虽然急性冠状动脉综合征(ACS)存在多种危险因素，但目前还没有证实存在存活或再梗死风险的生物标志物。以前，降低了血清中的抗-sb浓度。1Ar Ab与ACS预后较差有关。本研究进一步评估抗-sds对预后的影响。1ACS发病时Ar-Ab水平。血清抗-1随机选择柏拉图队列内的患者，测定Ar Ab浓度。根据ACS事件进行分层：ST段抬高心肌梗死(STEMI)与非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI).将ACS患者的抗体浓度与12个月的全因和心血管死亡以及12个月的再梗死进行了比较.随后进行亚分析、年龄分层和抗体浓度与常规心脏危险因素的相关性分析。血清抗-1测定了400/799例(50%)STEMI患者和399例NSTEMI患者的Ar抗体浓度。增反1Ar抗体浓度与STEMI相关(p=0.001)。在所有ACS患者中，抗-ns之间没有关联。1AR-Ab浓度及全因心血管病死亡或再梗死(P=0.14)均有显着性差异(p=0.14)。然而，在≤患者中，有60岁的患者有抗-sb抗体。1Ar抗体浓度<中位再梗死率，与抗再梗死组比较，差异有显着性(P<0.05)。1Ar Ab浓度>中位数(14/198(7.1%)比2/190(1.1%)，p=0.01)。同样，同一亚组在第一年心血管死亡的风险更大，包括再梗死和中风(22/198(11.1%)和10/190(5.3%)；p=0.017)。急性冠脉综合征患者≤60年，显示较低浓度的硫酸钠1Ar Ab具有更大的风险，早期再梗死和心血管死亡。大型前瞻性研究定量评估抗-汉斯的预后相关性1Ar抗体水平应予以考虑。

在发达国家，冠心病仍然是主要的死亡原因。1..许多冠心病和急性冠状动脉综合征(ACS)发病的危险因素已经得到证实，包括高脂血症、动脉高压、糖尿病、吸烟和冠心病家族史。2..对于ACS后预后的生物标志物，如生长分化因子-15(gdf-15)或N-末端促激素脑钠素肽(NT-proBNP)已提出了建议。3但是目前还没有发现有再梗死风险的生物标记物。

最近，一组抗多种G蛋白偶联受体的抗体，包括β1肾上腺素能受体(1Ar)在健康个体中被发现，这是根据年龄、性别和某些疾病而改变的。这些抗体作为一种新型配体，对受体具有重要的作用，对免疫细胞的动态平衡具有重要意义。ab浓度的增加和降低都与疾病和疾病症状有关。4.

贝塔1众所周知，AR在内皮细胞、心肌细胞和成纤维细胞上都有表达。现有的数据表明，心脏功能可能受到调节血气的影响。1艾尔5,6..路牌1AR对两种心肌收缩力的影响7和心率调节8..目前的文献表明，抗血友病的自身抗体1Ar(Ar)1Ar Ab可能影响心肌病的发展9，特别是有一些证据表明，对预后有好处。1Ar抗体在缺血性心肌病中的应用10.

硫脲的免疫机制1然而，arAb仍不清楚，关于保护或负面影响的报道相互矛盾。1Ar及其对角线和拮抗函数1艾尔10,11,12..看来抗体的功能1Ar可能依赖s在测量时的确切结合部位和临床状况，例如，1健康人与心肌病患者比较，发现了抗AR抗体。13.

我们之前证明了显著降低了抗1在212例ACS患者中，与其他形式的ACS和健康对照相比，STEMI患者的Ar Ab浓度明显增高。14.

为了验证这些发现，我们进行了一次大规模的评估，利用柏拉图队列，特别注意到了“比撒”的作用。1指标ACS事件后第一年再梗死和心血管死亡的ARAb。最近有证据表明，年龄可能影响抗G蛋白偶联受体的自身抗体水平和功能。4..早在60岁以下的年轻冠心病患者中，就进行了动脉粥样硬化和心血管疾病的自身抗体研究，因为在数量上存在着与年龄有关的差异，例如maz-ab。14,15,16..由于这些原因，我们也感兴趣，如果1AR抗体可能有一个不同的意义，在年轻的病人。

对18.000例急性冠脉综合征患者的血小板抑制和患者结局(PLATO)试验的血清样本进行了分析。纳入标准为：入院前24小时内出现缺血性症状，≥10分钟，≥18岁，未怀孕。下列至少两项标准是强制性的：

1. 我.

