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在慢性hiv-1感染者中,miR-146 a的高表达与高水平的免疫细胞耗竭标志物相关,并抑制细胞免疫功能

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发表时间:2019-12-12 21:53作者:武汉新启迪Xinqidibio来源:www.qidibio.com

在慢性hiv-1感染者中,miR-146 a的高表达与高水平的免疫细胞耗竭标志物相关,并抑制细胞免疫功能

摘要

免疫细胞功能衰竭是HIV-1慢性感染的一个决定性特征,表现为细胞免疫反应失调和协同抑制受体的表达。虽然控制免疫细胞衰竭的分子机制仍然很不清楚,但是免疫检查点阻断策略已经显示出在慢性感染中恢复T细胞功能的鼓舞人心的潜力。本研究对109例慢性HIV-1感染者外周血单个核细胞(PBMCs)耗竭指标进行了研究,发现PBMCs与CD4+T细胞计数呈负相关。有趣的是,体外慢性HIV-1感染PBMC中miR-146 a的中和,其抗病毒细胞因子的产生以及GZMB和穿孔素的表达增加,而抑制性受体PD-1、CTLA-4、Tim-3和延迟-3的表达减少。这些结果突出了miR-146a对HIV-1诱导的免疫细胞衰竭的重要性,揭示了HIV/AIDS发病机制的一个新层面,为改善免疫干预提供了潜在的靶点。

导言

在急性感染中,免疫负性调节机制,如协同抑制受体级联,抑制免疫反应的强度,最终在病原体清除后减少,以达到稳态。然而,这种模式在慢性感染时会出现差异,在这种情况下,较高的和持续的共同抑制受体的表达会导致细胞免疫反应失调,从而使疲惫的免疫系统负担过重。但这些慢性感染劫持免疫负调节模式提供了治疗靶点,通过检查点分子为基础的治疗恢复最佳免疫反应。1...这些免疫治疗在抗肿瘤应用中的巨大成功,为控制慢性感染提供了尝试。在人类免疫缺陷病毒1型(hiv-1)感染患者中,pd-1在病毒特异性T细胞上的表达与临床和病毒学结果有关,而抗pd-1/pd-l1则增强了hiv-1特异性T细胞功能。离体2,3体内4,以及在SIV感染的猕猴身上。5...这些试验表明,在治疗慢性感染方面,使用基于免疫检查点的策略具有诱人的潜力。

其他策略,如嵌合抗原受体(CAR)T细胞,被用于克服T细胞衰竭在癌症中的作用。6和慢性感染7...抗逆转录病毒疗法(ART)与1型干扰素(IFN-I)的结合也通过减少病毒载量和恢复CD8+T细胞功能而产生了积极的效果。8...最近,pd-1和miR-146 a的联合抑制显示了增强检查点治疗引起的抗肿瘤免疫应答的诱人潜力。9...因此,寻找HIV-1感染免疫衰竭的新调节因子,对于全面了解HIV/AIDS的发病机制,制定新的治疗策略,提高免疫治疗的效果至关重要。

microRNAs(MiRNAs)是一种小的非编码RNA,通过与靶基因3‘UTR(非翻译区)的部分互补,在转录后水平调控基因的表达。10...这部分互补的目标种子序列提供了一个微RNA潜力,以调节一组目标基因。以前的报告显示miR-146 a在hiv-1感染中的表达增加。11,12...通过靶向肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF 6)和白细胞介素-1受体相关激酶1(IRAK 1),miR-146 a在免疫反应的各个方面都有广泛的文献记录,包括它在Treg细胞抑制功能中的关键作用。13T细胞活化的调控14,15以及炎症过程16...此外,miR-146 a过表达会影响T细胞发育过程中的阳性选择。17,沉默miR-146 a会导致B细胞功能缺陷。18,miR-146 a负调控NK细胞功能。19...多项研究发现miR-146 a也参与巨噬细胞、DC功能以及单核细胞迁移。20,21,22,23...虽然miR-146 a介导的信号通路在宿主细胞免疫中的重要作用已被广泛定义,但在慢性HIV-1感染中调节miR-146 a诱导的免疫衰竭的机制尚不清楚。

在本研究中,我们研究了慢性HIV感染者PBMC中miR-146 a的表达水平,并评价了miR-146 a与免疫耗竭标记物的相关性。我们还试图恢复细胞免疫功能,并通过中和miR-146 a来逆转慢性感染PBMC的衰竭状态。体外.

