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CD8 + T细胞的激活及其在病毒感染中的作用

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发表时间:2019-12-11 16:47作者:武汉新启迪Xinqidibio来源:www.qidibio.com

CD8 + T细胞的激活及其在病毒感染中的作用

摘要

在病毒感染期间,大量T细胞以独立于T细胞受体和细胞因子的方式被激活,这种现象称为“旁观者激活”。细胞因子,包括I型干扰素,白介素18和白介素15,是诱导T细胞旁观者激活的最重要因素,每个因素起着不同的作用。旁观者T细胞缺乏对病原体的特异性,但是仍然会影响对感染的免疫反应过程。例如,旁观者激活的CD8 +T细胞可以通过分泌细胞因子(例如干扰素-γ)参与保护性免疫。它们还通过发挥自然杀伤细胞激活受体(如NKG2D)和溶细胞性分子(如颗粒酶B)促进的细胞毒性来介导宿主损伤。有趣的是,最近有报道称,它们之间的溶细胞功能之间有很强的联系。急性甲型肝炎病毒感染患者的旁观者激活的CD8 + T细胞和宿主组织损伤。本篇综述探讨了旁观者CD8 + T细胞的诱导,其效应子功能以及它们在针对感染,免疫病理学和自身免疫的免疫中的潜在作用。

介绍

在病毒感染的过程中,各种免疫细胞被依次激活以消除入侵的病毒。尽管这些免疫反应通常是有益的,但它们也可能对宿主造成附带损害,称为“免疫病理学” 1免疫病理反应的性质会受到对先前无关感染的免疫反应残留的显着影响,即异源免疫2异源免疫应答可包括由交叉反应性记忆性T细胞和细胞因子抗原非依赖性激活两个抗原依赖性T细胞活化(即,旁观者激活)34尽管深入研究揭示了T细胞交叉反应性2的性质和病理生理学意义,但关于旁观者T细胞的诱导和功能了解甚少。在这篇综述中,我们将讨论旁观者CD8 + T细胞反应的各个方面(图1),包括T细胞活化的潜在机制,感染过程中活化的旁观者T细胞的病理生理影响以及长期临床意义。 。

图1:病毒感染期间记忆T细胞的旁观者激活。
图1

感染病毒“ A”后,特异于该病毒的幼稚T细胞经历T细胞受体(TCR)依赖性克隆扩增,然后收缩,从而留下记忆T细胞。接下来,感染无关病毒“ B”会诱导病毒A特异性记忆T细胞的TCR依赖性反应以及TCR依赖性“旁观者激活”。细胞因子或Toll样受体激动剂可迅速诱导这种旁观者反应。I型干扰素,I型干扰素;IL-18,白介素-18;IL-15,白介素15

病毒感染过程中CD8 + T细胞的旁观者激活

急性甲型肝炎病毒感染

成人感染甲型肝炎病毒(HAV)会导致急性甲型肝炎(AHA)和严重的肝损伤。这是以前推测肝损伤导致从AHA期间过度病毒特异性T细胞应答56与此假设一致,急性感染患者7通过HLA-A2四聚体结合和细胞内细胞因子染色检测到HAV特异性CD8 + T细胞但是,一项使用受HAV攻击的黑猩猩的研究表明,只有在病毒血症和肝损伤开始减少之后,功能性HAV特异性CD8 + T细胞才会增加6

最近,我们的组证明,CD8 + T细胞特异性针对比HAV其它病原体是由T细胞受体(TCR) -非依赖性激活,但急性HAV感染期间白细胞介素-15(IL-15) -依赖性机制8(图2) 。这些旁观者激活的CD8 + T细胞表达高水平的细胞毒性分子(穿孔素和颗粒酶B)和自然杀伤(NK)细胞激活受体(NKG2D和NKp30),并对肝细胞表现出类似先天的细胞毒性。此外,旁观者CD38 + HLA-DR +(激活的)CD8 + T细胞的数量,但HAV特异性CD8 +的数量则没有在AHA 8期间T细胞与肝损伤水平密切相关这些活化的,与HAV不相关的CD8 + T细胞对许多不相关的病毒具有特异性,包括人巨细胞病毒(HCMV),爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV),甲型流感病毒(IAV),呼吸道合胞病毒和牛痘病毒8鉴于很小的HAV RNA基因组(7.5 kb)5以及用于HAV无关病毒四聚体检测的HAV蛋白和表位肽之间的氨基酸序列同源性有限,这些细胞不太可能被TCR依赖性交叉反应激活。8此外,HAV无关记忆CD8 +上NKG2D表达的显着增加AHA患者的HAV特异性CD8 + T细胞相比,T细胞进一步支持旁观者激活,而不是TCR依赖性激活。用IL-15治疗健康供体的外周血单核细胞可增加记忆CD8 + T细胞中NKG2D表达的水平,而用抗CD3抗体或相关肽刺激TCR则不会。有趣的是,当用IL-15和抗CD3抗体同时刺激细胞时,NKG2D的表达并未显着增加8,这表明在没有TCR刺激的情况下,记忆CD8 + T细胞上NKG2D的上调反映了IL-15的激活8综上所述,这些发现提供了大量证据,证明HAV无关的CD8 + T细胞的激活是由抗原独立的旁观者机制介导的。

