Tregs 可能参与抗肿瘤反应[ 18 ]。随后在鼠类B16F10黑色素瘤中的研究发现，给予糖皮质激素诱导的TNF受体（GITR）激动剂抗体可导致肿瘤特异性Treg的选择性扩增，并伴有Teg人群TCR组成范围的扩大，但并非如此Tconv TCR曲目[ 72 ]。此外，HER2 +中的 Treg显着增加药物-抗体偶联物曲妥珠单抗（Tastuzumab）Emtansine（Kadcyla®）治疗后显示出肿瘤排斥反应的乳腺癌患者[ 73 ]。虽然肿瘤浸润的Treg被称为是免疫抑制的，不同的选自抗肿瘤CD4 + Tconvs [ 67，74，75 ]，这些早期的研究中提出的肿瘤抗原特异性的调节性T细胞是否能够潜在地获得在特定条件下的效应表型的问题，并有助于抗肿瘤免疫力。
最近的文献提出了有趣的可能性，即Treg确实可以转化为抗肿瘤效应细胞。控制的Treg的抑制表型的稳定性几个分子机制已经确定，包括OX-40信令[ 76，77 ]，GITR信号[ 78 ]，NF-κB信号传导[ 79 ]时，组蛋白甲基EZH2 [ 80]，和该家族的Ikaros转录因子太阳神（IKZF2）[ 81，82 ]。这些分子很可能充当将Tregs转化为抗肿瘤效应CD4 +的守门员。T细胞。通过将这种研究结果应用于发展Treg转化作为潜在的癌症免疫疗法，可以通过最小化Treg免疫抑制，同时产生更多的抗肿瘤效应T细胞，潜在地提供有效的一二结合。
在一项值得注意的研究中，Shimon Sakaguchi的研究小组表明，根据FoxP3表达水平，从结直肠癌患者中分离出的CD4 + Tregs可分为两个功能不同的人群。这些肿瘤浸润Tregs由具有FoxP3 hi抑制能力的种群和第二个抑制性较差的FoxP3 lo种群组成，后者由T H 1极化细胞因子IL-12 诱导，并且还分泌促炎性细胞因子IFNγ和IL。 -17 [ 65 ]。有趣的是，FoxP3 lo浸润率较高的患者与那些浸润相同细胞的患者相比，这些细胞的临床预后更好，表明这些细胞可能是抗肿瘤效应物。最近，史蒂芬Rosenberg的组发现，肿瘤浸润性CD4 +调节性T细胞表达这是在若干癌症类型富集在肿瘤中独特的TCR库[ 83 ]通过使用深TCR测序以比较肿瘤浸润性CD4的TCR全集+调节性T细胞和Tconvs与CD4 +自体外周血中的T细胞群体。有趣的是，作者还发现了两种源自患者的TCR，它们与肿瘤新抗原具有反应性，并刺激效应细胞因子IFNγ的产生。这些发现虽然不是关于肿瘤反应性Treg的明确声明，但为Treg转化提供了支持，作为癌症免疫疗法的范例。
该CD4观察+ T细胞与CD8协同+ T细胞在抗肿瘤的免疫应答还延伸到CAR的T细胞过继免疫治疗。卡尔·朱尔（Carl June）的研究小组最近报告了初步观察结果，即用于产生针对多发性骨髓瘤的CAR T细胞的白细胞分离术产品中较高的CD4 / CD8比与更好的临床反应相关[ 84 ]。这些观察结果虽然不一定指示任何特定机制，但与CD4 + T细胞在协调和维持针对肿瘤的免疫反应中的已知功能相一致。此外，在最近的胶质母细胞瘤（GBM）研究中，Wang等。发现维护CD4 +CAR T细胞与源自GBM患者的CAR T细胞产物的递归杀伤能力呈正相关（所谓的“串行杀手[ 8 ]”）。这些CD4 + CAR T细胞还显示了独立于CD8 + CAR T细胞的抗肿瘤效应子活性[ 85 ]。
随着对CD4 + T细胞在维持CAR T细胞疗法疗效中的作用日益增长的认识，许多近期研究已对CD4 + CAR T功能的分子调节剂进行了表征。在一项优雅的研究中，Yang等人。结果表明，用第二代靶向CD19的CAR（具有CD28共刺激信号域）转导的CD4 +和CD8 + T细胞在体外和体内对B前细胞急性淋巴细胞白血病鼠模型的功效相似。令人惊讶的是，与CD8 + CAR T细胞在通过其CAR和天然TCR暴露于激活信号时变得疲惫或凋亡不同，CD4 +CAR T细胞在控制白血病方面保留了其体内功效[ 86 ]。在使用鼠CAR T细胞特异性针对B7H6另一项研究（肿瘤特异性激活配体对的NKp30受体[ 87 ]）中，T ħ 1表型相关转录因子T-bet的发现增加其CAR T细胞的功效在控制小鼠NKp30 +RMA肿瘤中的作用[ 88 ]。