材料和方法

研究对象

从武汉大学中南医院招募HIV-1感染者.HIV-1感染的诊断依据是血清学和HIV RNA检测的阳性结果。受测者的人口学和临床特征列于表中。1...35名明显健康的未感染对照者(性别和年龄匹配的个体)的血液样本也参加了这项研究,以比较miR-146 a在幼稚HIV-1阳性患者和正常人中的表达。本研究获得武汉大学中南医院伦理委员会批准(伦理认可#2018006),所有研究均按相关指导原则进行。从每一主题获得书面知情同意。

表1研究对象的临床特征。

PBMC分离

从武汉大学中南医院招募HIV感染者和健康献血者。用Lymphoprepp(轴盾,美国)离心分离人外周血单个核细胞(PBMCs)。

CD8+T淋巴细胞分离

用MACS技术从健康人外周血单个核细胞中分离CD8+T淋巴细胞。

微RNA-146 a过表达或抑制

PBMCs或CD8+T淋巴细胞在OptiMEM培养基中,以50 nmol/ml的miR-146 a模拟或miR-146 a抑制剂作为载体,用INTERFERin(Polyplus-转染,NY)转染PBMCs或CD8+T淋巴细胞。miR-146 a模拟(DsRNA Oligos)、miRNA模拟控制(MNC)、miR-146a抑制剂和INC是从中国广州Ribobio公司订购的。简短,5×106细胞转染寡核苷酸(50 nm/10)6在检测前培养两天。

RNA提取、逆转录和实时定量PCR

用TRIzol(Invitrogen,USA)提取培养细胞总RNA,用M-MLV(Promega,USA)反转录成cDNA,总体积为20μl,在CFX 96实时系统中用SYBR Green qPCR(Bio-Rad Lab,USA)进行实时PCR。反应组合包括10μl SYBR绿色基质混合物,每条正、反向引物各0.3μl,cDNA 2条,经水处理,最终体积为20μl。本引物用于检测HIV-1、Pd-1、CTLA-4、Tim-3、延迟-3、GZMB、穿孔素、CD107a、IL-2、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、c-Fos和GAPDH。用2−ΔΔt法计算各基因的相对表达水平。

外周血中miR-146 a的检测

每名参与者收集约5毫升含EDTA的全血。用TRIzol试剂(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)从PBMCs中提取总RNA。采用实时定量逆转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)和hsa-miR-146 a qRT-PCR引物对miR-146 a进行定量分析。以U6小核RNA(SnRNA)引物集(Ribobio)作为内部对照。实验是根据试剂盒中提供的协议,使用20μl反应系统进行的。

ELISA法检测细胞因子

用ELISA试剂盒检测血清和细胞培养上清液中干扰素-γ、IL-2和TNF-α(4A生物技术,中国北京)。上清液稀释两倍,试剂盒按

指示。根据生产厂家提供的标准样品的结果,由标准曲线测定细胞因子水平。

Westernblot

用SDS-PAGE法分离各裂解液中的40 g蛋白质,并将其转入PVDF膜(美国米利波)。用5%脱脂干乳在50 mm Tris-HCl(pH7.6)、150 mM NaCl和0.1%吐温20、1~2mg/ml的抗c-Fos原抗体(CAT#66590~1-LG)中阻断后,加入蛋白质组(Proteintech Group,Inc),在4°C下孵育一夜,用辣根过氧化物酶标记的二次抗体清洗PVDF膜,用辣根过氧化物酶标记的次级抗体孵育2h,然后用ECL试剂处理膜(美国),并在Fujifilm LAS 4000膜上成像。应用GAPDH单克隆抗体(天津Sungene生物技术公司,北京)作为内部参考。

统计分析

每个实验重复三次,数据以平均±SD表示。统计分析采用SPSS16.0(SPSSInc.,芝加哥,美国)。两组比较采用学生t检验,三组或多组进行单因素方差分析(ANOVA)。相关分析采用Spearman相关检验。统计学意义为p<0.05。