图2:旁观者激活的CD8 + T细胞在急性甲型肝炎病毒(HAV)感染中的病理作用
图2

在急性甲型肝炎期间,特异于HAV无关病毒的记忆CD8 + T细胞会经历IL-15依赖性旁观者激活。IL-15由被感染的肝脏中的肝细胞和可能的髓样细胞产生。这些激活的,与HAV不相关的CD8 + T细胞对肝细胞表现出“先天性细胞毒性”,这是由自然杀伤细胞激活受体(例如NKG2D)与其配体的连接触发的

乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染

在乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染期间,尚未广泛分析非特异性T细胞应答。与HAV不同,HBV和HCV均可在宿主体内建立慢性持续感染9由于病毒特异性CD8 + T细胞在病毒感染的慢性阶段功能衰竭,因此推测旁观者CD8 + T细胞可能在慢性HBV或HCV感染期间导致免疫病理性肝损伤9

Maini等。10研究了慢性HBV感染患者中HBV特异性CD8 + T细胞的频率和功能他们出乎意料地发现,肝损伤与HBV特异性CD8 + T细胞频率增加无关取而代之的是,他们的数据表明与HBV无关的CD8 + T细胞浸润肝脏会导致病理损伤10为了支持这个想法,Sandalova等人。11个报告指出,在没有证据表明20例急性HBV感染患者中HCMV或EBV会重新激活的情况下,对HBV无关病原体(HCMV和EBV)具有特异性的CD8 + T细胞被激活。

对于HCV感染,没有公开的旁观者激活报告。然而,已经表明,来自慢性丙型肝炎患者的幼稚CD8 + T细胞表现出过度激活(伴随CD5表达降低)并分化为记忆表型细胞12这种现象与旁观者激活之间的关系仍然未知。

人类免疫缺陷病毒感染

全身免疫激活,专门为T和B细胞,未经处理的慢性人体免疫缺陷病毒(HIV)感染的标志之一1314尽管已经假设抗原依赖性和抗原非依赖性机制均能介导与HIV相关的免疫激活,但确切机制尚不清楚13

最近的研究提供了在HIV感染期间激活旁观者的证据。Oxenius小组报告说,由于抗逆转录病毒疗法(ART)的中断,HIV-1反弹导致CD8 + T细胞的活化和扩增,无论其抗原特异性如何15他们的数据还表明,髓系树突状细胞(DC)的活化,将所得的IL-15生产的驱动旁观者CD8的活化+ HIV-1感染期间的T细胞15Younes等。16研究了未经治疗的HIV感染患者的T细胞库,发现循环效应子/记忆CD8 +的TCR多样性反映了整个效应子/记忆CD8 +的TCR多样性。人口。作者得出结论,CD8 + T细胞的激活和扩增是由非特异性旁观者激活驱动的16实际上,CD8 + T细胞的旁观者激活似乎发生在HIV感染的早期。在初级HIV感染,活化标记(例如,CD38和HLA-DR)在总CD8被上调+ T细胞群,并且更重要的是,在CD8 + T细胞特异性针对HIV-无关病毒,如EBV,HCMV,和IAV 1718

