摘要
我们评估了CSF生物标志物在预测具有认知症状的非痴呆症患者中临床下降和转化为痴呆症的风险的性能。分析了两项多中心纵向研究（ADNI，n = 619； BioFINDER，n = 431）患者的CSF样本。使用Elecsys CSF免疫测定法测量Aβ（1-42），tTau和pTau CSF浓度，并计算tTau /Aβ（1-42）和pTau /Aβ（1-42）比。基线时将患者分类为生物标志物（BM）阳性或BM阴性。使用预先确定的Aβ（1-42）阈值和比率来评估生物标记物预测临床下降和转化为AD /痴呆的风险的能力。确定了tTau和pTau截止值。BM阳性患者比BM阴性患者表现出更大的临床下降，这表现为MMSE评分下降幅度更大（所有生物标志物：–2.10至–0。70）。BM阳性患者转化为AD /痴呆的风险更高（HR：1.67至11.48）。Tau /Aβ（1-42）比的性能优于单个生物标志物，即使使用不同人群的截断值也能保持一致。在BioFINDER和ADNI中，最佳pTau和tTau截止值分别约为27 pg / mL和300 pg / mL。Elecsys pTau /Aβ（1-42）和tTau /Aβ（1-42）是可靠的生物标志物，可预测非痴呆患者的临床下降和转化为痴呆的风险，并可能在临床实践中支持AD诊断。在BioFINDER和ADNI中，最佳pTau和tTau截止值分别约为27 pg / mL和300 pg / mL。Elecsys pTau /Aβ（1-42）和tTau /Aβ（1-42）是可靠的生物标志物，可预测非痴呆患者的临床下降和转化为痴呆的风险，并可能在临床实践中支持AD诊断。在BioFINDER和ADNI中，最佳pTau和tTau截止值分别约为27 pg / mL和300 pg / mL。Elecsys pTau /Aβ（1-42）和tTau /Aβ（1-42）是可靠的生物标志物，可预测非痴呆患者的临床下降和转化为痴呆的风险，并可能在临床实践中支持AD诊断。
阿尔茨海默氏病（AD）基本病理过程期间的临床前阶段开始，经常之前年患有早期疾病相关的临床症状1。AD的早期诊断和疾病进展的识别对于计划患者的治疗和护理很重要。然而，在轻度认知障碍（MCI）阶段（已知的进展风险因素）进行诊断具有挑战性，因为：MCI并不总是进展为痴呆；痴呆症可能是由于其他原因引起的；进展速度各不相同；识别各个转换点是困难的2，3。
淀粉样蛋白（正电子发射断层摄影术[PET]）扫描是用于支持AD诊断食品和药物管理局（FDA）批准的生物标志物4，与MCI患者示出了具有的临床衰退的风险较高的淀粉样蛋白病理学证据5，6，7。然而，许多淀粉样蛋白PET阳性患者保持正常的认知几年，高亮更强大的生物标志物的需要8，9。最近的努力集中在脑脊髓液（CSF）的生物标志物，和几个研究已经证明Aβ的潜在价值（1-42），磷酸化的Tau（181 P：的pTau）和总tau（tTau）的生物标志物在MCI患者9，10，11，12，13，14，15。
Elecsys测定CSF免疫测定已经开发了用于Aβ（1-42），和的pTau tTau的测量，并且已经表现出了优异的分析性能，具有精度高，良好的批与批之间的可比较性和低可变性之间和实验室内16，17，18，19，20。在阿尔茨海默氏病神经影像学倡议（ADNI）和BioFINDER研究中的临床评估还显示，测得的CSFAβ（1-42），tTau /Aβ（1-42）和pTau /Aβ（1-42）的比率与视觉阅读结果之间具有良好的一致性淀粉样蛋白PET 17。我们比较了Aβ（1-42），pTau，tTau和比率pTau /Aβ（1-42）和tTau /Aβ（1-42）的性能，以预测非糖尿病患者临床下降以及转化为AD或痴呆的风险痴呆患者的认知症状。