结果

慢性hiv-1感染者的PBMC表现出精疲力竭的状态。

在慢性HIV-1感染过程中,除CD8+T细胞耗竭外,其他类型的免疫细胞(如B细胞、NK细胞)也存在衰竭现象。在此背景下,我们首先比较了35例慢性HIV感染者(感染6个月以上)和27例早期患者(6个月内感染)PBMC CTLA-4、Tim-3和延迟-3(称为衰竭标志物)的mRNA水平。为了比较衰竭标记物与miR-146 a基因的表达情况,本研究采用RT-qPCR代替流式细胞术检测这些基因的mRNA表达水平。与以前的报告一致,慢性组的疲劳指标Tim-3和延迟-3较高(图一)。1A-c)。慢性HIV-1感染者PBMC CTLA-4、Tim-3和延迟-3水平也高于非感染者(健康对照组,HC)(P<0.01)。1D-f)。CD4+T细胞计数低于或大于350细胞/l组差异无统计学意义(P>0.05)。由于RT-qPCR过程中CT值异常升高,我们未能检测到Pd-1mRNA。

图1
figure1

HIV-1感染者和未感染者PBMCs耗竭标志物和效应功能相关基因的表达。从患者PBMCs中分离RNA,定量RT-PCR检测CTLA-4、Tim-3、延迟-3、GZMB、穿孔素和CD107a mRNA水平。本研究共分析205例患者样本,其中25例为早期患者,37例为慢性期患者。ac,gi)。将慢性期个体CD4+T细胞计数<350细胞/l组(n=21)和CD4+T细胞计数组(n=16)与健康对照组(n=35)进行比较。df,jl)。以GAPDH为内源对照。*p<0.05,**p<0.01,*p<0.001。NS,没什么意义。

其次,我们检测了外周血单个核细胞中GZMB、穿孔素和CD107a的mRNA水平,它们与T细胞功能密切相关。慢性HIV-1组GZMB水平低于HC组,但慢性组与早期组间差异无显着性(图1)。1g,j)。慢性期穿孔素水平低于早期组,也低于HC组(无花果组)。1H,k)。慢性感染组CD107a水平明显高于HC组(P<0.01)。1L)。值得注意的是,GZMB、穿孔素和CD107a的水平在CD4+T细胞计数上没有差异(图1)。1J-l).

综上所述,这些结果显示来自慢性hiv-1感染者的PBMC表现出一种精疲力竭的状态.

慢性hiv-1感染者外周血miR-146 a水平较高,与免疫耗竭标志物呈正相关。

接下来,我们评估了所有hiv-1感染者PBMC中miR-146 a的水平(表)。1,n=205)。结果表明,慢性HIV感染者PBMCs中miR-146 a水平明显高于早期组和健康对照组(P<0.05)。2A,b)。CD4+细胞计数<350细胞/l组的miR-146 a水平高于CD4+细胞计数≥350细胞/l组(p<0.0 5)(P<0.0 5)。2B).

图2
figure2

慢性HIV-1感染者PBMC miR-146 a表达的变化。定量PCR检测HIV-1感染者早期(96例)和慢性期(109例)PBMCs中miR-146 a的相对水平。(a将CD4+T细胞计数<350细胞/l组(n=77)与慢性期个体(n=35)和健康对照组(n=35)的CD4+T细胞计数≥350细胞/l组(n=32)进行比较。b),以U6为内源对照。(c用Spearman相关检验分析miR-146 a与CD4+T细胞计数的相关性(n=109)。给出了相关系数(R)和p的值。(d定量PCR检测HBV-HIV+(n=33)、HBV+HIV+(n=21)、HCV-HIV+(n=33)、HCV+HIV+(n=22)、TB-HIV+(n=33)、TB+HIV+(n=20)、CMV-HIV+(n=33)、CMV+HIV+(n=24)和未感染个体(n=35)的miR-146 a相对水平。*p<0.05,**p<0.01,*p<0.001。NS,没什么意义。

我们分析了mR-146 a水平与CD4+细胞计数的相关性,发现mR-146 a水平与CD4+细胞计数呈负相关(r=−0.2902,P=0.0022)。2C)。慢性组miR-146 a与CTLA-4/Tim-3呈正相关(表1)。2).

