摘要
尽管药物性肝损伤(DILI)的病因多种多样，但天然免疫激活是帝力进展的一个共同特征。然而，天然免疫调节在帝力炎症解决和肝再生中的作用尚不清楚。在此，我们发现趋化因子CCL 5在帝力的发病机制中是天然免疫调节的中枢介质。首先，我们发现血清和肝脏CCL 5水平在帝力患者和APAP诱导的肝损伤(AILI)小鼠模型中均有升高。有趣的是，非实质细胞和应激肝细胞都是CCL 5诱导肝损伤的细胞来源。功能实验表明，CCL 5缺乏对艾利早期无影响，但后期促进肝修复主要通过促进炎症分解和肝再生，这与肝M_2巨噬细胞增多有关。通过CCR 1和CCR 5介导的MAPK和NF-κB通路的激活，CCL 5直接激活M1极化，抑制M2极化。结果表明，CCL 5中和抗体或拮抗剂Met-CCL 5介导的CCL 5抑制能明显减轻艾利小鼠肝损伤，提高小鼠存活率。我们的数据显示CCL 5在帝力期间被诱导，认为CCL 5是一种新型的巨噬细胞极化天然免疫调节因子，提示CCL 5阻滞是治疗帝力的一种很有前途的治疗策略。