27名先前健康的(连续36名合格患者)，HIV阴性隐球菌性脑膜炎(CM)患者在治疗后期(诊断后1.3至4年)接受了综合神经心理学评估，评估注意力、语言、学习、记忆、视觉空间、执行功能、信息处理、精神运动功能以及情绪症状。8个领域中的7个(除注意力外)显示，CM患者在不到16岁时得分的百分比有所增加。TH百分比范围与标准化的规范测试平均数相比，根据教育水平和年龄进行调整。与匹配的轻度认知障碍/阿尔茨海默病患者档案数据比较，CM患者在精神运动和执行功能方面表现出相对缺陷，记忆和学习缺陷较少，符合额叶-皮质下综合征。在测试时的MRI评估显示，较低的神经心理功能与胃扩大有关。这些研究表明，CM应该被列入神经系统工作中痴呆的可治疗原因列表中。未来的研究是需要确定的诊断和治疗方案，可以加强神经功能治疗后。

隐球菌性脑炎(CM)是一种高度致命的中枢神经系统真菌感染，影响到已知免疫抑制的个体，如HIV、实体器官移植、皮质类固醇治疗后，以及一些先前健康的人。1...在全球范围内，据估计每年约有25万人死亡，占艾滋病相关死亡的11%，目前是美国非病毒性脑膜炎最常见的原因。1,2,3...这种疾病通常始于头痛、恶心和精神状态的改变，通过腰椎穿刺证实，并使用抗真菌药物，包括两性霉素B和氟胞嘧啶。4...继发性脑积水在非hiv人群中很常见，可能需要用胃腹腔分流术治疗。5...在没有已知免疫抑制条件的人群中，存活率在44%到79.8%之间，长期效果不清楚。6,7.

在成年人没有发烧的情况下，精神状态的变化是非hiv相关的CM中常见的表现形式，两个已发表的案例研究说明了这一点。8,9...在这些研究中，一些HIV阴性的人最初被误诊为阿尔茨海默病(AD)。然而，一旦这些患者被正确地诊断为CM，快速的抗真菌治疗就解决了急性精神状态的改变，尽管有一例病例报告了学习方面的残余缺陷。8...最近的一些小组研究也显示出在hiv阳性的CM患者中残留的神经心理学(Np)缺陷，证明了真菌的破坏能力，而不管宿主是谁。10,11.

目前缺乏研究HIV阴性CM患者康复后NP功能的文献。先前的研究报告说，CM患者与对照组在韦氏成人智力量表(WAIS-III)和认知能力筛查工具(CASI)的子量表上存在显著差异。12,13...这些研究试图将NP的整体功能或抑郁与生理和解剖变化联系起来，包括微结构损伤、脑脊液抗原滴度。13,14心室-腹膜分流治疗12,14...然而，这些研究缺乏对特定残留NP缺陷的评估，这有助于区分CM缺陷与其他正常人群中的其他神经功能缺陷。鉴于这些NP变化可能在成人中以一种微妙的方式出现，因此必须将他们的NP图谱与AD等痴呆进行对比，因为CM是一种可以治疗的疾病。

因此，目前的研究试图描述连续一组健康的HIV阴性CM患者的NP残存缺陷，这一群体代表了美国受折磨的患者的一个研究不足的亚组，伴随着典型的HIV感染或需要免疫抑制治疗的潜在疾病，这一人群也不那么困惑。然后，我们试图将这一队列与众所周知的皮质痴呆患者进行比较，以更好地确定与CM相关的残余缺陷的类型。利用匹兹堡复合B+AD(PIB+)AD和轻度认知障碍(MCI)参与者的档案数据，对CM和MCI/AD患者的严重程度再次进行匹配，并在NP结构域上进行比较。我们还将NP严重程度与CM疾病严重程度的指标联系起来，包括脑脊液(CSF)、葡萄糖、蛋白质和白细胞水平；从症状出现到诊断的天数；脑脊液中的轴突损伤标记物--神经丝轻链(NFL)，以及胶质变和脑室肿大的神经影像学表现。

