摘要
过度觉醒在重度抑郁症的病理生理学中有一定作用(MDD)。塞尔托列山特(JNJ-42847922/MIN-202)是人类食欲素-2受体(OX2R)的选择性拮抗剂，可使过度觉醒正常化，从而减轻抑郁症状。在这项研究中，研究了夜间觉醒抑制对抑郁症状的影响。在一项随机、双盲、苯海拉明和安慰剂对照的多中心研究中，纳入了47名筛选时抑郁症状总量表得分≥30的MDD患者。抑郁症状用17项汉密尔顿抑郁量表(HDRS17)。通过多导睡眠描记术和利兹睡眠评估问卷(LSEQ)评估对睡眠的影响。为了研究seltorexant的安全性和耐受性，监测生命体征、自杀意念和不良事件。基线时，抑郁症状的严重程度与睡眠效率、睡眠开始后醒来(WASO)、第二阶段睡眠时间和沉思有关。与安慰剂相比，用seltorexant(而不是苯海拉明)治疗十天导致核心抑郁症状显著改善；seltorexant的抗抑郁疗效持续治疗达28天。与安慰剂相比，seltorexant的抗抑郁疗效与第二阶段睡眠期间(左后)脑电图能量的总体增加以及δ-和θ-和α-和β-能量的相对增加相一致。seltorexant治疗与轻度、自限性药物不良反应有关。Seltorexant在睡眠图没有明显变化的情况下影响抑郁症的核心症状；相反，苯海拉明无效。
介绍
2010年，重性抑郁障碍(MDD)占全球残疾年的8.2%，占全球残疾调整寿命年的2.5%，从而将MDD确定为全球疾病负担的主要原因1。在现象学层面上，某些MDD亚群体表现出持续的负面影响，如主观压力、焦虑和绝望，认知现象，如沉思2自杀想法、各种压力相关的身体症状和失眠3,4,5,6,7。这种MDD患者特有的亢奋导致入睡、保持睡眠和清晨醒来的困难，并可能反映睡眠期间下调边缘结构(如杏仁核)大脑活动的能力降低8。这种兴奋过度的状态在机械上与下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋过度有关9,10,11并且由长期升高的中枢神经系统激活支持12,13在某些MDD亚型中，持续的交感神经系统活动14。值得注意的是，与对照组相比，抑郁受试者的异常HPA活性在夜间最大14。昼夜节律最低点时未能下调唤醒驱动力会导致导致抑郁症状的神经生物学变化15,16。神经肽食欲素(OX)通过调节两种不同的G蛋白偶联受体食欲素-1 (OX1R)和食欲素-2 (OX2R)来调节觉醒和觉醒。OX受体分布在整个大脑中，并选择性地在某些大脑结构中表达，这些结构参与了对压力和恐慌的生理反应17。下丘脑外侧食欲素能神经元先前已被证明参与维持清醒18并且在清醒状态下显示出高神经元活性，而在睡眠期间它们实际上是无声的19,20。OX在压力下激活OX1R和OX2R21，导致HPA活化，其可被OX2R拮抗剂选择性地阻止22血压和心率上升23,24可以被OX1R拮抗剂阻止25。在啮齿动物中，OX拮抗剂改善了慢性不可预测应激的行为后果，使人乳头瘤病毒轴功能正常化26并且减弱了OX诱导的促肾上腺皮质激素水平的增加27。尽管有前景的临床前证据表明食欲素受体拮抗剂在抑郁症治疗中的作用，但目前临床证据很少。双重OX1/2 (DORA)拮抗剂苏沃雷沙是公认的失眠治疗方法28但对MDD来说不是。双受体拮抗剂filorexant在对MDD患者的一项中止的二期研究中没有与安慰剂分开29。然而，失眠是抑郁症和慢性失眠过程中经常出现的症状，可能是MDD的前驱症状30,31,32,33。对MDD睡眠结构的研究特别记录了深度睡眠能力的降低34。这一发现表明，在与MDD相关的睡眠障碍中，多拉可能会适得其反，因为临床前数据显示，OX2R拮抗作用存在时OX1R阻断会失调快速眼动睡眠35。然而，由于食欲素能神经元活动在日间活动周期中支持主动唤醒36啮齿动物的临床前研究表明，食欲素-2受体(OX2R)负责OXR拮抗作用的抗觉醒作用37,38目前的研究旨在收集更多关于OX2R拮抗剂在MDD患者中作用的临床证据。尽管MDD兴奋过度的基础尚不清楚，我们假设这种现象可能与食欲素活性不能下调有关。塞尔托列山特(JNJ-42847922/MIN-202)是人类食欲素-2受体(OX2R)的高度选择性拮抗剂，目前正在开发用于治疗重度抑郁症和失眠。塞尔托雷沙是中枢神经系统渗透剂，对人OX2R显示出高体外亲和力(pKi = 8.0)，与人OX1R相比具有2个对数的选择性比39使其成为特异性拮抗OX2R的合适候选药物。塞尔托雷沙能改善患有严重抑郁症(MDD)并伴有失眠的患者的睡眠40。选择性组胺-1受体(H1R)苯海拉明作为阴性对照，因为其镇静性质和缺乏已知的情绪增强作用。这项探索性、安全性、耐受性和疗效的1b期研究调查了塞尔托蒽醌在MDD患者中的抗抑郁作用。此外，还评估了塞尔托雷沙对睡眠阶段和夜间脑电图功率谱的影响。我们推断抑郁与增加的(消极的)沉思有关，因为在昼夜节律最低点时未能下调唤醒驱动，导致无法启动和维持睡眠。通过阻断OX2Rs的唤醒驱动的夜间拮抗作用被假设在MDD的治疗中有益处。