回顾性分析包括来自ADNI的MCI和来自BioFINDER的轻度认知症状（MCS）的个体，其标准如下：基线最低精神状态检查（MMSE）得分；基线脑脊液样本；以及Elecsys生物标志物Aβ（1-42），pTau和tTau的有效基线测量。
ADNI是一项持续，纵向，多中心的研究，研究对象为MCI或早期AD的志愿者以及2004年开始在50多个临床中心就诊的认知正常健康个体。参与者分类的定义如下。
正常认知：MMSE评分介于24到30（含）之间，临床痴呆评分（CDR）为0，无抑郁，无MCI和无痴呆。
MCI：MMSE分数介于24到30（含）之间，属于记忆障碍，具有客观的记忆丧失，可通过Wechsler记忆量表逻辑记忆II上的教育调整得分来衡量，CDR为0.5，在其他认知领域中没有明显的障碍，本质上保留了日常生活的活动，没有痴呆症。
轻度AD：MMSE评分在20到26（含）之间，CDR为0.5或1.0，并且符合美国国家神经病学和交流性疾病及中风研究所以及阿尔茨海默氏病和相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）可能的AD标准。
参加者每年接受检查，包括磁共振成像（MRI）和淀粉样PET成像，血浆和CSF采样，以及临床和神经心理学评估。有关更多详细信息，请访问adni-info.org。
总体上，纳入了来自ADNI MCI人群的872名患者中的619名（由于缺少基线测量而省略了253名）；277有早期MCI（预期教育调整规范包括下面的标准存储器功能大约1.0标准差[SD]）和342（大致包括标准存储器功能1.5 SDS低于预期）具有晚期MCI 21。
BioFINDER的对照参与者来自基于人群的马尔默饮食癌症研究22入选标准为：年龄> 60岁，筛查访视时MMSE评分28–30，无认知症状，无MCI或痴呆。排除标准为：存在严重的神经或精神疾病，拒绝腰穿或MRI以及严重的酒精或物质滥用。在瑞典南部的三家记忆诊所连续招募了患有MCS（即主观认知下降[SCD]或MCI）的受试者。纳入标准包括：由于患者和/或举报人的认知症状而转诊至记忆诊所，未达到任何痴呆症标准，MMSE评分24-30和60-80岁。排除标准为：认知障碍，无疑可以由前驱性痴呆以外的其他疾病解释，拒绝腰椎穿刺或神经心理学调查以及当前的酒精或物质滥用。MCS分为SCD或MCI的分类是基于神经心理学的基础和如前所述的高级神经心理学家的临床评估23。AD诊断已通过临床评估得到确认，并基于《精神疾病诊断和统计手册》第三版修订版（DSM-IIIR）对痴呆症的标准 24与NINCDS-ADRDA对AD 25的标准相结合。参加者每两年进行一次检查，包括MRI，CSF和血浆采样，以及详细的临床和神经心理学评估。包括资格标准在内的更多详细信息，请访问BioFINDER.se。本研究共纳入431名来自BioFINDER人群的MCS患者，并根据神经心理学评估将其分为亚组：MCI（n = 233，包括172名记忆删除性MCI患者），SCD（n = 191）或未知SCD / MCI状态（n = 7）。
该协议的最终版本已获得哥白尼集团独立审核委员会和隆德地区道德审核委员会的批准。在涉及人类参与者的研究中进行的所有程序均符合机构和/或国家研究委员会的道德标准，并符合1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案或类似的道德标准。所有参加ADNI和BioFINDER的患者均获得书面知情同意。
使用宾夕法尼亚大学（ADNI）和哥德堡大学（BioFINDER）的cobas e 601分析仪上的Elecsys CSF免疫测定法测量Aβ（1-42），pTau和tTau的CSF浓度。