病人

27例(男性19例，女性8例；年龄22~80岁，中位数=51.6岁[iqr：45-62])。1和2)同意进行额外测试，并被转介作NP测试。2010年1月至2016年8月间，患者被诊断患有CM，并从正在进行的国家过敏和传染病研究所(NationalInstituteof变态反应和传染病)中招募，健康成人隐球菌病(NCT 00001352)。所有患者均在马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院临床中心就诊，并获得知情同意。所有的实验方案都得到了美国国家工业发展研究所(NIH)的研究伦理委员会和机构审查委员会的批准。所有方法均按照有关准则和条例执行。若要纳入这项研究，病人必须符合以下标准：(1)有活动能力隐球菌真菌培养和/或隐球菌抗原检测诊断为感染，未发现免疫缺陷，(2)18岁或18岁以上，(3)有NIH以外的主治医生，(4)同意进行基因检测，(5)允许样本储存以备将来的研究。此外，纳入本研究的患者没有CNS感染或早期头部损伤的病史。在36名接受NP检查的患者中，有4名因以下原因被排除在检测之外：1名死于左大脑中动脉破裂；1名因肺栓塞而不能返回NIH，阻碍了长途旅行；1名完全失聪，视力不全，排除了检查；1名患者的AD和CM图像混合，复杂的分析。其余32名合资格病人中，27名同意接受NP测试(84%)。获得了书面知情同意，并得到了NIAID机构审查委员会研究道德委员会的批准。在诊断后至少6个月进行初步NP检查(中位数=2年[IQR：1.5-4年])。

C-匹兹堡复合B(PIB)阳性MCI和AD患者档案资料(表)1最初包括58名来自PET成像/痴呆研究(NCT 00955422)的参与者，其中一个子集后来被用来创建一个匹配的皮质性痴呆患者样本，以便与CM组进行比较。使用pIB的PET成像被用来量化β-淀粉样斑块，根据Jack和他的同事的一项调整，这些斑块被用来识别参与者为pIB+(2008年)。15,16...85%的CM和78%的MCI/AD患者采用医学症状效度测试进行效度评定。两组的大多数患者都通过了有效性测试，得分超过了分值。在两组中，少数患者被归类为：(1)严重损害型或(2)不确定效度型，然而，由于这些患者的临床表现与他们的NP损害相一致，没有人被排除在表现效度考虑之外。

程序

评估

一位训练有素的心理测量师，由一位经董事会认证的临床神经心理学家(JS)监督，对每个患者(CM和MCI/AD)进行了一次全面的NP评估。对CM和MCI/AD患者进行的测试都是在理论基础上分组的。这些领域包括：精神运动、信息处理、执行功能、学习、记忆、语言、注意力、视觉空间和情绪症状(见表)。3对于按域分组的特定NP措施)。测试由受过训练的心理测量师和研究助理评分和质量保证。扩大的HalstedReitan电池的修订综合规范(4.01版)17，校准的神经心理学规范系统(版本1.10)18，以及WAIS III WMS III编写器(1.0版)19评分软件程序，以及测试手册规范，被用来计算年龄，性别，种族/族裔和教育的人口校正分数。这些校正是基于已公布的和商业上可得的规范，这些规范是从广泛应用于神经心理学的大样本和有代表性的样本中整个领域的分数是通过每个领域内各度量的平均值来确定的。

每个病人还完成了体格检查，病史，常规血液测试，和腰椎穿刺脑脊液。对每例患者进行临床磁共振成像(MRI)扫描。一位经委员会认证的神经放射诊断专家的判断，对实验室生物标志物的结果视而不见，用于确定是否存在分流、软脑膜强化、实质内强化及其位置、脑和或小脑体积丢失的存在、是否存在出血及其位置、是否存在无强化的胶质细胞病以及是否存在脑萎缩的梗阻性脑积水或脑室肿大。应用3 Tesla MRI对脑多平面、多序列图像进行了回顾性研究，包括矢状位T1、轴位T1前后对比、轴向T2、轴位FLAIR后对比、矢状位T1三维增强后加权像。根据制造商的指示，采用夹心ELISA法测定脑脊液中NFL的水平(Uman诊断AB；UMEA，瑞典)20.