最后，在一项综合了多种单细胞分析技术的综合研究中，Xhangolli及其合作者分析了表达T19特异于CD19（同时包含4-1BB和CD28信号域）的第三代CAR的人类T细胞的转录应答。 CAR刺激。与2年前的Yang等人的工作相一致，他们发现CD4 +和CD8 + CAR T细胞确实在杀死人CD19 + Raji细胞方面同样有效。此外，尽管CD4 +和CD8 + CAR T细胞均具有高度的多功能性，但50％以上的细胞分泌5种以上的细胞因子（包括T H 1型细胞因子IFNγ），而CD4 +CAR T细胞比CD8 + CAR T细胞具有更多的多功能性，并且表现出混合的T H 1 / T H 2转录和细胞因子分泌特征[ 89 ]。
总之，这些最新研究突显了CD4 + T细胞衍生的CAR T细胞的作用不同于CD8 + T细胞衍生的对应物。尽管目前尚缺乏分子证据和初步的证据，但这些先驱研究还表明，多功能性T H 1样表型（以IFNγ的分泌为特征，并可能由转录因子T-bet的活性驱动）可能对整体疗效有益。最终CAR T细胞产品的数量。但是，考虑到CD4 + T细胞功能亚型的多样性（图1）以及当前缺乏有关CAR信号与CD4 +之间潜在串扰的信息在T细胞内在基因程序中，极有可能CD4 + T细胞衍生的CAR T细胞朝着非T H 1表型极化，也可能以上下文依赖的方式介导有效的抗肿瘤免疫力。另外，还有可能TME影响CD4 + CAR T细胞获得Treg样免疫抑制表型。对所有这些悬而未决的问题进行进一步研究对于进一步完善CAR T细胞工程以提高其治疗功效和安全性至关重要。
我们强调的不断发展的主题说明人们对CD4 + T细胞针对癌症的中心作用有了新的认识。尽管这些最新研究清楚地表明CD4 + T细胞可为抗肿瘤免疫反应提供关键帮助，但CD4 + T细胞在肿瘤微环境中识别的抗原库仍然相对未开发。
原则上，肿瘤来源的MHC II限制性表位可以来源于肿瘤特异性突变或自身抗原。迄今为止的经验证据表明，无论Tconv还是Treg细胞有反应，大多数抗肿瘤CD4 +反应都针对自身衍生的表位。这可能是由于这样的事实：在胸腺中枢耐受形成期间，自我反应性CD4 + T细胞不太可能被删除（自我反应性发育中的CD8 + T细胞也是如此），而在外周却被耐受[ 55 ]或发展成调节T细胞[ 53，54，56 ]。
这就提出了三个有趣的问题，这些潜在问题可能会开辟新的方法，以更有效地将CD4 + T细胞整合到癌症免疫疗法库中（图3）。
a已发现大多数肿瘤反应性CD4 + T细胞可识别自身来源的抗原，但迄今为止仅显示其在肿瘤微环境（TME）中而不是在周围组织中被激活，这表明可能存在某种机制特定于TME中允许打破自我宽容的事物。丧失CD4 + T细胞自身耐受性的另一种可能途径是将自身特异性Tregs转化为TME内的常规效应T细胞。b因为CD4 + T细胞受MHC II限制，所以它们在TME中的激活需要在MHC II分子的背景下呈递抗原。原则上，MHC II +肿瘤可以直接呈递抗原并激活CD4 + T细胞，或者抗原呈递可以通过驻留在肿瘤或引流肿瘤的淋巴部位内的抗原呈递细胞（APC）间接发生。c骨髓来源的抑制细胞（MDSC）与调节性CD4 + T细胞（Tregs）之间的相互促进相互作用（上图）是APC效应器CD4 + T细胞协同作用的负镜像，驱动了有效免疫力的产生（下图） ）。了解分子电路对于开发有针对性的策略至关重要，这些策略需要将这些负面相互作用破坏并将其转化为驱动抗肿瘤免疫力的周期。