表2 PBMCs免疫耗竭标志物与miR-146 a水平的相关性。

考虑到这些慢性hiv-1感染者包括一些共同感染的患者(表)3)因此,我们检测了miR-146 a在HBV/HIV、HCV/HIV、TB/HIV和CMV/HIV共感染患者中的表达。我们发现,miR-146 a水平在合并感染或hiv-1单染患者中并无不同。这表明混合感染可能不会增加miR-146 a的表达。二维空间).

表3研究人群的一般特征。

合并来看,慢性HIV-1感染表现出较高的耗竭标记物和较高水平的miR-146 a,两者呈正相关。

HIV-1感染和TCR刺激均能诱导miR-146 a和衰竭标志物的表达。

我们观察到hiv-1感染后细胞株和原代单核巨噬细胞(Mdms)中miR-146 a的表达持续增加。20,24...在此,艾滋病毒-1NL4.3感染Jurkat细胞时,miR-146 a水平在HIV-1感染过程中逐渐升高。3A,bPd-1和CTLA-4的mRNA水平在第3天达到高峰,然后下降。3C,d).

图3
figure3

MIR-146 a可诱导HIV-1感染和TCR刺激.Jurkat细胞感染了hiv-1NL4-3(p24 750 ng/ml)3 h,在PBS中洗3次,用新鲜RPMI 1640加10%FBS培养1、3、5、7天。每个处理组在指定的时间点收集细胞。(ad提取总RNA,对GAG、miR-146 a、PD-1和CTLA-4进行定量PCR分析。用PMA和离体霉素刺激Jurkat细胞。e)miR-146 a水平,耗竭标记物(f)PD-1和(g)CTLA-4和细胞因子(h)IL-2,(i用定量聚合酶链反应法检测不同时间点的肿瘤坏死因子-α、(J)干扰素-γ.每个实验进行三次,结果显示为相对于对照样本的平均褶皱变化。*p<0.05,**p<0.01。

然而,我们想知道如何在抑制性抗逆转录病毒治疗(ART)成功限制病毒复制的慢性患者中诱导miR-146 a。事实上,持续的免疫激活是hiv发病机制的一个核心特征,尽管早/晚启动了art。25...免疫激活在非艾滋病临床事件(抗逆转录病毒治疗人群发病和死亡的主要原因)发病机制中的作用日益受到关注。26...报道Mir-146 a在CD4+T细胞和CD8+T细胞活化的T细胞分化过程中表达。15,27...因此,我们使用了Jurkat T细胞,这是一个建立良好的模型。离体研究TCR信号转导机制,探讨miR-146 a和T细胞基因的表达。我们首先用PMA和离体霉素处理Jurkat细胞,然后用RT-qPCR方法检测基因表达.如图所示。3E在PMA和离子霉素刺激下,miR-146 a水平显著升高,48h后达到平稳状态。PMA和离体霉素治疗后,Pd-1、CTLA-4、IL-2、TNF-α、IFN-γ等细胞因子的mRNA水平逐渐升高。3F-j).

这些数据表明,不仅HIV-1感染,而且T细胞激活都有助于诱导miR-146 a和耗尽分子。

MIR-146 a抑制活化CD8+T细胞产生抗病毒细胞因子及杀伤作用

为了探讨miR-146 a对T细胞功能的潜在作用,我们接下来研究了抗HIV细胞因子的产生和人PBMC来源的原始CD8+T细胞在miR-146 a过表达中的功能状态。CD3抗体激活的CD8+T细胞经miR-146 a模拟转染后,IFN-γ、IL-2和TNF-α在mRNA和蛋白水平上均显著下降,而miR-146 a抑制剂则显著促进了这些细胞因子的表达。4A)。我们还观察到,当miR-146 a过度表达时,GZMB和peforin的mRNA水平降低,内源性miR-146 a被抑制时,mRNA水平略有升高。4B).