统计分析

人口统计学校正T分数(M=50，SD=10)从NP评价中，分别计算NP域T-分数以及总体平均T-分数(表)。3)。分数低于平均水平1SD(≤16)TH(百分位数)表示可能的损害；分数低于平均水平2SD(≤2)Nd百分位数(百分位数)具有很高的损伤暗示性。

使用IBMSPSS统计软件(24版)进行统计分析。首先，分析生物措施与NP数据之间的关系。采用Pearson相关分析方法，探讨NP检测数据与脑脊液葡萄糖、脑脊液蛋白、脑脊液白细胞计数、症状出现时间、诊断和治疗时间的关系。独立样本t-比较各组之间的NP试验数据，依据是否存在分流、MRI增强(整体、基底节区、小脑和轴内)、整体脑体积损失、基底节出血、梗阻性脑积水、非强化胶质化和脑室扩大。

为了与AD进行比较，我们使用了MCI/AD患者的档案数据集，这些患者与CM患者使用相同的NP电池。我们使用整体平均T评分来选择MCI/AD患者的一个子样本，他们在功能或整体损伤的平均水平上与CM患者相似。最初，将整个MCI/AD样本与CM样本进行整体平均T评分比较，CM样本的平均T评分为43.1±8.2，原始MCI/AD档案数据集的平均T评分为34.7±9.3。然后我们选择了MCI/AD患者，其总平均T分与CM患者的总平均T分相当。结果，我们从MCI/AD样本中剔除了26名得分较低的受试者，以使他们的平均T分与CM样本相匹配。在此基础上，MCI/AD样本包含32例PIB+MCI/AD患者，总平均T评分为41.5±5.6，与CM患者的T评分相匹配(表)1)。使用相同的np测试电池，计算每个NP域的人口统计学校正T分数(表)。3)在MCI/AD样本和CM样本中。采用协方差分析方法，对MCI/AD患者与CM患者NP结构域T评分进行协方差分析，控制组间存在显着性差异。由于个人T分数按性别、年龄、种族/族裔和教育程度进行了人口统计学调整，在分析比较时，我们没有控制年龄、教育或WTAR分数的显著群体差异。

研究对象

表2结果显示，27例患者CD4+和CD8+淋巴细胞计数正常(532个细胞/μ1(iqr：291~927)；337个细胞/ml(iqr：190-600))，其中2例抗gmsf抗体。21...最初诊断的病人通常伴有头痛(74.1%)和不适(77.8%)，但只有5例发烧(18.5%)。精神状态的改变在转入NIH之前的最初表现中也是罕见的，仅在7例(25.9%)患者中表现出来，与文献中的报道相反。8,9...初步治疗期间的实验室检查结果显示脑脊液葡萄糖异常低(37 mg/dL[IQR：24.0-48.5]，表)。2)和诊断性脑脊液隐球菌抗原试验，典型的CM。患者均给予两性霉素B制剂口服氟康唑至少4周，至少1年。所有患者在NP和MRI检查时脑脊液培养均为阴性。

神经心理学测试显示CM在神经功能方面存在严重缺陷。

CM患者平均受过高中教育，平均估计患前智商(WTAR标准分=100.7±14.7，中位者在表中)1)。在计算了每个领域的平均T分后，我们确定了CM患者中低于平均值的一个标准差的百分比(即16)。TH(百分位数)或更多。如图所示1，除注意外，所有领域(15.4%)显示出CM患者在16岁以下得分的百分比增加。TH百分位数范围(语言为25.9%，精神运动为56.0%)。因此，这些数据表明，CM患者在NP测试中表现出的损害程度高于预期，而与标准化的正常人群测试相比，这一水平更高。同样，我们发现CM患者的发病率较低(3.8%，16.0%在精神运动神经运动方面)，他们的得分低于平均值(即2)的两个标准差。Nd)与一般人群的期望相比较的每一个领域的百分位数(百分位数)。

隐球菌脑炎(CM)患者在每个神经心理学(NP)域的百分比。CM患者的评分要么低于第16百分位数(暗灰色栏)，后者低于第2百分位数(浅灰色栏)。对CM患者的NP综合检测发现，除注意力外，所有领域的缺陷范围均小于16%(15.4%)。27例CM患者的NP功能结果按结构域进行分类，在各自NP结构域内的NP测试平均T分给出一个域评分。