免疫激活是导致HIV感染期间疾病进展的重要因素。重要的是,旁观者CD8的活化+ T细胞可能是疾病的因素之一,如CD8的活化之间存在强相关性+ T细胞和CD4的速率+ T细胞损失在未经治疗的患者报道了19即使在患者进行ART,CD8的持续活化+ T细胞与CD4的恢复降低相关+ T细胞20和非获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的风险增加-相关的临床事件21此外,在煤烟黑ga猴中进行的一项研究对旁观者免疫激活在HIV发病机理中的作用提供了有趣的见解。乌黑mangabeys是猿猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的自然宿主,但尽管病毒复制水平很高,但也不会发展成艾滋病22与感染艾滋病毒的人相比,煤烟色ga的这种非病原性感染伴随着较低水平的免疫激活22

甲型流感病毒感染

它是公认的抗原特异性T细胞在控制IAV感染了核心作用2324252627然而,要少得多被知道关于激活旁观者记忆CD8的影响+ T细胞和它们的发病机理可能贡献282930

早期研究表明,IAV感染绘制旁观者记忆性CD8 + T细胞分化为肺气道从循环2831尽管不是具体为IAV,这些记忆性CD8 + T细胞表现出强烈的细胞溶解能力2930但是,目前还不清楚是否这些招募旁观者细胞有原发感染过程中起重要作用,虽然他们可能召回响应期间加速炎症的诱导2930在人类中,Sandalova等。11显示,对HCMV或EBV具特异性的记忆CD8 + T细胞表现出活化的表型(CD38 +尽管分析的患者人数很少,但在急性IAV感染期间仍使用HLA-DR +)。最近的研究已经表明,粘膜相关不变T(MAIT)细胞也可在一个旁观者方式流感感染期间激活,并且参与无论是在人类和小鼠中的保护性免疫应答3233

总体而言,虽然尚不清楚其对感染过程的影响(如果有的话),但在流感感染期间会显着程度地引起记忆T细胞的旁观者激活。还不清楚旁观者激活的CD8 + T细胞是否有助于流感的免疫病理学。

导致旁观者激活的因素

诱导旁观者激活的细胞因子通常与调节抗原特异性CD8 + T细胞激活的细胞因子重叠具体而言,先天性炎性细胞因子似乎对于在感染过程中诱导旁观者激活至关重要。通过Toll样受体(TLR)进行的病原体相关分子模式(PAMP)信号传递也为旁观者激活提供了重要信号。

I型干扰素

Sprent的组是第一经病毒感染或脂多糖注射来报告在非特异性T细胞增殖的I型干扰素(IFN)的重要性434确实,I型干扰素可能直接作用于CD8 + T细胞,并在淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染35期间驱动T细胞扩增此外,一项有关HIV感染发病机理的有趣研究表明,I型干扰素是持续感染HIV的患者T细胞活化和疾病进展的关键驱动力36慢性HIV感染的人源化小鼠模型中的I型干扰素信号传导阻断导致T细胞过度活化及其功能恢复的减少3738

I型IFN 激活记忆CD8 + T细胞免疫旁观者激活的机制尚不清楚。用I型IFN在体外处理抗原特异性记忆CD8 + T细胞时,除非也用其他细胞因子(如IL-18 39)处理,否则它们不会表现出明显的功能激活该结果表明I型IFN需要额外的次级信号或辅助细胞来完全激活旁观者T细胞。因此,I型IFN信号可诱导IL-15的生产通过辅助细胞4041和增加的T细胞应答性IL-18 42IL-15和IL-18都是旁观者激活的重要介体。

在病毒感染期间,I型干扰素也可能对记忆T细胞的旁观者激活产生负面影响。威尔士及其同事[ 43]和[ 44]进行的一系列实验表明,病毒诱导的I型IFN介导旁观者CD8 + T细胞的快速耗损,尤其是那些具有记忆表型的细胞。这一发现表明,弱而不是强I型IFN应答可能是诱导旁观者CD8 + T细胞的最佳选择在这方面,有趣的是,急性HAV感染引起相对较弱的I型IFN刺激基因(ISG)反应45,并伴有旁观者激活的CD8 + T细胞介导的剧烈免疫病理8

白介素18

IL-18是细胞因子IL-1家族的成员,是特征最丰富的细胞因子之一,可在微生物感染期间通过效应子和记忆CD8 + T细胞诱导不依赖抗原的IFN-γ产生46用细胞因子组合治疗的效应和记忆CD8 + T细胞,包括I型IFN和IL-18,均表现出活化的表型(即CD69 +)和高水平的IFN-γ产生39此外,体外和鼠类感染模型的研究表明,IL-18与其他促炎细胞因子(例如IL-12,IL-2,IL-15和IL-21)之间具有显着的协同作用,可诱导抗原非特异性IFN -γ生产39474849因此,看来IL-18与炎性环境中的多种细胞因子协同作用以诱导T细胞的旁观者激活。