根据BioFINDER数据，先前已经确定了Aβ（1-42），pTau /Aβ（1-42）和tTau /Aβ（1-42）的临界值，以确定CSF生物标志物与淀粉样PET的目视读数之间的一致性。图片17。先前得出的临界值为：Aβ（1-42），1100 pg / mL；pTau /Aβ（1-42），0.022；tTau /Aβ（1-42），0.26。同样地，对于ADNI，针对CSF生物标记物与淀粉样PET视觉读数的一致性而优化的临界值为：Aβ（1-42），977 pg / mL；pTau /Aβ（1-42），0.025；tTau /Aβ（1-42），0.27 17。作为敏感性分析，还使用源自BioFINDER的临界值进行了ADNI分析，并针对ADNI中的分析前处理进行了调整：Aβ（1-42），880 pg / mL；pTau /Aβ（1-42），0.028；tTau /Aβ（1-42），0.33，如先前所述17。
使用SAS版本9.4和R版本3.4.0进行分析。
为了通过单一tau生物标志物（pTau和tTau）得出用于评估临床下降的临界值，在ADNI中跨临界值网格（以2.5％的步长）进行了进展分析。基于（如下说明），以及跨网格，截止值的结果评价使用提供MCI患者之间的良好分离具有较高的视觉评估源自于不同模型的研究结果与临床下降风险更低。在BioFINDER人群中评估了生物标志物状态（基于所选的临界值）预测临床下降风险的能力。
作为敏感性分析，在两项研究中，均基于与AD结果与认知正常对照的一致性（Youden指数优化）得出临界值。
根据生物标志物状态（由临界值指定），CSF样本分为生物标志物阳性（BM阳性）或生物标志物阴性（BM阴性）。作为主要结局指标，评估了BioFINDER在基线，12和24个月就诊，ADNI在基线6、12和24个月就诊的MMSE评分。盒子的临床痴呆症评定量表总和（CDR-SB； ADNI），功能活动问卷（FAQ； ADNI和BioFINDER）和阿尔茨海默氏病认知评估量表（ADAS-cog； ADNI）也被评估为结果指标。
使用线性混合效应回归模型对基于生物标志物状态的临床评分变化的预测进行了分析，包括对患者的随机效应（随机截距）和基线时生物标志物测试结果的固定效应（BM阴性和BM阳性），就诊（分类），基线临床评分（连续），就诊与基线临床评分之间的交互作用，就诊与生物标志物检测结果之间的交互作用以及调整因素会共同调整年龄，性别和受教育年限（[数据未显示]，且未调整APOEε4等位基因状态）。使用限制的最大似然估计和自由度的Satterthwaite近似拟合模型。该模型用于评估以下三种效果：BM阴性患者的临床评分从基线到24个月的变化；BM阳性患者从基线到24个月的临床评分变化；BM阳性和BM阴性患者从基线到24个月的临床评分差异。
对ADNI MCI和BioFINDER MCS人群的结局性痴呆时间进行了事件时间分析（随访6年）。在BioFINDER MCS人群中，还评估了AD诊断的时间。由于大多数受试者都已发展为AD，因此在ADNI中未对此进行评估。将Cox比例风险模型与年龄，性别，受教育年限，基线MMSE和基线CDR-SB（ADNI）进行调整的协变量生物标志物状态（BM阴性和BM阳性）进行拟合。获得了具有95％置信区间（CI）的危险比（HR）估计值，并根据生物标记物状态估计了Kaplan-Meier曲线。
当tau与淀粉样蛋白病理学标记物Aβ（Aβ（）结合使用时，进行了混合效应和事件发生时间分析，以评估tau除淀粉样蛋白生物标志物以外，对临床下降和转化为痴呆的风险的预测的贡献。 1–42），Tau /Aβ（1-42）比或淀粉样蛋白PET。如上所述，使用线性混合效应和Cox比例风险模型进行了评估，将四类变量定义为：淀粉样蛋白+ | Tau +，淀粉样蛋白– | Tau +，淀粉样蛋白+ | Tau –，淀粉样蛋白– | Tau – 。似然比检验（LRT）用于评估模型中tau的贡献。