首先，是什么打破了肿瘤微环境中自身反应性CD4 + T细胞的外周耐受性（图3a）？许多抗肿瘤的CD4 +在癌症免疫治疗的早期描述的T细胞应答是特异性的高度免疫原性的自我衍生的抗原[ 14，31，32，90，91，92，93 ]。这反过来意味着，对于具有自我反应性的抗肿瘤CD4 +T细胞，通常会检查这种异常的自我指导自身免疫的自我耐受机制，在TME中被破坏或被否定。小鼠模型中的最新证据表明，Treg（可能具有自我反应性）可以响应表观遗传调节剂药物[ 80 ]或对TNF受体超家族成员具有特异性的激动剂抗体而成为抗肿瘤效应细胞[ 82 ]。研究触发和维持促炎性CD4 + T细胞表型的上游信号提示可能会导致鉴定出有利于自身抗原偏倚的抗肿瘤CD4 + T细胞免疫力的产生和/或维持的治疗方案。
此外，我们认为阐明自我抗原指导的CD4 + T细胞免疫力的起源也将与更复杂的CAR T细胞产品用于细胞疗法的工程化息息相关。当然，这将开辟使用自身抗原特异性CAR重定向自体CD4 + T细胞（甚至可能是CD4 + Treg）的可能性，而免疫相关不良事件（irAEs）的风险较小，目前该风险限制了CAR T的治疗细胞。此类知识的另一种可能的翻译应用是预先选择自体自身抗原特异性CD4 +T细胞（包括Tregs）作为CAR T细胞生成的起始材料，以便于开发更具治疗效果的最终CAR T细胞产品用于患者输注。使用Tregs作为CAR T细胞发育的原料还可以潜在地产生令人兴奋的前景，即产生“双重程序” CAR T细胞，并可以选择效应T细胞（抗肿瘤）和调节T细胞（免疫抑制，以预防irAEs）功能程序以适合患者的临床状况。
其次，哪些抗原呈递细胞负责激活肿瘤微环境中的肿瘤特异性CD4 + T细胞（图3b）？虽然具有更好的临床结果在MHC II在肿瘤相关因素更高MHC II表达+癌症[ 94，95，96 ]，横跨癌症类型MHC II表达是高度可变的并且依赖于上下文的[ 97，98，99 ]。可能是肿瘤浸润的CD4 +T细胞识别存在于肿瘤或引流肿瘤的淋巴管内的“专业”抗原呈递细胞（巨噬细胞或DC系的髓样细胞以及B细胞）上的MHC II分子上的抗原。这可能可能发生以类似的方式，以什么的感染[期间自然发生在次级淋巴器官100，101，102 ]。此外，在一定条件下，非haemotopoietic细胞（例如上皮细胞）也可以获取关于MHC II复合物的能力[存在抗原103，104，105 ]。了解特定肿瘤微环境中抗原引发和/或重新刺激的这些机制对于利用CD4的全部潜力至关重要+ T细胞可用于癌症免疫治疗，并可能与靶向抗原呈递细胞的疗法合理组合。
最后，随着抗肿瘤CD4 + T细胞反应的基本作用变得越来越明显，应研究的一个未充分研究的领域是CD4 + T细胞与髓样来源的抑制细胞（MDSC）之间相互作用的动力学。肿瘤微环境（图3c）。MDSC是肿瘤微环境中的骨髓谱系细胞，表现出不成熟的致耐受性表型。的MDSC能够促进肿瘤微环境[内的分化和调节性T细胞群的膨胀106，107，108]，可能是通过在MHC II分子上呈递自身抗原来实现的。从概念上讲，这种情况是效应器CD4 + T细胞与激活的DC 之间的协同正反馈相互作用的镜像，这些DC呈现出非自身抗原，从而形成了联系驱动免疫力。识别分子的驱动破坏的MDSC [之间的免疫相互作用109，110由这些细胞同时转化成活化的DC和效应CD4]和调节性T细胞，可能是+ T细胞，分别将是高度信息，并设计更有效的免疫治疗策略是有益的。
在这篇综述中，我们目前的文献表明CD4 + T细胞是最佳抗肿瘤免疫力的重要基石。即使CD4 + T细胞本身不是治疗的主要免疫细胞亚型，CD4 + T细胞区室的参与也与有效的抗肿瘤反应的产生有关。我们强调新兴的共识，即这些肿瘤特异性CD4 + T细胞中的大多数是自反应性的，并与临床前研究的观察结果并列在一起，临床前研究发现，经过适当调节后，自身抗原偏向的调节性T细胞自身可以引发抗肿瘤反应。这些最近的持续发展也为CD4的工程设计带来了令人着迷的前景+ T细胞为ACT。总之，要充分利用免疫系统的潜力进行癌症免疫治疗，就需要对自身反应性CD4 + T细胞有更深入的了解并对其进行合理靶向，以维持对临床益处的持久，强大的抗肿瘤反应，同时将自身免疫性降至最低。
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