主题和方法
这是一项在荷兰、比利时和德国进行的探索性双盲、苯海拉明和安慰剂对照的多中心研究。下列委员会在每个参与地点/国家获得道德和监管批准；Beordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek Assen，OLV·齐肯豪斯·阿尔斯特，Vzw Emmaus Mechelen，UZ·布鲁塞尔，柏林伦理委员会柏林伦理委员会，汉堡伦理委员会；罗斯托克大学医学研究和伦理委员会。该研究在Clintrials.gov注册，注册编号为NCT02476058。在进行任何研究活动之前，所有受试者都要获得知情同意。该研究包括基线筛查(第28-1天)、为期10天(有潜在生育能力的[妇女)或28天(无潜在生育能力的[妇女)和男性的平行分组治疗阶段，以及为期2周的随访期(图。1)。由于研究时生殖毒理学数据有限，WOCBP的治疗持续时间限于连续10天。纳入WOCBP是因为它们在临床实践中占目标人群的很大一部分，该人群的额外安全性数据对于未来的临床研究非常重要。所有WOCBP在筛查时和入院前都进行了妊娠测试。所有受试者都被指示在没有安排研究测试时遵循他们正常的日常习惯。受试者以2:1:1的比例随机分组，睡前服用20毫克塞尔托氧嘧啶、25毫克苯海拉明或安慰剂。受试者每天从第1天到第28天(WOCBP的第10天)每天晚上就寝前用水服用一粒胶囊。胶囊必须完整吞咽，不得咀嚼、分开、溶解或压碎。在健康受试者中，10至80毫克的剂量被认为是安全的39。seltorexant的20毫克剂量是根据之前研究中确定的预测OXR2占有率、耐受性和睡眠参数的益处/风险来选择的40,41,42。从第一阶段研究计划来看，很明显，所用剂量的seltorexant持续诱导镇静作用，根据产品特性的总结，预计苯海拉明剂量为25毫克时的镇静作用大致相当。因为苯海拉明片剂的外观不同于塞尔托列山特片剂，所以所有片剂都被过度包封以保持致盲，安慰剂作为含有中性颗粒的胶囊提供。分配基于研究前准备的计算机生成的随机时间表。对于每个研究点，研究药剂师在给药前的第1天联系随机中心，在所有纳入和排除标准均满足并经研究医生确认后。研究者和药剂师都没有随机编码。18-64岁体重指数在18-30公斤/米之间的患者2，他们符合MDD精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-ⅳ)标准，无精神病特征，筛查时抑郁症状总量表(IDS-C30)得分≥30。使用需求侧管理第四版而不是第五版(DSM-V)，因为尽管DSM-V已于2013年正式推出，但在实践中，在进行研究期间，大多数全科医生和精神病医生仍然青睐使用需求侧管理第四版。排除了目前诊断为精神病、MDD精神病、双相情感障碍、饮食障碍、精神发育迟滞、B群人格障碍或睡眠障碍的患者。患者要么未服用抗抑郁药，要么同时服用最多两种单胺类抗抑郁药。不允许使用抗精神病药(D2拮抗剂)、锂和其他情绪稳定剂或鸦片制剂。在当前抑郁发作之前，两种以上不同作用方式的药物治疗失败的患者被排除在外。在筛查期间和每次就诊开始时，对患者进行药物滥用测试。当前和过去的诊断通过回顾性图表回顾和/或精神病医生的确认得到确认。根据病史、体格检查、血液实验室结果和心电图的筛查结果，要求患者身体健康。抑郁症状用17项汉密尔顿抑郁量表(HDRS17)43。建立抗抑郁作用的特异性二HDRS17子量表一方面用于探索睡眠相关项目的影响(“调整后的HRDS17)和抑郁的核心项目(“哈姆-D6”)。睡眠项目调整子量表来自HDRS17从总分中排除三个失眠问题的量表。汉姆-D6使用的抑郁症的六个核心症状是:抑郁情绪、负罪感、工作和兴趣、精神运动迟缓、精神焦虑和一般躯体疾病。抑郁症状量表(IDS-C30)44源自患者访谈和患者完成的抑郁症状快速清单(QIDS-SR16)。反刍用反刍反应量表(RRS)进行评估45。在研究的第1、5和10天进行多导睡眠描记术。PSG终点为持续睡眠潜伏期(LPS)、总睡眠时间(TST)、睡眠开始后醒来(WASO)、总睡眠时间内醒来(WTSP)、最终醒来后醒来(WAFA)、深度睡眠时间和睡眠效率(SE)。