IL-18响应性由效应和记忆CD8 + T细胞但不幼稚CD8 +从IL-18受体的选择性表达的T细胞的结果4849最近,马丁等。图50显示,在最初的抗原刺激后,记忆CD8 + T细胞表现出IL-12和IL-18受体表达的逐渐降低。与该发现一致的是,旁观者信号激活细胞的能力降低。当抗原反复刺激细胞时,情况恰恰相反。

白介素15

IL-15,共同γ链细胞因子家族的成员,是参与介导的旁观者CD8的激活的另一个关键因素+在小鼠和人类T细胞815165152IL-15已显示在淋巴生物学的各个方面起作用,包括NK和不变NK T(iNKT)细胞的发育,NK细胞的活化以及记忆CD8 + T细胞的体内维持(在其他地方综述53) 。重要的是,与IL-12,IL-18或I型干扰素协同作用时,IL-15可以有效诱导鼠效应子和记忆CD8 + T细胞的活化39我们和其他人已经表明,来自健康人类的记忆CD8 + T细胞通过表达激活(CD38和HLA-DR),增殖(Ki-67)和细胞毒活性(例如颗粒酶B)的标志物对IL-15产生强烈反应。81116在诸如AHA和未经治疗的HIV-1感染等病理状况下,血清和淋巴结中IL-15的水平分别升高。这一发现表明,IL-15驱动的旁观者CD8的活化+ T细胞在病理情况下816

与IL-18相比,IL-15的显着特征是它赋予记忆CD8 + T细胞溶细胞能力,可以由NK激活受体(如NKG2D)触发。这种现象被称为“先天状(或NK-等)的细胞毒性”。此外,IL-15促进了溶细胞分子(例如,粒酶B和穿孔)的表达85254Soudja等人提出了对旁观者激活的CD8 + T细胞的两种主要效应子功能(细胞因子分泌和溶细胞功能)的双重控制机制图52是 IL-18诱导IFN-γ分泌而IL-15诱导溶细胞分子表达的图52(图3)。

图3:旁观者激活的CD8 + T细胞的效应子功能
图3

先天性炎性细胞因子,例如IL-18和IL-15,对于在感染过程中诱导旁观者激活至关重要。虽然通过IL-18R发出的信号可能通过IFN-γ分泌有助于保护性免疫,但通过IL-15R发出的信号可能通过NKG2D依赖性细胞毒性导致免疫病理。IL-18R,白介素-18受体;IL-15R,白介素-15受体

前哨髓样细胞,例如DC和单核细胞的炎性过程中的病毒,细菌和真菌感染已被认为IL-15和IL-18的源极5255但是,许多其他细胞类型,包括造血和非造血细胞,也可以表达IL-15 56事实上,上皮细胞如肠和肝细胞已被建议作为IL-15的中腹部疾病和AHA,分别的情况下,主源857需要进一步的研究来确定在病毒感染期间,旁观者激活诱导细胞因子的产生中,髓样和上皮细胞之间的相对贡献和功能差异。

Toll样受体

TLR是先天免疫细胞中检测PAMP并启动先天免疫应答的关键受体。但是,TLR在适应性免疫系统的细胞(包括T细胞58)中也起作用早期的研究表明,鼠和人效应/记忆CD8 + T细胞表达TLR1 / 2/6和TLR3,分别,其功能作为共刺激受体,降低阈值对于TCR活化5960最近,Salerno等。61发现鼠记忆CD8 +T细胞可以用TLR2和TLR7的配体直接刺激产生IFN-γ。然而,TLR2或TLR7刺激与TCR触发驱动细胞结合产生IFN-γ,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-2 62

考虑到TLR2,TLR3和TLR7与源自多种病原体的各种配体反应63,这些数据表明TLR介导的旁观者激活可能发生在各种感染中64确实,TLR2介导的T细胞旁观者激活已被证明有助于感染伯氏疏螺旋体Borrelia burgdorferi)的小鼠关节炎的发展,伯氏疏螺旋体是莱姆关节炎的病原菌65但是,对于病毒感染,仍然缺乏TLR依赖性旁观者激活的证据。TLR3和TLR7 / 8分别识别双链和单链RNA,它们是通常与病毒相关的PAMP 63因此,未来的研究需要集中于病毒相关的TLR在旁观者激活T细胞中的作用。