表1列出了ADNI（MCI）和BioFINDER（MCS）人群的基线特征 。年龄，基线MMSE和APOE ε4基因型分别为所述ADNI和BioFINDER群体之间大体相似，但关键的区别包括下测量基线Aβ（1-42）的浓度（962 与 1142皮克/毫升）和基线FAQ得分（3.06 对 5.67），一级痴呆家族史患者的比例更高（57％比 41％）。
使用27 pg / mL（pTau）和300 pg / mL（tTau）的单一tau生物标志物临界值将患者分为BM阳性和 BM阴性，从而在临床下降风险较高或较低的患者之间实现了良好的分离，这些值因此被选中进行评估。当临床下降是基于MMSE，CDR-SB（仅适用于ADNI），ADAS-cog（仅适用于ADNI）和FAQ或痴呆症的临床评分下降时，所选的临界值显示出BM阳性和BM阴性患者的可靠分离ADNI中的诊断（补充图 S1 - S3）。
在敏感性分析中，优化了单个tau截止值以鉴定BioFINDER和ADNI人群中的AD患者与正常对照。在BioFINDER中确定的临界值为28 pg / mL（pTau）和307 pg / mL（tTau），在ADNI中为24 pg / mL（pTau）和266 pg / mL（tTau）。每个研究的推导截止值均相似，并且在两个研究人群中均显示出与原始截止值分别为27 pg / mL（pTau）和300 pg / mL（tTau）相似的性能，从而证实了所选截止值的稳健性偏离（补充图 S1 – S3）。
从基线到24个月，BM阴性患者的MMSE评分保持稳定，ADNI和BioFINDER人群中所有五个生物标志物的平均变化为–1.20至–0.04（表 2）。相反，BM阳性患者的MMSE评分稳步下降，平均变化范围为–2.31至–1.90，这表明与BM阴性患者相比，BM阳性患者的认知能力下降更大。在ADNI和BioFINDER人群中以及所有五个生物标志物中，这种趋势都是明显的（表 2；图 1）。然而，在BM阴性患者中，ADNI的MMSE评分平均变化（–0.68至–0.04）比BioFINDER（–1.20至–0.74）稍低。
根据CSF生物标志物状态，模型得出的MMSE评分（24个月）时程图。对于ADNI MCI和BioFINDER MCS人群，提出了带有SE的最小二乘法。ADNI（上图）临界值：pTau /Aβ（1-42），0.025；tTau /Aβ（1-42），0.27；Aβ（1-42），977 pg / mL。BioFINDER（下图）的临界值：pTau /Aβ（1-42），0.022；tTau /Aβ（1-42），0.26；Aβ（1-42），1100 pg / mL。在这两个队列中，pTau和tTau的临界值分别为27 pg / mL和300 pg / mL。显示的分析根据年龄，性别，受教育程度进行了调整，但没有针对APOE进行调整ε4状态；列出了每个生物标志物组在基线时的患者人数。MMSE，迷你精神状态考试；脑脊液，脑脊液；pTau，磷酸化的Tau；tTau，总Tau；ADNI，阿尔茨海默氏病神经影像学计划；BM –生物标志物阴性；BM +，生物标志物阳性；SE，标准误差；MCI，轻度认知障碍；MCS，轻度认知症状。
在这两个人群中，所有五个生物标志物之间，BM阴性和BM阳性患者的MMSE得分变化差异在–2.10至–0.70之间，95％的置信上限为<0。BM阳性和BM-阳性之间的差异阴性患者在ADNI（–2.10至–1.40）中比在BioFINDER（1.57至–0.70）中更为明显（表 2；图 1）；BioFINDER组间的差异越小，则说明上述BM阴性患者的MMSE得分变化越大。所有协变量的估计值可在补充表S1中找到 。根据FAQ，CDR-SB（仅适用于ADNI）和ADAS-cog（仅适用于ADNI）临床评分的其他分析也显示BM阴性和BM阳性患者之间的良好隔离，表明BM阳性患者的临床下降更大（补充表 S2；补充图 S4）。敏感性分析（用于评估数据的稳健性）表明，即使使用BioFINDER得出的临界值，也可以在ADNI队列中准确预测临床下降的风险，并进行调整以解决ADNI分析前处理的差异（补充表 S3）；补充图 S5）。
