大环内酯联合治疗能否降低非重症监护病房(ICU)严重社区获得性肺炎(CAP)患者的死亡率仍不清楚。因此，我们研究了在β-内酰胺类抗生素中加入阿奇霉素对此类患者的疗效.这项前瞻性队列研究登记了2010年10月至2016年11月期间在非ICU住院的CAP患者。根据β-65、肺炎严重指数(PSI)和美国传染病学会/美国胸学会(ATS)标准，比较了β-内酰胺、阿奇霉素联合治疗和β-内酰胺单药治疗的30天死亡率。采用逆概率处理加权(IPTW)分析来减少偏倚。在抑制-65和PSI的基础上，联合治疗组30天死亡率没有明显降低(联合治疗组179例，单药组952例)。然而，根据IDSA/ATS标准，联合治疗可显著降低重症患者的30天死亡率(OR=0.12，95%可信区间[CI]0.007~0.57)，而非重症肺炎(OR=1.85，95%CI 0.51~5.40)，经IPTW分析，结果相似。阿奇霉素联合治疗可显著降低符合IDSA/ATS标准的重度CAP患者的死亡率。

在传染病中，社区获得性肺炎(Cp)是全世界住院和死亡的主要原因。1,2...CAP治疗的基础是抗生素制剂，但推荐的治疗策略在指南中有所不同。1,3,4...以前的几项回顾性和前瞻性的观察研究报告说，β-内酰胺和大环内酯联合治疗能显著改善住院患者的预后。5,6,7,8,9,10,11...然而，两个随机对照试验(Rct)显示，联合使用β-内酰胺和大环内酯治疗并没有显著降低非重症监护病房(Icu)住院的cp患者的死亡率。12,13...因此，在β-内酰胺类抗生素中加入大环内酯类药物对改善非ICU病房患者预后的效果存在争议。最近的系统回顾和Meta分析表明，与β-内酰胺单药治疗相比，大环内酯联合治疗降低了重症肺炎的死亡率。14...这一结果提示β-内酰胺联合大环内酯类药物治疗非ICU病房的重症肺炎患者的疗效，但目前尚无人对这一假说进行验证。大部分的研究，包括两个RCT，使用红霉素、克拉霉素和阿奇霉素作为大环内酯类药物，但没有研究报道阿奇霉素单独作为大环内酯类药物的联合治疗作用。因此，本研究的目的是评价阿奇霉素作为β-内酰胺类抗生素在非ICU病区住院患者中的应用价值，特别是对严重类型患者的疗效，如“限制-65”所定义的那样。15肺炎严重程度指数(PSI)16和美国传染病学会(IDSA)/美国胸腔协会(ATS)重症肺炎标准1.

病人特征

病人纳入的流程图如图所示。1...本研究共对1131例患者进行分析。表中列出了所有患者以及β-内酰胺单药和阿奇霉素联合治疗两组患者的基线特征。1.

学习流程图

全尺寸图像

表中列出了β-内酰胺单药和阿奇霉素联合治疗的特异性抗菌药物。2...本研究排除了2例β-内酰胺和克拉霉素联合治疗后存活的患者，以便单独检测阿奇霉素的疗效。

按路边-65及PSI划分为严重或非严重肺炎的病人的特征，以及idsa/ATS严重肺炎标准载列於表内。沙一, S2，分别为S3和S3。

肺炎病因学

本研究中致病微生物的分布情况见表。3...β-内酰胺单药组和阿奇霉素联合治疗组非典型病原体分别为20例(2.1%)和19例(10.6%)。无一例患者入院时经快速诊断试验确诊为非典型肺炎。如果在入院时作出这样的诊断，我们通常提供氟喹诺酮类、大环内酯类或四环素单药治疗。因此，在本研究的分析中没有包括这类患者。

结果

总的来说，所有患者的30天死亡率为4.7%(53/1131)。2.8%(2 5/888)的患者分为PSIⅠ-Ⅲ级，7.2%(47/655)为PSIⅣ-Ⅴ级，1.2%(16/847)为IDSA/ATS非重度，13.0%(37/284)为IDSA/ATS非重度，13%(3/284)为PSIⅠ-Ⅲ级，1.2%(16/847)为IDSA/ATS非重度，13.0%(37/284)为IDSA/ATS重度。