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MCI/AD在CM中提示额下皮层综合征的神经心理学比较

接下来，我们将我们的CM患者与我们的MCI/AD患者的(T分数匹配)档案数据进行了比较。两组在抑郁自评量表上有显着性差异，t(40)=3.56，p=0.001，焦虑，t(33)=5.36，p < 0.001, with CM patients reporting 6 and 10.5 more symptoms, respectively, out of 63 possible (Table 1)。因此，在协方差分析中，我们控制了抑郁和焦虑。单因素ANCOVAs测定CM组和MCI/AD组在控制抑郁和焦虑的NP结构域上的统计学差异(表)。4)。在控制抑郁和焦虑后，群体状态对记忆有显著的影响。F(1，50)=8.50，p=0.005和学习，F(1，50)=11.47，p=0.001。MCI/AD患者在记忆和学习领域的得分均低于CM患者(图1)。2)。两个内存(ηp2=0.15)和学习(ηp2(=0.19)结构域表现出中等效应。在精神运动功能方面，CM组明显低于MCI/AD组(p但在考虑到抑郁和焦虑因素后，这种影响就不显著了。此外，各组别之间的注意力亦有显著差异(p而MCI/AD患者的注意力较弱。图形2说明CM和MCI/AD组的平均值来自于每个领域的正常人口平均数。CM患者在精神运动和执行功能领域表现出相对缺陷，执行功能是最受影响的领域，与额叶-皮质下综合征相一致。另一方面，正如预期的那样，MCI/AD组表现出皮质痴呆综合征的特征性缺陷，记忆和学习是最受影响的领域。

神经心理学(NP)对隐球菌性脑炎(CM；更深灰色吧)幸存者的综合评分与匹兹堡复合B阳性(PIB+)轻度认知损害/阿尔茨海默病(MCI/AD)患者比较。一组以前健康的HIV阴性的隐球菌性脑炎患者的np评分(N与PIB+MCI/AD患者比较(N=32)，平均T分匹配。NP与MCI/AD患者比较显示CM患者的精神运动和执行功能域存在相对缺陷。CM与MCI/AD患者记忆能力存在显着性差异，F(1，50)=8.50，p=0.005，以及学习领域，F(1，50)=11.47，p=0.001，控制情绪症状后。

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磁共振成像中神经心理低分值与残留表现的相关性研究

CM患者有大量的脑MRI表现。如表所示2增强率为44.4%，胃扩大率为59.3%，明显体积丢失占40.7%，无强化的占74.1%。见表2更多细节。

对比CM患者的脑室增大、脑体积损失(总体、额叶和小脑)、基底节出血、梗阻性脑积水和非强化胶质增生--NP评价单变量分析发现，各组间差异有显着性(P<0.05)。尤其是，在执行功能方面，有和没有在MRI上出现脑室肿大的人之间有统计学上的显着性差异，t(23)=2.59，p=0.017，胃肿大患者平均执行功能偏低一个标准差(图)。3)。由于所有CM患者在NP检测时颅内压正常，因此认为脑室扩大主要是由于脑容量减少所致。此分析的影响大小(d=1.05)超过Cohen‘s(1988年)22大效果公约(d=0.80)。值得注意的是，有无强化胶质细胞病变的患者之间的差异倾向于对精神运动功能有意义，t(23)=2.04，p=0.053，非强化胶质细胞病变患者的标准偏差降低近一。在二级分析中，患有胃扩大的CM患者年龄比不伴有胃大的患者年龄大(中位数：58.0岁对45.0岁)，t(25)=4.17，p < 0.001. Overall average T-score did not correlate with age, r=0.08，p=0.709，按年龄调整T分。总体平均T分也没有因脑室腹腔分流而不同，t(13)=1.26，p=0.230。

隐球菌性脑炎(CM)患者执行功能T评分随脑室增大而变化.磁共振成像评价脑室扩大(即脑室扩大)。经神经心理学检查，胃扩大CM患者在执行功能方面得分明显低于正常对照组，且差异有显着性(P<0.05)。t(23)=2.59，p=0.017。值得注意的是，有两名患者没有完成两项执行功能测试，因此不包括在此比较中(一名患者有胃扩大，另一名患者没有)。