当比较每种生物标记物对临床下降风险的预测性能时，Tau /Aβ（1-42）比值优于单一生物标记物，这在BM阴性和BM阳性患者（即BM阳性患者）中的MMSE评分存在较大差异即可证明，即tTau /Aβ（1-42）为 –2.10，而 ADNI中tTau为–1.40（表 2）。比较不同临界值的表现时，BM阴性和BM阳性患者的MMSE评分之间的区别是很稳健的，并且经PET分析优化的临界值在任何其他已分析的临界值上均基本没有表现出优势；研究结果与CDR-SB，FAQ和ADAS-cog的临床评分一致（补充图 S1和S2）。
通过在Kaplan-Meier曲线上的良好分离证明，在6年内，基线时CSF生物标志物状态识别出患痴呆的风险较高（BM阳性）而较低（BM阴性）的患者（图 2）。pTau /Aβ（1-42）和tTau /Aβ（1-42）转化为痴呆的HR最高，而pTau和tTau最低（表 3）。尽管BioFINDER中转化为全因痴呆的HR低于ADNI，但BioFINDER中探索转化为AD痴呆的HR更大；对于pTau /Aβ（1-42）（HR 11.48 与 3.38）和tTau /Aβ（1-42）（HR 10.31 与 3.38；表 3）观察到最大差异。
根据CSF生物标志物状态，Kaplan-Meier曲线可在6年内诊断全因痴呆。给出了ADNI MCI和BioFINDER MCS人群的数据；列出了每个时间点每个生物标记物组的患者人数。ADNI（上图）临界值：pTau /Aβ（1-42），0.025；tTau /Aβ（1-42），0.27；Aβ（1-42），977 pg / mL。BioFINDER（下图）的临界值：pTau /Aβ（1-42），0.022；tTau /Aβ（1-42），0.26；Aβ（1-42），1100 pg / mL。在这两个队列中，pTau和tTau的临界值分别为27 pg / mL和300 pg / mL。脑脊液，脑脊液；ADNI，阿尔茨海默氏病神经影像学计划；pTau，磷酸化的Tau；tTau，总Tau；BM –生物标志物阴性；BM +，生物标志物阳性；MCI，轻度认知障碍；MCS，轻度认知症状。
当比较整个网格上不同截止值的性能时，结果是可靠的，并且BioFINDER中得出的截止值和针对ADNI中分析前处理程序的差异进行调整后得出的结果与基于PET优化截止值的结果相似。 ，针对所有临床评分（补充图 S3）。
在MMSE评分的基础上，从基线到24个月临床下降差异的混合效应模型估计值对两种生物标志物均为阳性的患者最大，而在ADNI和ADNI中所有生物标志物均为两种生物标志物（参考）均为阴性的患者BioFINDER人口。考虑Aβ（1-42）定义的淀粉样蛋白状态时，ADNI和Aβ（1-42）+ | pTau +与Aβ（1-42）-| pTau–之间的差异的混合效应模型估计为–2.72在BioFINDER中为–1.46，根据生物标志物状态进行了清晰的分离，并在模型衍生的时程图中得到了证实（表 4；图 3A，C）。在两种情况下，的pTau的贡献是显著，以P LRT ≤0.05（表 4）。当添加到pTau /Aβ（1-42）定义的淀粉样蛋白状态或在ADNI人群中可见的PET读数时，pTau的贡献也很显着，但在较小的BioFINDER人群中却没有（表 4；补充图 S6和S7）。）。tTau的贡献结果也相似（表 4）。