图4
figure4

MIR-146 a可降低抗病毒细胞因子的产生,抑制T细胞的功能。用50 nmol/mlmiR-146 a模拟或miR-146 a抑制剂转染正常人CD8+T细胞,以随机化寡核苷酸为模拟物,在1mg/ml抗CD3中培养48h。a以γ为内源对照,检测转染miR-146 a模拟抑制剂和miR-146 a抑制剂后的IFN-α、IL-2和TNF-α的相对mRNA水平。ELISA法检测培养上清液中IFN-γ、IL-2和TNF-α的水平.(b转染miR-146 a或miR-146 a抑制剂后,GZMB、穿孔素和CD107amRNA相对水平的定量PCR检测。数据显示为平均值±扫描电镜。*p<0.05,**p<0.01。

提示miR-146 a可能通过降低抗病毒细胞因子的产生和减轻细胞毒性而负调控CD8+T细胞的功能。

体外中和miR-146 a可提高慢性hiv-1感染者外周血单个核细胞的抗病毒能力

鉴于miR-146 a与抑制性受体呈正相关,而T细胞功能则是负调控的,我们接下来想知道,消除miR-146 a是否能恢复慢性HIV-1感染者受损的T细胞功能。我们将miR-146 a抑制剂转染到24例慢性HIV-1感染者的PBMC中,发现IFN-γ、IL-2和α等抗病毒细胞因子水平明显升高(图一)。5A-C)。IFN-γ和IL-2蛋白水平持续升高(P<0.0 5).5D,e肿瘤坏死因子-α蛋白水平无显着性差异(图二)。5F)。同时,抑制性受体水平显着降低(图一)。5G-j)。此外,CD107a、GZMB和穿孔素水平均有升高(图1)。5K-m).

图5
figure5

miR-146 a的阻断增加了慢性HIV-1感染者抗病毒基因的产生,降低了衰竭标记物。用50 nmol/ml miR-146 a抑制剂或随机寡核苷酸作为模拟物转染慢性HIV-1感染者PBMC 24例(n=24)。(ac以γ为内对照,用定量RT-PCR法测定慢性HIV-1患者外周血单个核细胞中IFN-α、IL-2和TNF-α的相对水平。(dfELISA法检测IFN-γ、IL-2和TNF-α的分泌.定量PCR检测pd-1、CTLA-4、Tim-3和延迟-3 mRNA的相对水平(gj)和CD107a、GZMB和穿孔素(km)慢性HIV-1患者外周血单个核细胞mRNA相对水平,以GAPDH作为内部对照。数据显示为平均值±扫描电镜。

这些数据表明体外阻断miR-146 a可以恢复慢性HIV-1患者免疫细胞受损的功能。

慢性hiv-1感染者外周血c-fos水平下降,与miR-146 a有关。

先前的研究表明,一种不能与AP-1协同作用的基因工程nfat强烈地导致了精疲力竭。28强调AP-1在CD8+T细胞衰竭中的作用。c-fos的ap-1转录因子亚单位在慢性感染过程中下降。28,29...因此,我们评估了慢性HIV-1感染者和健康对照者PBMC中c-Fos的水平.慢性HIV-1感染者外周血单个核细胞c-Fos mRNA水平低于早期组(P<0.05)。6A与健康对照组比较,差异有显着性(P<0.05)。6B)。随机抽取5例健康献血员、5例早期组和5例慢性期患者外周血单个核细胞标本,检测c-Fos蛋白水平,发现慢性组c-Fos表达下调(图一)。6C)。我们进一步发现,慢性HIV-1感染者外周血单个核细胞c-FosmRNA水平与miR-146 a呈负相关(r=−0.2555;P=0.0416)。6d).

图6
figure6

慢性HIV-1感染者外周血单个核细胞c-Fos表达下降.(a)定量PCR检测早期(48例)和慢性期(64例)HIV-1感染者PBMC c-Fos mRNA的相对水平。(bCD4+T细胞计数<350细胞/μ1组(n=40)和CD4+T细胞计数≥350细胞/μ1组(n=24)与健康对照组(n=35)比较,c-FosmRNA水平均低于正常对照组(n=35)。(c健康对照组(n=5)、早期(n=5)和慢性期(n=5)PBMC c-Fos蛋白水平的Westernblotting分析。(d用Spearman相关检验(n=64)分析c-Fos mRNA与miR-146 a表达的相关性。给出了相关系数(R)和p的值。(e)用50 nmol/ml miR-146 a模拟物或miR-146 a抑制剂转染正常人CD8+T细胞48 hc-Fos表达。(f将50 nmol/ml miR-146 a抑制剂或随机寡核苷酸作为模拟载体转染24例慢性HIV-1感染者PBMCs,定量RT-PCR法检测c-Fos mRNA水平。*p<0.05,**p<0.01。

这表明c-Fos是miR-146a的潜在靶点.我们观察到原代CD8+T细胞经miR-146 a模拟转染后c-Fos蛋白水平略有下降,miR-146 a抑制剂转染后c-Fos略有升高。6E)。然后我们怀疑miR-146 a的中和是否能恢复c-Fos在病人中的表达.用miR-146 a抑制剂转染慢性HIV-1感染者外周血单个核细胞后,c-FosmRNA表达明显增加(图一)。6f),但蛋白质水平无明显变化(补充图)。1).