与β-内酰胺单药治疗相比，阿奇霉素联合治疗未显著降低所有患者的30天死亡率(表)。4)。根据CAP的严重程度对患者进行分析(表)4阿奇霉素联合治疗对非重症肺炎和重症肺炎患者的预后均无明显改善。然而，根据IDSA/ATS的严重标准，阿奇霉素联合治疗可显著降低重症肺炎30d死亡率(OR=0.12，95%可信区间[CI]0.007~0.57，P<0.01)。P=0.038)，而非重症肺炎(OR=1.85，95%CI 0.51~5.40)。P=0.294)。在β-内酰胺单药组中，非典型病原体患者的30天死亡率为10%(2/20)，尽管其中一名患者有两种致病微生物，包括肺炎衣原体和流感嗜血杆菌...阿奇霉素联合治疗组非典型病原体30天死亡率为5.3%(1/19)。

用逆概率加权法(IPTW)分析调整后的结果

数字沙一–S7IPTW分析显示所有患者和按CAP严重程度分组的患者在调整前后的标准化平均差异。

即使经过IPTW分析调整后(表)4阿奇霉素联合治疗对所有患者及患者组的预后均无明显改善。阿奇霉素联合治疗可明显改善按IDSA/ATS标准分类为重症肺炎的患者的预后，但对非重症患者则无明显改善。

在本研究中，我们发现阿奇霉素联合治疗能显著降低符合IDSA/ATS次要标准的非ICU住院CAP患者的30天死亡率，但并不能改善所有患者或按PSI和BUD-65分为非重症和重症肺炎的患者的预后。即使经IPTW分析调整后，这些结果也是一致的。

Nie的系统回顾与元分析等人...2014年，β-内酰胺和大环内酯双重治疗显着地降低了非ICU病房住院患者的cp死亡率，无论是轻、中度肺炎患者还是重症肺炎患者。17...此后，报告了两次区域合作。加林的一次RCT等人.12报告β-内酰胺单药治疗与β-内酰胺-大环内酯联合治疗在死亡率、ICU入院、并发症、住院时间和肺炎复发方面无显着性差异。Postma的另一个RCT等人.13据报道，经验性β-内酰胺单药治疗与β-内酰胺和大环内酯联合治疗相比，90天死亡率在非ICU病房住院的患者并不逊色。然而，Garin的研究仅使用克拉霉素作为大环内酯类药物，排除符合PSIⅤ级和IDSA/ATS严重标准的CAP患者；Postma的研究包括许多轻中度的患者。由于这些限制，β-内酰胺和大环内酯联合治疗在非ICU病房住院的严重肺炎患者的必要性是有争议的。

仔细选择可能受益于大环内酯类药物治疗的住院CAP患者，对于避免抗菌药物耐药性、不良反应和高昂的治疗费用是非常重要的。Horita最近的系统回顾和元分析等人...结果表明，与β-内酰胺单药治疗相比，大环内酯联合治疗可降低重症肺炎死亡率(OR 0.75，95%CI 0.65~0.86)，而轻、中度肺炎(OR 1.12，95%CI 0.87~1.45)。14...然而，与目前的研究相比，这一Meta分析并没有给出可能受益于大环内酯类药物治疗的重症肺炎患者的标准。

IDSA/ATS次要标准在鉴别可能受益于阿奇霉素联合治疗的患者方面优于限制-65和PSI，这可能是由于各评估项目在严重程度评分上的差异所影响的。在2016年，脓毒症被定义为一种威胁生命的器官功能障碍，其原因是宿主对感染的反应失调。18...本研究结果表明，器官功能不全可作为感染所致≥2分的序贯器官功能衰竭评定(SOFA)评分的急性改变。沙发评分包括六个参数：Pao。2/fIO2比值，血小板计数，总胆红素，平均动脉血压，意识障碍，肌酐水平。在SOFA评分的六个参数中，IDSA/ATS的次要标准(即PAO)包括了四个项目。2/fIO2≤250，血小板计数<100×103/μL，低血压需要积极的液体复苏和意识障碍；有两项包括在限制范围内-65(即低血压和意识障碍)；三项包括在PSI(PaO)中。2 < 60, systolic blood pressure <90, and consciousness disturbance). Among these three pneumonia severity indices, the IDSA/ATS minor criteria include the most items in the SOFA score and PSI was likely to be influenced by the patient’s age and comorbidities. According to these points, the IDSA/ATS minor criteria may better reflect the severity of the infection itself and may therefore be useful in identifying patients who could benefit from azithromycin combination therapy.