   可兼容的心电图改变(ST段压低，短暂ST段抬高≥在两个或多个相邻导联或新的左束支传导阻滞中为1mm)

   
   

2. 二、

   升高的生物标志物(肌钙蛋白I/T或CK/MB)

   
   

3. 三、

   冠状动脉造影计划PCI。

   
   

如下之一：

1. 我.

   年龄≥60岁

   
   

2. 二、

   先前心肌梗塞或冠状动脉旁路，或已知的缺血性心脏病伴≥50%狭窄的≥2血管。

   
   

3. 三、

   既往缺血性脑卒中，医生证实短暂性脑缺血发作，颈动脉狭窄(≥50%)或血管重建术。

   
   

4. 四、

   糖尿病

   
   

5. 五.

   外周血管疾病

   
   

6. 六.

   慢性肾功能障碍。

   
   

全面的细节包括在柏拉图审判的原始出版物中。17.

在目前的分析中，STEMI和NSTEMI患者是按时间顺序选择的，根据最早的招募，以最大限度地提高后续数据的完整性。反式1我们测定了所有患者血清中的抗逆转录病毒抗体浓度，并在第一年内按照相同的诊断标准与主要结果进行了比较，以患者的1年生存率-包括所有原因和与心血管有关的-作为次要的结果。进一步的亚分析，相关的个人抗体浓度记录的心脏危险因素，以及亚组分层的病人年龄和ACS表型。

目前的研究得到了汉诺威医学院的机构伦理委员会以及瑞典乌普萨拉的国家和机构管理当局和道德委员会的批准。这些方法是按照良好的临床实践指南进行的。所有患者在进入柏拉图试验之前都提供了书面知情同意。

抗β检测1酶联免疫吸附试验

商业上可获得的CE认证的ELISA试剂盒(CellTrendGmbH，Luckenwalde，德国)，用于量化抗β1采用Ar抗体。ELISA验证是根据FDA的“工业指南：生物分析方法验证”进行的。18..利用高表达人β细胞株的天然膜提取物1Ar检测抗跨膜β抗体1Ar的假定生理构象19,20..用96口井的微滴聚苯乙烯板进行了试验。1Ar过表达中国仓鼠卵巢细胞提取物。为了保持受体的构象表位，在每个缓冲液中加入1mm氯化钙，在48°C下孵育1：100稀释的重复样品2h。洗涤后，用1：20.000稀释辣根过氧化物酶标记的山羊抗人IgG(杰克逊，巴尔港，美国)进行检测。用一种抗人单抗1反式1Ar MAb)，以便能够获得一条标准曲线(如图所示)。SD3)。我们通过标准化抗体浓度生成了一个标准曲线。例如(A)6250纳克/毫升抗-1标准点1，(B)3125 ng/ml抗1标准点2，(C)1563纳克/毫升抗1标准点3，(D)781纳克/毫升抗1标准点4(E)391纳克/毫升抗1标准点5和(F)195纳克/毫升抗1对标准点6的Ar MAb进行了测量，并对其光密度进行了测量。所有标准点以一式两份进行。抗静电阈值1将Ar MAb检测设为100 ng/ml，对所有患者探针、血清和血浆样品进行分析，由不了解患者特征的个体按照所描述的方案进行分析。

统计分析

我们使用了R版本3.3.2(http://www.r-project.org)所有数据分析。

抗β浓度1Ar抗体按年龄组(≤60/>60岁)和ACS实体进行分析。连续变量采用Kruskal-Wallis秩和检验(>2组)或Wilcoxon秩和检验(2组)。分类变量采用Fisher精确检验。建立Kaplan-Meier生存曲线，将患者按抗-bs进行分层。1Ar抗体浓度≤中位数和>中位数，ACS表型(STEMI Vs NSTEMI)和(≤60 vs>60岁)。患者预后与抗感染1在cox比例风险模型中，对arAb进行分析，用两种方法中的一种方法对不同结果进行拟合。1Ar Ab和STEMI/NSTEMI抗-NSTEMI1Ar Ab与年龄组(≤60/>60岁)及其相互作用为变量。