旁观者激活的CD8 + T细胞的效应子功能

旁观者活化CD8 + T细胞与抗原特异性CD8共享许多效应子功能+ T细胞,如细胞毒性和细胞因子分泌。

细胞毒性和NKG2D

由KLRK1编码的NKG2D首先在人NK细胞中被鉴定为NK细胞激活受体之一,随后被许多其他淋巴样细胞表达,例如iNKT细胞,γδT细胞和CD8 + αβT细胞66在CD8 + T细胞中,已经表明,NKG2D介导的TCR的存在下的共刺激功能接合67686970所述TCR和NKG2D导致增强的细胞因子的产生及细胞增殖的CD8的接合+ T细胞与效应67和存储器表型6869在诸如病毒感染和细胞转化等应激条件下,NKG2D配体的表达在多个组织中上调71,并且据推测,NKG2D-NKG2DL相互作用下游的信号传导调节了抗原刺激的效应子/记忆T细胞的活化。局部组织环境67

在没有TCR参与的情况下,NKG2D信号传导也可以引起细胞溶解功能72例如,新鲜分离的CD8 + TCRαβ +从患有与IL-15表现出NKG2D介导的细胞毒性,而不预刺激TCR活性腹腔疾病或IELs上皮内淋巴细胞(IELs)接合6773此外,在AHA患者中,旁观者激活的CD8 + T细胞通过非TCR依赖性,NKG2D依赖性方式对肝细胞产生先天性细胞毒性8这种效果使人想起了患有腹腔疾病的患者73值得注意的是,旁观者激活的CD8 +对靶细胞的过度杀伤T细胞可能启动并传播炎症和免疫病理学的周期74NKG2D在介导的旁观者活化CD8的效应子功能中的作用+ T细胞也已经证明在细菌和寄生虫感染的小鼠模型7576

应当指出,通过IL-15受体信号诱导NKG2D表达的上调8546773有趣的是,同时进行的TCR激活消除了记忆CD8 + T细胞8表面上IL-15诱导的NKG2D上调这一结果支持了NKG2D在没有TCR刺激的情况下优先发挥作用的想法。在病毒感染期间下调NKG2D表达的另一个重要信号是I型IFN 77因此,旁观者激活的CD8 + T细胞中NKG2D的表达可能通过各种促炎性细胞因子(例如IL-15和I型IFN)和TCR信号传导的平衡作用来调节。

干扰素

细胞毒活性和细胞因子的产生是由CD8介导的主要效应机制+病毒感染期间的T细胞787980CD8的最熟知的实例+ T细胞衍生的细胞因子是IFN-γ和TNF-α 6181尽管在用肽抗原刺激的CD8 + T细胞中诱导了IFN-γ和TNF-α的表达,但在用细胞因子(如IL-12和IL-18 81)处理后仅诱导了IFN-γ 同样地,抗原处理过的鼠CD8 + T细胞刺激的TLR配体产生IFN-γ,但不会抑制TNF-α 61

在与这些数据线,若干研究使用各种感染模型(例如,细菌,病毒和寄生虫)显示记忆性CD8 +细胞发生活化旁观者与IFN-γ的上调迅速474852如所预期的,IFN-γ的旁观者活化CD8感应+ T细胞赋予加强了对具有挑战性的细菌病原体控制4852尽管尚未得到证实,但旁观者来源的IFN-γ也可能对病毒病原体具有保护作用82通过旁观者活化T细胞显然与在人类中或在AHA期间观察到的NKG2D介导的细胞毒性的病理学结果对比产生的IFN-γ的保护作用利什曼原虫在小鼠模型中感染876

最近使用高通量CD8 + T细胞单细胞分析的论文提供了对相同CD8 + T细胞如何根据背景表现出不同功能后果的见解用同源抗原刺激抗原特异性的CD8 + T细胞时,它们表现出细胞因子分泌或细胞溶解活性(但很少同时出现),表明这两个功能是独立调节的83这种功能分化对于旁观者激活的T细胞也可能是正确的。实际上,虽然这两种IFN-γ分泌和NKG2D介导的细胞溶解在旁观者活化的CD8观察+期间T细胞李斯特氏菌感染4852中,只有NKG2D介导的细胞溶解以及随后的免疫病理过程中有显着的利什曼原虫属感染7684目前尚不清楚导致这种功能差异的因素,但可能包括病原体负荷,炎症的慢性76,CD8 + T细胞的位置84和周围的细胞因子环境52

