IFN-γ：T细胞可杀死发炎的肠道干细胞

IFN-γ：T细胞可杀死发炎的肠道干细胞

摘要

IFN-γT细胞产生的直接诱发肠道干细胞inflammation-induced肠道损伤后死亡

肠道再生后组织损伤是由于肠道干细胞(isc)居住在地下室的上皮和标记基因Lgr5就(1,2)。 有越来越多的证据表明,组织修复至少部分由再生介导炎症反应(3.,4)。 inflammation-induced肠道损伤如何影响isc及其微环境(干细胞“利基”)仍然知之甚少。 在这个问题上科学免疫学,高岛et al。(5ISC利基)探索改变体内T细胞介导损伤看作是一个模范的移植物抗宿主病(GVHD)并使用瀑样T细胞cocultures体外。 虽然早期的研究已经涉及interferon-γ(IFN-γ)作为负调节肠上皮内稳态(6- - - - - -8),高岛et al。现在证明IFN-γ直接作用于isc引发细胞凋亡。

在同种异体骨髓移植(BMT)模型,高岛和她的同事发现,ISC数字/肠隐窝明显减少小鼠接受骨髓单独或骨髓和T细胞与正常相比控制老鼠。 而ISC老鼠只接受骨髓恢复7天后,ISC数字仍减少了这些老鼠也移植供者T细胞。 值得注意的是,Paneth ISC耗尽后细胞数量也减少了。 瀑样的数量建立小鼠的肠道BMT后10天恢复控制的老鼠,而瀑样形成能力从隐窝联合移植后小鼠的骨髓和T细胞仍然显著降低。 类似的体内和体外结果autoreactive T细胞移植时,指向一个共同特征T细胞介导的肠道损伤。

所看到的三维共焦显微镜,上皮内T细胞(CD3+IELs)绒毛地区优先本地化,而叶片propria-associated T细胞(CD3+lpl)均匀分布的控制老鼠沿着crypt-villus轴(图1一个)。 相反,老鼠接受骨髓和同种异体T细胞有进步提高CD3的密度+lpl和CD3+IELs在地下室地区。

识别信号分子引起的损失isc在这个模型中,高岛和同事进行一些优雅的小鼠和人类上皮瀑样coculture实验。 小鼠天真的同种异体T细胞不损害小鼠肠道瀑样数量,而alloreactive T细胞有效减少瀑样数量。 同样,人类强劲同种异体细胞毒性T细胞抑制人类肠道瀑样形成效率。 甚至bead-activated自体T细胞抑制人类肠道瀑样生长。 作者接着屏幕潜在通路介导细胞毒性。 瀑样cocultured anti-IFN-γ中和抗体的存在与T细胞正常生长。 虽然IFN-γ受体(IFN-γR)耗尽T细胞仍能影响瀑样可行性,IFN-γR-depleted瀑样抗T细胞死亡。 瀑样IFN-γ也观察到在没有毒性的T细胞。 实时成像证实了进步ISC瀑样接触IFN-γ损耗。 与免疫抑制治疗瀑样JAK1/2抑制剂ruxolitinib强劲保存数字瀑样和isc IFN-γ的存在,无论瀑样是否培养单独或与T细胞。 作者另外证明JAK1-depleted瀑样对IFN-γ治疗。 下游,ruxolitinib阻止STAT1 IFN-γ磷酸化的肠道隐窝,,,STAT1-depleted瀑样耐增长抑制IFN-γ治疗的反应。

IFN-γ-treated瀑样显示ISC标记基因的表达减少。 isc接受体外细胞凋亡在IFN-γ的直接回应。 接下来,作者证实体内,ISC数字并没有改变在移植治疗小鼠同种异体骨髓和T细胞当IFN-γ中和抗体。 同样,ruxolitinib治疗保护isc从T细胞介导杀死体内。 供者T细胞,尤其是1 T辅助细胞被激活和IFN-γ+。 移植IFN-γ-depleted同种异体T细胞强劲ISC损失减少,使上皮细胞增殖增加。

高岛和同事最后调查是否IFN-γ直接诱发ISC细胞凋亡。 使用修复IFN-γR1枯竭,作者发现上皮受体损失保护免疫介导的GVHD的表型。 IFN-γR1表达的ISC和Paneth细胞,上皮组件ISC利基(9)。 然而,Paneth cell-deficient瀑样保持敏感IFN-γ和同种异体T细胞介导的细胞毒性。 同样,T细胞能够减少瀑样包含IFN-γR1-deficient Paneth细胞,而瀑样包含IFN-γR1-deficient ISC有一定的细胞毒性。 作者在进一步的实验证明IFN-γ直接细胞凋亡ISC Paneth独立的细胞(图1,B和C)。

高岛的研究et al。扩展我们的知识isc和免疫细胞之间的信号,识别isc IFN-γ分泌的直接目标T细胞免疫介导性肠道损伤(如由于GVHD)。 在林德曼的2015年的研究et al。,这组已经确定,interleukin-22 (il - 22生成)分泌组3先天淋巴细胞(ILC3s)直接刺激isc增殖和肠道上皮再生inflammation-induced肠道损伤(4)。 调制的影响T细胞衍生IFN-γISC上,例如,通过抑制JAK / STAT信号通过ruxolitinib治疗,可能提供一个新的治疗途径减少GVHD-induced肠上皮的损伤(10)。

图1 在免疫介导的肠道损伤,T cell-produced IFN-γ直接诱发ISC细胞凋亡。