评估抗-单抗之间的关系1建立ARAb和常规心血管生物标志物-ACS初始时间、散射图，并考虑这两个变量的连续性，进行Spearman秩相关分析。

队列研究

病人统计

反式1本文测定了399例NSTEMI患者和400例急性冠脉综合征(ACS)患者血清中Ar Ab浓度。然后将患者按抗-sn分类。1Ar抗体浓度大于或小于或等于中等浓度。表中总结了子组基线特性。1..两组患者以男性居多，性别差异无显着性(69.5%对69.6%；p=0.939)，年龄差异无显着性(中位数61[52.8-70.0]岁对61[53.5-70.0]岁；p=0.961)。

就以往的病史而言，抗？性心脏病患者的心力衰竭发病率明显较高。1Ar抗体浓度分别为2%和5.3%，p=0.014。除他汀类治疗(84.8%vs 91.0%；p=0.009)外，队列内所有药物类别的标准预防治疗均无显着性差异。

反式1Ar抗体、ACS表型与再梗死发生率

反式1Ar抗体水平在ACS表型间，显著高于STEMI患者表现出抗-HBs浓度的比例。1Ar Ab高于中位数(60.4%)VS..39.8%，P<0.001)。那些表现出较低的抗光阴度的人1在随后的12个月中，Ar Ab的浓度往往会降低心血管疾病的发生率(n=16，p=0.067)，尽管这并没有达到显著的效果。同样，在整个队列中，脑卒中或再梗死的发生率无显着性差异(p=0.06)，在<60年(n=388)患者中的分组分析显示，低抗？1Ar抗体浓度与12个月内再梗死的发生率相关(p=0.010，图1)。1)。考虑到这些患者的所有心血管事件，抗β水平较低的患者1Ar抗体浓度与较高的不良结局率有关(p=0.017，图1)。2A).

自发心肌梗塞的Kaplan-Meier曲线在浓度中位数为1-AdrR-ab的情况下.Kaplan-Meier曲线按年龄组分层。事件数目：所有病人48人(A)，病人≤60岁16岁(B)及病人>60岁32岁(C)。低于中位数的1-AR ab与年轻患者的再梗死发生率较高有关，尤其是在前8周内。>60岁者无差异(C)或所有病人(A)。P-使用Cox-比例风险评分计算的值-测试。

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Kaplan-Meier曲线总结急性冠状动脉综合征指数后12个月内所有原因的心血管死亡与≤患者60岁时1-AR ab水平的关系(A)和所有病人(B)。再一次，较低的1-AR ab水平与60岁≤患者死亡事件的发生率更高有关。在老年患者中，无差异(p=0.961，数据补充)。活动数目：22(A第69条(B)。P-使用Cox-比例风险评分计算的值-测试。

全尺寸图像

与自发性心肌梗塞有关的患者1Ar Ab浓度≤中位数发生的事件明显增多(n=16；p=0.010，图1)。1)年轻≤患者60岁。在老年患者中，自发性心肌梗死发生率与抗体浓度基本无关(n=32；p=0.186)，如图所示。1C.

反式1Ar抗体与常规临床危险因素

在分层反式之间1Ar抗体浓度组，所有患者常规危险因素的发生率或分布均无差异。疲软的趋势暗示着低反链之间的关联。1Ar抗体浓度升高(23.8%vs 18.0%；p=0.055)和血脂异常(45.5%vs 39.1%；p=0.073)，两组均有显着性差异(p=0.055和p=0.073)，但均无显着性差异(P>0.05)。他汀类药物的使用与较高的抗单抗相关。1Ar抗体水平(p=0.009)。

在≤患者中，有60岁的患者具有较低的抗-gt抗体。1Ar抗体浓度较高的糖尿病患者(20.2%)VS..11.6%；p=0.026)，且不太可能接受他汀类药物治疗(83.8%对91.6%；p=0.021)。另外，年轻患者的临床危险因素与抗单抗无显着性差异(P>0.05)。1Ar Ab浓度(表)SD7).