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生物医学疾病指标

27例CM患者中仅11例有脑脊液NFL水平进行分析。尽管是一个小样本，但NFL与年龄之间有很强的负相关(r=−0.89，p < 0.001). There were no significant Pearson correlations between NP tests and clinical indicators of illness severity, except for a positive correlation between attention and length of time from symptom presentation to diagnosis and treatment (r=0.65，p=0.023)。然而，这一结果是在较小的CM患者子样本中发现的(n在NP测试/结构域与生物医学疾病指标(如脑脊液葡萄糖、脑脊液蛋白和脑脊液白细胞计数)之间存在许多不显著的相关关系(p>0.05)。因此，很难从这一单一的、重大的相关性中得出任何确切的结论。

本研究试图描述27例HIV阴性的CM患者的NP功能，并进行一项发现性研究，将NP发现与生物医学和神经影像学检查相关联。这项研究是迄今为止对这一患者群体进行的最大规模的详细NP研究。我们发现，尽管用标准的护理方案成功地根除了真菌，但HIV阴性的CM患者的NP损伤的总体发生率高于标准化的人群标准。将这项研究局限于先前健康的患者人群，强烈地表明这些缺陷是由于后天感染，而不是移植人群和艾滋病病毒共同存在的潜在疾病所致。这些结果出现在多年的观察期，远远超过最初的4周抗真菌治疗。此外，详细的研究表明，CM患者的NP功能特征与平均T评分匹配的MCI/AD组相比，在记忆和学习方面有显着性差异。根据建立的神经分类，cm患者的表现还提示了额叶-皮质下综合征，其精神运动技能、信息处理和执行功能受到损害。23...在将NP变量与各种生物医学和神经影像学测量相联系后，各组间在胃扩大执行功能的单变量测试中发现了显著差异。然而，由于研究的发现性质和小样本数量，对多重比较的调整不能显示出统计学上的显著差异。在没有中心压力升高的情况下，胃扩大以前曾与慢性神经功能障碍有牵连，这些数据将这一发现扩展到CM的缺陷。21.

先前的研究报告，CM患者与对照组在WAIS-III和CASI分量表上存在显著差异。12,13...相比之下，目前的研究通过使用特定领域的测试来更好地检测性能而不是一般的智能能力，从而实现了一种综合的np测试电池。此外，虽然病人研究在方法上最强，当他们雇用一个仔细的人口匹配的对照组，当这是不可能的，一个可接受的方法第二选择(当确定NP损害)是采用稳健的人口校正的规范值。因此，目前的研究比较了CM患者的表现和人口统计学校正(年龄、性别、种族/族裔和教育)人口规范的表现。陈某等人.12陆等人.13发现CM患者与年龄和性别匹配的对照组在NP表现上存在差异.然而，尚不清楚这些群体差异是由CM引起的，还是由于病前差异造成的。尽管没有显著的差异，但不同群体之间的教育差异可以支持认知功能上的前病态差异反映在他们的np表现上。12,13...结晶智力测试--如WAIS-III信息测试、词汇测试和理解测试--通常被用作疾病前功能的衡量标准，因为全球退化过程通常不会影响它们。陈某等人.12陆等人.13控制在流体测试中表现出更好的性能，但也表现出更强的能力，这表明在控制中更好的表现是由于疾病前的优势，而不是完全次要于CM。

目前的研究比较了CM患者的NP表现与众所周知的MCI/AD患者皮层痴呆的表现。我们发现CM患者与MCI/AD患者在记忆、学习和精神运动域方面的差异最为显著。具体来说，CM患者在精神运动功能方面的表现比MCI/AD患者差，但这种影响在考虑到情绪症状后就变得不明显了。与预期一样，MCI/AD患者在记忆和学习方面的表现明显低于CM患者。注意域也倾向于这些群体之间的差异。这个比较在临床上是很重要的。8,9报告说，一些没有已知免疫抑制疾病的患者隐球菌感染最初被误诊为AD。因此，确定这些群体之间的临界NP差异可以更好地使临床医生提供快速的诊断检查。事实上，一个简单的血液或脑脊液隐球菌抗原测试可以导致诊断这种高度可治疗的情况，因此，CM应该包括在潜在的可治疗的痴呆症清单中。例如，在本研究中，22/27(81.5%)和23/27(85.2%)的患者分别有阳性的血液和脑脊液隐球菌抗原检测。这一发现特别重要，因为只有5/27(18.5%)以前健康的病人出现发烧，通常会导致传染性检查的开始。此外，这些发现将更好地使临床医生在成功的抗真菌治疗后为可能的NP残留困难做好准备。