大环内酯类药物联合治疗具有三种机制：(1)非典型病原体的覆盖；(2)β-内酰胺类药物与大环内酯类药物的协同作用；(3)免疫调节作用。然而，一项对28个rct的Meta分析表明，经验性不典型报道并没有改善住院CAP的预后。19之前的一项研究报道，头孢曲松与阿奇霉素联合治疗无协同作用。20...因此，大环内酯类化合物的免疫调节作用似乎是最重要的作用机制。阿奇霉素等大环内酯类化合物对宿主与病原体的相互作用、上皮细胞和炎症细胞的功能、粘液纤毛清除能力的改善、炎症反应的减弱等具有免疫调节作用。21,22...Yoshioka最近的一项研究等人.20报道头孢曲松与阿奇霉素联合治疗小鼠致死性肺炎模型，明显改善预后，抑制辅助性T细胞和调节性T细胞中CTLA-4和Pd-1的表达，提示头孢曲松和阿奇霉素联合治疗可能是通过调节免疫检查点来提高生存率。

本研究有一定的局限性。首先，它是在日本的一个单一中心进行的；因此，阿奇霉素联合治疗在降低符合严重CAP的IDSA/ATS次要标准的住院病人死亡率方面的好处应由多中心RCT确认。尽管如此，与以前的许多报道相比，这项研究具有前瞻性观察队列设计，是相对长期的，包括了大量的患者，并排除了可能的偏见通过IPTW分析。第二，符合IDSA/ATS次要标准的严重CAP患者在确诊后可能会立即入院。然而，根据不同的医疗环境，不同的设施和不同的国家，ICU的入院标准也不尽相同；在我们的机构中，ICU的入院标准似乎是合理的。第三，阿奇霉素联合治疗组在入院后30天内仅发生5例患者死亡，因此应仔细考虑结果。第四，虽然IPTW分析可以对两组之间的变量进行调整，但我们只能对包含的变量进行调整。因此，如上所述，阿奇霉素联合治疗是否降低重症肺炎患者的死亡率应由多中心RCT确认。

β-内酰胺和阿奇霉素联合治疗非ICU住院的肺炎患者应考虑符合重症肺炎的/ATS次要标准。另一方面，对于轻中度CAP的住院患者，阿奇霉素联合治疗可能并不是必要的。严重肺炎的IDSA/ATS次要标准可能有助于确定哪些患者将受益于阿奇霉素联合治疗，但需要一项RCT来证实这一发现。

学习设计与设置

这一前瞻性、观察性、队列性研究纳入了2010年10月至2016年11月期间在Kurashiki中央医院非ICU病房住院的CAP患者。上限是根据IDSA/ATS指南进行诊断的。1由于至少有一种临床症状表现为咳嗽、痰、发烧、呼吸困难和胸膜炎性胸痛，再加上至少一种在听诊或炎性生物标志物上发现的粗糙裂纹，此外还有一种新的胸片浸润。排除标准为：年龄<15岁，入院时转院，β-内酰胺类抗生素和阿奇霉素不作为初始治疗，医院获得性肺炎(入院后48小时以上)，以及医疗相关肺炎。23...医疗相关肺炎的治疗标准如下：(1)≥住院前90天为2天；(2)住在疗养院或延长护理设施；(3)接受包括抗生素在内的输液治疗；(4)入院前30天内接受门诊血液透析或腹膜透析；(5)家庭伤口护理。

本研究为肺炎临床研究(UMIN000004353)，经Kurashiki中央医院机构评审委员会批准(批准号：641)。这项研究也是根据经修正的“赫尔辛基宣言”进行的。根据卫生、劳动和福利部的“涉及人体的医学和健康研究道德准则”，向研究人员通报了有关互联网研究的信息或使公众了解到了这方面的信息。所有患者都有机会拒绝参与这项研究(选择退出制度)，从而给予他们知情同意参与这项研究。