反式1Ar Ab与ACS生物标志物

在分层反式1Ar抗体组是唯一具有组间差异的血清标志物-C反应蛋白，而C-反应蛋白在抗-HBs水平较高的患者中较高。1Ar Ab浓度(2.7[1.2-6.2]mg/L vs 3.5[1.48.4]mg/L；p=0.018)。进一步分析，量化比较了实际测量的抗-gt值。1然而，用Spearman秩相关检验，用相应的血清生物标记物进行arAb浓度测定，证实了抗-bsb的存在。1载脂蛋白A1和B、胱抑素、肌钙蛋白I和T、NT-proBNP、Gdf-15、GFR和IL-6与Ar抗体均无相关性(均系数R)。s < ± 0.10; Supplemental Data Sheet, Fig. SD1和表SD8).

反式1ACS中Ar抗体水平的研究

在整个队列中，经验累积分布函数1Ar Ab浓度在STEMI组显著高于NSTEMI组(p<0.001)，且在年龄>或≤60岁时仍有显着性差异(均P<0.001；见补充资料表，图)。SD2).

总体来说，反-1所有799例ACS患者的arAb浓度均未显示出任何有意义的关联。s要么存活，要么在第一年再次梗死。使用未调整和调整的cox回归模型进行亚组分析表明，年轻的抗-ns患者1Ar Ab浓度≤中位数不太可能保持无再梗死(HR 0.14[0.03-0.63]；p=0.01)或任何心血管事件。s(HR 0.30[0.11-0.80]；p=0.017)，对无事件生存有内在影响。1)。这些发现在一定程度上证实了早期的数据，这些数据表明，对于低抗-HBs的ACS患者来说，结果会更糟。1Ar抗体水平14.

此外，目前的研究将较低的Ab浓度与早期再梗死的发生率联系起来，这与我们在前一篇论文中所看到的ACS亚组的趋势相似。据我们所知，在再梗死的风险分层中，没有生物标记物被经常使用，而只有少数生物标志物如gdf-15或nt-proBNP在ACS后被证实与预后有关。3,21，特别是结合在一起22..未来的研究是需要的，以探索是否反-1在这种情况下，Ar Ab可以提供更多的洞察力。

与以前的数据形成鲜明对比。1研究表明，与NSTEMI相比，与NSTEMI相比，在ACS中发现了较低浓度的Ar抗体，与健康对照组相比，两者均明显降低。14目前的研究显示，与NSTEMI相比，STEMI患者的浓度更高。这可能反映出，STEMI并不会自动与更大的伤害或更糟糕的结果联系在一起，因为多个额外的混杂因素可能会合理地影响死亡率和预后。23,24,25..STEMI患者年龄较轻(STEMI为63.5±13.8(STEMI)，NSTEMI为68.1±13.5(NSTEMI)。因此，与stemi患者相比，nstemi患者的早期死亡率更低，但长期死亡率更高。26.

可以想象的是，我们关于反核生化物质的研究结果1在不同的ACS表型中，arAb的浓度可能仅仅反映了人群中的人群差异。s而不是任何直接的反-1Ar Ab应该重申，柏拉图试验的纳入标准排除了<60年的患者。无已知的血管并发症。我们最初的队列是由特别年轻的ACS患者(NSTEMI中位年龄57岁(48-61岁)和STEMI 52岁(41-58岁)组成，不依赖于并发症或已知的心脏危险因素。

这一结果与反-br的发现是一致的。1Ar抗体水平与肌钙蛋白或CK值无关，提示与心肌损伤无关.

由于缺乏对反链的确切作用的了解1对于这些结果，有几种可能的解释。一种可能是对β-受体药物治疗的更坏的反应。长岛等人..结果显示，心力衰竭患者和抗1AR抗体的证据显示，对β受体阻滞剂治疗的疗效明显好于抗-1AR抗体无增加的患者。1Ar抗体浓度抗-HBs阳性患者1例如，arAb的射血分数有更大的改善，左室舒张末期内径的变化更大，而有利于BNP的降低更明显。27.