和以前的研究一样，我们试图将NP的结果与CM疾病相关的血液、脑脊液和影像学表现联系起来。在此过程中，我们发现胃大CM患者在执行功能方面的表现明显低于不伴有胃扩大的CM患者。以前的CM研究也试图将NP评估结果与疾病相关的生物医学和影像学结果联系起来。鲁等人.13报道了NP表现与CSF抗原滴度的间接关系。扩散张量成像(DTI)显示，初始隐球菌抗体与脑组织微结构损伤严重相关，DTI与随访NP表现较差有关。陈冠希等人.14发现WAIS-III区组设计与初始隐球菌抗原呈负相关，且较高水平与块设计性能较差相关。同样，先前的研究也研究了分流和抑郁对CM患者NP评分的影响。12,14...陈某等人.12在WAIS-III和CASI分测验中，有和没有分流的CM患者之间有显着性差异，因此在大多数(但不是所有)这些分测验中，有分流的患者表现出更差的NP表现。陈冠希等人.14据报道，患有抑郁症的CM患者在执行功能和视觉结构域上的表现比没有抑郁症的CM患者差，而且在MRI上CM相关病变的发生率更高。本研究检查了CM患者的CSF结果，分流与无分流，抑郁症与无抑郁。除了DTI之外，我们无法复制以前的研究结果，而DTI在目前的研究中是缺乏的。这些不同的结果可能是由于治疗方案的不同，包括在诊断中心压力升高或使用皮质类固醇后分流的时间。12这两种方法都是在我们的团队中很早就建立起来的。差异也可以解释在NP测试电池的差异，如前面的报道，和不同的疾病状态在病人的表现(急性和晚期)。

目前的研究有几个局限性。只有一部分较大的HIV阴性CM患者(36人中的27人)因未同意5名患者的3小时评估而接受NP评估。另外四名患者在急性疾病期间死亡，一名因旅行相关的肺栓塞而不能返回，一名患有完全耳聋，因此无法进行测试，一名患有混合AD，这将使测试分析复杂化，剩下32名符合条件的患者。本研究中的CM患者数据是在急性感染阶段后收集的，除了在NP评估期间收集的估计的疾病前智力功能外，没有关于患者感染前NP状态的数据。此外，没有为每个患者收集长期随访数据来跟踪NP症状的持续性，尽管在发病后期的评估表明有明显的持续性。虽然样本规模比先前报道的CM研究要大，但进行一项发现性研究和用多变量检验确认所观察到的差异是不够的。所收集的神经成像数据也来自于临床MRI扫描，而不是使用功能成像技术，因此不能提供对脑脊液与脑的相互作用的洞察，也不能考虑到脑损伤与NP结构域的直接、解剖学关联。我们试图观察轴内增强，特别是额叶，颞叶，顶叶和枕叶，通过确定每个受试者的每个脑叶是否有强化。然而，由于样本数量少，无法进行统计分析：只有两名受试者的额叶增强，一名在颞叶，三名在顶叶，一名在枕叶。更少的受试者在各自的脑叶有出血。这项研究也没有包括一个匹配的健康对照的样本进行比较；然而，人口统计学调整的规范人口数据被用来分析NP测试的性能。最后，在比较CM患者的额下综合征时，使用MCI/AD皮质痴呆样本，而不是使用已知额下皮质下综合征患者的样本。我们选择此比较示例的原因很简单，这是由于归档数据的可用性。然而，尽管样本数量很小，但它比目前文献中的类似样本要大，并且使用了综合NP考试，再加上现有的生物医学和神经影像学变量，从而增加了关于NP功能和CM的现有文献。未来的研究应该在整个感染状态下检查患者的生物标志物，包括长期的NP跟踪，增强成像技术，匹配的健康对照组，以及更大的样本。

总之，我们的研究结果表明，HIV阴性的CM患者表现出明显的NP功能障碍，提示了额叶-皮质下综合征。在患者中，胃扩大似乎是执行功能缺陷的潜在替代品，这需要验证。其他相关性，如MRI上的胶质增生，脑脊液替代生物标志物，如NFL，和精神运动功能，将需要进一步的研究。