对pTau和Aβ（1-42）进行评估以预测临床下降和向全因痴呆的转化。在（A）ADNI MCI和（c）BioFINDER MCS人群中，通过从基线到24个月的MMSE评分变化评估的临床下降的模型得出的时程图（SE的最小二乘法）。在调整了年龄，性别，受教育年限，但没有调整APOE ε4状态; 列出了每个生物标志物组在基线时的患者人数。（B）ADNI MCI和（D）在6年内诊断出痴呆症的Kaplan-Meier曲线）BioFINDER MCS种群；列出了每个时间点每个生物标记物组的患者人数。pTau，磷酸化的Tau；MMSE，迷你精神状态考试；ADNI，阿尔茨海默氏病神经影像学计划；SE，标准误差；MCI，轻度认知障碍；MCS，轻度认知症状。
事件时间模型考虑了Aβ（1-42）与pTau结合定义的淀粉样蛋白状态，显示出根据生物标志物状态的清晰分离，可以分析ADNI中向全因痴呆的转化，而在BioFINDER中程度较小（图 3B，D）。与参考淀粉样蛋白|| Tau–相比，淀粉样蛋白+ | Tau +的相应HR始终最高，并证实了tau对预测转化为痴呆的贡献（表 4）。
我们的研究结果表明，使用新型Elecsys免疫测定法，Aβ（1-42），pTau和tTau是有前途的CSF生物标志物，可预测MCI / MCS患者临床下降以及转化为AD或痴呆的风险。Tau /Aβ（1-42）比显示出优于单个CSF生物标记物Aβ（1-42），pTau和tTau的性能。还导出并验证了单个tau生物标记物的临界值。
在疾病过程中尽早诊断AD并确定疾病进展的能力对于规划患者的治疗和护理至关重要。因此，需要能够准确评估临床下降的可靠的生物标志物，以支持对患者进行临床评估，并在试验中评估可能改变疾病的药物。这项研究表明，根据脑脊液生物标志物pTau /Aβ（1-42），tTau /Aβ（1-42），Aβ（1-42），pTau或tTau将MCI / MCS患者分为BM阳性或BM阴性可以区分那些与根据24个月内临床评分的变化，降低临床下降的风险。此外，事件发生时间分析显示，根据基线的BM阴性与 BM阳性状态，这些生物标记物可以预测6年内转化为痴呆的风险。重要的是，我们使用先前根据PET一致性得出的pTau /Aβ（1-42），tTau /Aβ（1-42）和Aβ（1-42）临界值验证了预测患者临床下降风险的能力。
CSF生物标记Aβ（1-42）的pTau和tTau的以前的研究报告鼓励它们作为临床下降的预测证据11，26，27。在我们对四种临床评分算法中的五种CSF生物标志物的综合评估中，我们证明了Tau /Aβ（1-42）比值在预测临床下降和痴呆的预测方面始终优于单一生物标志物。具体而言，pTau /Aβ（1-42）在预测24个月内MCI患者临床下降方面表现出最佳表现。这些数据表明，Tau /Aβ（1-42）比是目前正在研究的AD CSF生物标志物中最敏感，最特异性的一个发现，得到先前研究的支持10，12，28。我们研究中观察到的pTau /Aβ（1-42）和tTau /Aβ（1-42）优于Aβ（1-42）的表现可能与tau过高引起的神经元功能障碍和死亡的延长程度有关磷酸化和聚合 29，30。它也被链接到TAU /Aβ的改进的淀粉样蛋白的PET-一致性（1-42）的比率与Aβ（1-42），和的pTau相比tTau 31，32，33。这似乎反映AD病理，如淀粉样蛋白PET成像检测大多神经炎性斑块，含有tau和Aβ 29。
我们首次报告了单个pTau和tTau CSF生物标志物的截止值；这些临界值是使用ADNI人群得出的，然后在BioFINDER中进行了验证。因此，我们先前验证了我们先前用于推导Aβ（1-42）和Tau /Aβ（1-42）比率临界值的优化CSF生物标志物临界值以与淀粉样PET状态一致的方法，用于确定临床下降分析的临界值。值得注意的是，尽管使用不同的协议收集了脑脊液，并且在不同的实验室中进行了Elecsys分析，但在这两个队列中，pTau和tTau的最佳临界值相似。分析。