这些数据表明miR-146 a可能部分通过抑制c-Fos而导致免疫衰竭,这可能是间接的。

讨论

细胞免疫衰竭引起了越来越多的关注。免疫细胞在慢性HIV感染过程中失去作用功能和增殖能力。近年来,miRNAs在病毒免疫应答中的作用已经引起人们的关注,而miRNA表达在HIV-1感染中的作用还有待进一步研究。以往的研究已经指出,miR-146 a在精英控制员中的表达水平低于维氏血症患者(P<0.05)。30提示miR-146 a可能与HIV-1感染者的病情进展有关.然而,miR-146 a是否与慢性HIV感染者的细胞衰竭有关尚不清楚。在本研究中,我们首次发现慢性HIV感染组miR-146 a水平显著升高,尤其是CD4+T细胞低于350细胞/l时,CD4+T细胞计数是反映细胞免疫功能状况的重要指标,miR-146 a与CD4+T细胞计数呈负相关,提示miR-146 a可能与艾滋病的进展有关。

免疫衰竭,典型的定义是抑制分子pd-1,ctla-4,Tim-3和延迟-3的高表达。31是HIV感染的标志之一。发现慢性HIV-1感染者中CTLA-4、Tim-3和延迟-3的PBMC水平较高,且与miR-146 a相关水平呈正相关。尽管pd-1是最早报道的与免疫衰竭有关的抑制分子之一,但我们未能检测到pd-1基因在这些冰冻标本中的表达,而pd-1通常对hiv-1特异性的CD8+T细胞有上调作用,并且是细胞凋亡的主要调节因子,对HIV感染中抗病毒T细胞的频率有影响。31,32,33...此外,我们还证明miR-146 a可以上调许多细胞系中衰竭标记物的表达(数据未显示)。提示MIR-146 a在慢性HIV-1感染中积累,与衰竭标志物呈正相关,可能加重细胞衰竭。

我们发现miR-146 a可以降低CD8+T细胞的抗病毒反应和细胞毒性。此外,阻断miR-146 a可以恢复抗病毒细胞因子的产生,改善慢性HIV-1感染中免疫细胞的耗竭状态。换句话说,阻断miR-146 a可以部分恢复PBMC在慢性HIV-1感染中的功能。我们在pbcs上进行了实验,而不是从hiv-1感染者和健康对照中分离出的衍生T细胞或其他纯化的细胞类型,如混合细胞培养中所述,能够更准确地反映所发生的事情。体内,以一种更合适的方式来描述在持续的hiv-1感染期间细胞与细胞之间相互作用后的衰竭状态。

我们观察到慢性HIV-1患者PBMC中上调的miR-146 a,而下调的c-Fos。MIR-146a模拟物降低,而miR-146 a抑制剂增加人原始CD8+T细胞c-Fos蛋白。此外,在24例HIV-1慢性患者PBMC中,miR-146 a抑制剂治疗后c-Fos mRNA水平显著升高。然而,我们没有观察到在miR-146 a抑制剂下随机选取的10例HIV-1患者PBMC中c-Fos蛋白的变化。这表明c-Fos蛋白在c-Fos mRNA水平上的表达可能与c-Fos蛋白的表达有关。我们不能将c-Fos定义为miR-146 a的直接目标,至少根据这里提供的数据。

总之,我们发现从慢性HIV-1感染者中分离出的PBMCs具有较高的miR-146 a表达水平,并伴有抑制的细胞毒活性。提示慢性HIV-1感染和持续免疫激活可诱导miR-146 a的表达,而miR-146 a的积累可能导致免疫细胞抗病毒功能的抑制,导致免疫耗竭。因此,miR-146a可作为评价HIV/AIDS细胞免疫功能的免疫衰竭的辅助预测因子。




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