旁观者激活的临床意义

Tough等。首先在病毒感染过程中确定旁观者激活的4位研究者预测,旁观者激活的生理学作用是在没有其他同类抗原刺激的情况下在体内维持记忆CD8 + T细胞。这个假设似乎是合理的。但是,尚未通过实验证明。尽管旁观者激活的CD8 + T细胞表达功能性效应子,但在感染时或之后的宿主免疫中的确切作用尚不清楚。

保护作用与病理作用

感染早期阶段T细胞的旁观者激活可能有助于整体保护性免疫反应。与需要几天才能发展的抗原特异性T细胞应答相比,记忆T细胞的旁观者激活可以响应先天的细胞因子(例如I型IFN,IL-18和IL-15)而迅速发生,从而建立起防御的主线路447484952尽管这些细胞对入侵的病原体缺乏特异性,但它们可能会参与炎症过程,从而加速免疫招募到该部位,并通过快速产生具有直接抗菌和免疫调节功能的IFN-γ来帮助控制病原体负荷8285(图 3)。确实,过继转移的旁观者记忆T细胞的保护功能在IFN-γ缺陷受体小鼠中尤为明显 86

也许,临床上更重要的问题是旁观者激活在促成免疫病理学中的作用。如上所述,旁观者活化T细胞介导的免疫病理学中主要本地组织中观察到(例如,在AHA肝细胞和皮损利什曼原虫感染)和之后的持续炎症876(图2)。这些结果表明,旁观者激活的CD8 + T细胞具有不同的表型和功能特征,这取决于它们的位置和暴露于炎症的持续时间。需要更多的研究来阐明诱导与免疫病理有关的旁观者激活的CD8 + T细胞的条件

对自身免疫和抗肿瘤免疫的影响

如果在感染过程中通过旁观者的方式激活了针对自身抗原的CD8 + T细胞,将会发生什么事实上,无论微生物感染和旁观者T细胞活化早已被建议作为用于自身免疫性疾病促成因素148788在这方面,尽管缺乏临床数据,但动物模型已支持了一种方案,在该方案中,病毒感染触发的T细胞旁观者激活会加速1型糖尿病的发作,尽管缺乏临床数据[ 89]有趣的是,自身反应性T细胞的维持和抗原非依赖性激活依赖于IL-15 90此外,自身反应性CD8 +用IL-15和IL-21引发的T细胞能够在自身免疫性糖尿病的鼠模型中诱导疾病91最近,已显示记忆CD4 + T细胞经历旁观者激活92,并增加小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎(多发性硬化症的模型)的敏感性93将来,研究具有强烈旁观者激活作用的病毒感染(例如AHA)与随后的自身免疫并发症的发展之间的关系将是有趣的。

CD8 + T细胞的旁观者激活可能在抗肿瘤免疫反应中起作用。在用高活性免疫治疗剂(例如CD40激动剂和IL-2)治疗的小鼠中,记忆性CD8 + T细胞通过旁观者激活而上调了NKG2D和颗粒酶B 94此外,最近优雅的研究已经揭示了丰富的肿瘤内旁观者CD8 + T细胞,而不在不同类型的人类癌症肿瘤抗原特异性,尽管他们的作用尚不清楚959697这些发现表明旁观者CD8 + T细胞可能参与抗肿瘤免疫反应。

结论和未来展望

通过细胞因子刺激旁观者激活记忆CD8 + T细胞是对病原体免疫反应的重要方面。这些T细胞的抗原非依赖性激活可能有助于保护或启动异常的免疫反应,例如免疫病理学或自身免疫。尽管有足够的证据表明在病毒感染过程中发生了旁观者激活,但对其病理生理作用仍然知之甚少。

使用动物模型已经揭示了旁观者激活的许多方面,涉及其诱导和功能。最近,已报道的“肮脏”小鼠模型(与宠物店小鼠一起饲养或经过顺序感染的实验室小鼠)是宿主感染历史如何改变后续事件的免疫反应并提供真实模型的一个例子检查旁观者活化9899

将来,我们需要考虑将旁观者激活的T细胞作为治疗目标,以减轻病毒性疾病期间的严重免疫病理学并防止病毒感染后的自身免疫。


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