根据添加到Aβ评估中的tau状态进行的分析，例如Aβ（1-42），Tau /Aβ（1-42）或视觉PET，可能会密切反映临床实践并深入了解生物标志物之间的性能差异34。使用新建立的单一tau截止值，我们表明在两个研究人群中，除了Aβ（1-42）以外，tau的益处也一直很明显。但是，除了Tau /Aβ（1-42）或PET之外，tau的额外好处吸引力也较小。这可能是因为Aβ和联合的Aβ/ tau病理学是临床下降和向AD转化的强有力的预测指标，而tau与其他病理学相关，因此不是预测特定痴呆类型的理想单一标记。此外，除了tau /Aβ（1-42）以外，tau的影响可能也很小，因为该比例中已经存在tau。小样本数量限制了可以得出的结论。然而，我们的发现与tau结合Aβ（1-42）的临床价值的其他研究一致34和Aβ（1-42）仅作为一个比当与结合的pTau预测转换到AD痴呆10，35。这些发现与以下假设相吻合，即随着tau病理学与先前存在的淀粉样蛋白病理学一起出现，疾病进展的总体速度增加35。
值得注意的是，与BioFINDER相比，所有生物标记物都更能预测ADNI的进展，这可能反映出样本量较小和种群特征差异。ADNI的开发是为了模拟AD临床试验，这反映在入选标准中，与BioFINDER相比，ADNI的选择人群可能更多，因为其他痴呆症或除AD以外的任何重要神经系统疾病的患者均较少。当在BioFINDER中将CSF生物标志物用于预测转化为AD而不是全因痴呆时，这也可能解释了CSF生物标志物的更强性能。在BioFINDER中，尽管大多数痴呆病例是由AD引起的，但许多患者出现了其他形式的痴呆症，这与在基线36包括MCI患者的验尸研究一致。类似地，虽然AD可以是在ADNI患者的主要诊断，许多患者有一个以上的共病理学如路易体病理学和TDP-43沉积物（约42％观察到和分别21％的患者，）37，38。
这项研究的优势包括对来自两个大型国际队列的样本进行了综合分析，包括多次随访，从而提高了结果的可靠性。Elecsys免疫测定法具有出色的分析性能，因此可以准确而精确地测量实验室之间和实验室内部的CSF生物标志物浓度。当从两个不同队列收集的脑脊液样本中提取并在不同实验室进行分析时，pTau和tTau的临界值的一致性以及Tau /Aβ（1-42）比率准确地预测患病风险的能力都得到了证明。即使使用另一个队列（BioFINDER）中建立的临界值，一个队列（ADNI）的认知能力也会下降。我们优化CSF Tau /Aβ（1-42）比率截止值以符合淀粉样蛋白PET状态的方法也有助于这些分析的一致性。在作为结果的连续临床评分和事件发生时间分析之间的发现也一致。
这项研究提供了有价值的数据，支持了CSF生物标志物评估作为影像技术的强大而准确的替代品的潜在益处。CSF生物标志物相对于成像技术的优势包括较低的成本，以及通过相同程序检测其他病理的机会，例如分析其他CSF成分，例如神经丝轻链和神经颗粒素。基于血浆的检测方法也在开发中，可以提供一种侵入性较小的方法来评估在初级保健机构中具有认知症状和可疑AD的患者39。然而，由于血浆蛋白的丰度相对于血浆蛋白的高水平而言较低，因此测量血样中的AD生物标志物（例如tau蛋白和Aβ（1-42））可能会面临分析难题，从而导致基质干扰以及可能的生物学作用。混杂物，例如这些蛋白质在周围组织中的表达并释放到血浆40中。在临床试验中的生物标志物脑脊液更好地利用能够从潜在疾病修饰药物和帮助最有可能的援助合适的患者鉴定的利益，以评估其功效11，13，41。Elecsys CSF分析还具有将成像过程中可能发生的观察者间差异最小化的优势。
可从http://adni.loni.usc.edu/data-samples/access-data/获得ADNI数据。对于BioFINDER研究，可应任何合格研究者的要求提供匿名数据，其唯一目的是复制本文中给出的程序和结果，但须遵守与欧盟《通用数据保护条例》法规相一致的数据传输规定。
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