由于两组患者都服用了β-受体阻滞剂，即STEMI和NSTEMI，多达80%的患者在ACS发生前和ACS后服用了近100%的β-受体阻滞剂，因此很难分析β-受体阻滞剂治疗的可能效果。即使是以下的论断，也很可能是推测性的，在早期的分析中，低抗？1Ar抗体水平更差，因为他们没有反应的硫酸钠-阻滞剂治疗。

对我们的结果的另一个解释可能是一个更强的抗？1Ar Ab的高表达1ACS期间和之后的AR28..这件事-监管1Ar可能会导致抗-br的高结合。1ACS患者血清Ar Ab及血清Ar抗体水平的下降14..表明具有保护作用或阻断作用1在受体上，天然配体肾上腺素刺激受体较强，导致血管收缩，预后较差。

他汀类药物的使用与更高的ab水平有关。根据他汀类药物在预防梗死中的作用，高水平的ab可能更有益处。

危险因素及常规使用ACS生物标志物

通过与传统心脏危险因素的比较，发现与抗单抗无显著相关性。1观察Ar浓度。这可能进一步支持心血管疾病的一个额外的自身免疫成分的假设。需要进一步研究RF-NA ACS患者的免疫学方面.虽然以前的工作显示了关于血脂异常的相互矛盾的结果14，我们只能显示出与较低水平的反-ns相关的趋势。1Ar Ab(p=0.073)。

必须指出的是，抗-br的特殊功能。1抗逆转录病毒抗体在很大程度上依赖于其与受体的结合抗原，这在一定程度上解释了抗单抗作用的矛盾性。1Ar抗体29.

虽然CRP水平在高抗单抗患者中显著升高。1AR-Ab 2.7(1.2-6.2)mg/l与3.5(1.4-8.4)mg/l(p=0.018)比较，IL-6值无差异，提示IL-6与此观察无关。

反式1Ar抗体水平与充血性心脏病的关系

我们的研究结果与反政府组织的联系是一致的。1抗Ar抗体与慢性心力衰竭的关系，抗-sb水平显著升高(P<0.01)。1Ar Ab在充血性心力衰竭中的作用(p=0.014)。几个反硫丹1众所周知，AR Ab相关的疾病会导致慢性心力衰竭，例如扩张型心肌病。30、查加斯病31心房颤动32,33.

局限性

当前分析的目的是验证我们先前的单一中心研究的结果，在一个庞大的，特征良好的队列中。尽管数量更多s对于涉及的病人，这一方法也引入了一些进一步的局限性，目前的分析。

现有的研究结果表明，反1Ar抗体在ACS中主要发生在60岁以下的患者。虽然柏拉图队列包括了许多这样的病人，但对没有共病的年轻病人有一种固有的包容偏见。也不清楚，如果任何影响之前的心脏事件的指数事件将对抗体浓度。在这方面，将分析限于第一次提出可能是谨慎的。

虽然分析的病例数较高(n=799)，但再梗死、心血管死亡和全因死亡的数量相对较低，阻碍了各亚组的统计分析。

同样的，这群人也缺乏一个合适的健康对照组，我们无法评估抗糖尿病的意义。1Ar Ab浓度实际上与ACS的存在与否有关。

对反链的确切作用缺乏认识1AR-Ab是另一个主要的限制因素。因此，对我们的结果的解释仍然是推测性的。需要进行功能测试和纵向测量，以进一步探讨抗硫酸钠的功能影响和效果。1Ar Ab

降低抗体滴度1ACS患者血清中的Ar抗体可能与再梗死的风险较高或预后较差有关。这些结果在60岁以下的患者中显示出最大的意义。在这个子群中低抗1Ar Ab浓度与再梗死(p=0.0 1)和所有心血管事件(p=0.017.0 1)均有相关性(P=0.0 1)。低抗硫酸钠之间的关联1与健康对照组和动脉粥样硬化患者相比，arAb和acs是影响生存和再梗死的一个可能的负面预后因素。14.

需要更大的队列来最终证实我们的发现。此外，为了了解抗硫酸钠的作用，有必要进行功能分析。1急性冠脉综合征(ACS)期间和后Ar Ab。