所有患者均在入院时评定肺炎的严重程度，采用抑制-65分[困惑，尿素>7 mmol/L，呼吸频率≥30次/分，低血压(收缩压<90 mmHg或舒张期≤60 mmHg)，年龄≥65 y]。15，PSI16，以及IDSA/ATS重症肺炎标准1...符合IDSA/ATS治疗重症肺炎主要标准的患者(即气管内插管机械通气和/或需要血管舒缩剂的脓毒性休克)通常在ICU接受治疗；因此，在本研究中，我们采用了次要标准。符合至少三项次要标准的病人被归类为重症肺炎。1...根据以前的报告，我们还将限制-65分(3-5分)和PSI等级(IV和V级)定义为重症肺炎，限制-65分(0-2分)和PSI-Ⅰ-Ⅲ级是非重症肺炎。1,15,24,25.

所有患者均根据主治医生的决定和日本呼吸协会的CAP指南接受抗菌药物治疗。4...我们通常使用β-内酰胺类抗生素，例如β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂或头孢菌素，作为在非ICU病房住院的CAP患者的初始治疗。26...如果临床上怀疑患者感染了非典型病原体，我们可以使用β-内酰胺和大环内酯联合治疗。在我们的医院，需要机械通气和/或血管紧张素药物的患者基本上在ICU接受了治疗。严重低氧血症和/或休克不需要机械通气和血管紧张素的患者也在ICU接受治疗，这取决于主治医师的判断。

微生物检查

为了检测CAP的致病微生物，我们在入院时检测了痰和血液培养，并采集了血液检测血清抗体。如果符合以下标准，就会发现细菌的原因：(1)在定性试验或10次阳性痰培养中，痰菌培养超过1+。5定量检测，有显著的革兰氏染色；(2)血培养阳性，不含细菌污染物；(3)胸腔积液培养阳性；(4)尿抗原阳性。肺炎链球菌和嗜肺军团菌(5)血清转换或抗体增加四倍肺炎支原体和肺炎克雷伯菌(6)≥1：320单粒凝集抗体检测M.肺炎(Fujirebio；东京，日本)或≥2.0截止指数肺炎克雷伯菌IGM抗体试验(Hitazyme)®日立化学，东京，日本)。

结果

主要结果是30天的住院死亡率。出院30天后，对入院后30天内存活出院的患者进行检查，以确定患者是否死亡或再次入院。

统计分析

连续变量表示为中位数和四分位数范围，分类变量表示为计数(百分比)。用非参数Mann-Whitney对连续变量进行了分析。U-检验，分类变量采用Fisher‘s精确检验进行评估。我们分析了β-内酰胺和阿奇霉素联合治疗(阿奇霉素联合治疗)是否与β-内酰胺单药治疗相比，改善了所有患者的轻、重度肺炎的预后，并根据现有的严重程度评分系统(BUD-65、PSI和IDSA/ATS严重标准)对轻、重度肺炎患者进行了分组。为了比较β-内酰胺单药和阿奇霉素联合治疗的30天死亡率，我们采用倾向评分(PS)方法来减少偏见，以及患者的年龄、并发症、生命体征、实验室检查和肺炎严重程度等特点对预后的影响。在四种ps方法中，分层、匹配、加权和协变量调整。27，之所以选择IPTW进行分析，是因为据报道，在估计治疗效果时，IPTW会产生较低的均方误差。28...对年龄、性别、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤、表现状况、吸入性肺炎、收缩压、呼吸频率、C-反应蛋白、白蛋白、血尿素氮、血小板、PSI评分、抑制-65级、IDSA/ATS重症肺炎等15个协变量进行多因素Logistic回归分析。我们选择了这15个变量，因为它们在两个治疗组之间有显着性差异，并且已经被报道为预后因素。15,16,26这可能会影响治疗的选择，虽然没有明显的影响。我们使用健壮的标准错误来处理不正确的标准错误，并使用了R包“三明治”(版本2.5-0；维也纳，奥地利)。所有的统计测试都是双尾的，aP<0.05的值被认为是显著的。使用R(3.0.3版)进行分析。