主观睡眠采用利兹睡眠评估问卷(LSEQ)评分46，受试者报告的10项视觉模拟量表(VAS)评分，用于评定睡眠质量。获得了睡眠参数的其他未经验证的主观评估，受试者回答了“你花了多长时间入睡？”\ ' \ '你睡了多久？\ '，以及“最初睡眠开始后你醒了多长时间？”昨晚分别提供了LPS、TST和WASO的估计。从电极C3-A2、C4-A1、F3-A2、F4-A1、O1-A2和O2-A1记录PSG(A1和A2分别是左侧和右侧乳突电极)。分别计算NREM N2和N3以及快速眼动的非快速眼动总周期(N1、N2和N3)的脑电图功率谱。脑电图功率谱由午睡小组(午睡小组施拉夫分析有限公司，奥地利维也纳)得出，并与安慰剂对照，报告了总δ、θ、α、β-1、-2和-3以及γ功率(统计阈值p%3C 0.10)。进行体格检查、体重、仰卧位生命体征、数字脉搏血氧测定、12导联心电图和连续心电图监测，并在基线和整个研究期间收集血清化学和血液学血样和尿液分析血样。使用哥伦比亚自杀严重程度评定量表(SSRS中心)的自杀意念47不良事件由失明的工作人员在当地进行评估。该研究旨在招募塞尔托列山特组的24名受试者，苯海拉明和安慰剂组的12名受试者。该研究的规模足以在观察期间获得关于seltorexant安全性的足够信息。对于探索性终点，样本量的正式统计计算不合适，使用了描述性统计。HDRS17(和衍生量表)、IDS-C30、QIDS-SR16、RRS、睡眠参数的主观评估、LSEQ分数和任何感兴趣的领域分数以描述性方式使用频率列表和按治疗和时间点的汇总统计进行分析。为了HDR17、IDS-C30和QIDS-SR16，也产生了从总分(衍生量表)中排除失眠问题的汇总统计数据。通过治疗将PSG参数的结果制成表格，并对每一整夜的PSG记录进行汇总统计。对所有患者进行了额外的分析，其中HDRS17并探索了睡眠调节的HDRS分数和PSG导出的参数。此外，还探讨了抑郁症状严重程度与反刍之间的相关性(使用单变量线性回归模型)，以及反刍与睡眠阶段之间的关系。正相关(p%3C 0.05)，然后通过比较感兴趣参数的变化和HDRS的变化来进一步分析17得分。
该研究包括筛查，包括基线时的多导睡眠图筛查(第28-1天)，为期10天(有生育能力的[妇女和男性)或28天(无生育能力的[妇女和男性)的平行分组治疗阶段，以及为期2周的随访期。47例重度抑郁障碍患者(MDD)被随机分配到塞尔托列山特(N= 22)，苯海拉明(N= 13)或安慰剂(N= 12)
结果
如研究部署时间表所示(图1)，共有47名受试者被随机分配到seltorexant(N= 22)，苯海拉明(N= 13)或安慰剂(N= 12)在2015年6月12日至2016年1月4日期间。请参见表格1了解基线特征的概要。共有25名受试者作为门诊患者继续研究，接受seltorexant(N= 12)，苯海拉明(N= 7)或安慰剂(N= 6)直到第28天。总的来说，研究人群的特征是长时间(3E20分钟)脂多糖(37/47受试者[79%)。TST(3c 6.5h)在24/47受试者中减少了51%，[为51%。大多数受试者目前没有接受抗抑郁药物治疗(47名[人中有10名(21%)受试者正在接受抗抑郁药物治疗，其中9名接受SSRI治疗，1名接受度洛西汀治疗)。与接受单胺类抗抑郁药物辅助治疗的受试者相比，接受该化合物单一治疗的受试者对JNJ-42847922的反应没有差异。与安慰剂和苯海拉明相比，塞尔托蒽醌降低了平均HDR总量17[分别为3.6 (4.03)和4.1 (3.66)对5.5(3.86)；也是均值调整后的HDRS17[2.3(3.03)和2.3 (2.81)相对于4.5 (2.76)]在服用塞尔托蒽醌后比安慰剂/苯海拉明下降更多，表明塞尔托蒽醌的作用与其对HDRS的作用无关17睡眠用品。seltorexant的抗抑郁作用与其对睡眠项目的影响无关，与基线相比，HAMD-6[1.5(2.15)和1.8 (2.01)与3.8 (2.22)评分(衡量抑郁症核心症状的指标)的平均下降幅度更大，这也支持了seltorexant的抗抑郁作用。尽管该研究未能发现治疗组之间的显著差异，但使用ANCOVA模型对以治疗和性别为因素、以基线得分为协变量的基线变化进行的事后分析显示，调整后的HDRS有统计学意义的较大下降17塞尔托雷沙与安慰剂的HAMD-6分(最小二乘均值差2.2，95%置信区间[4.35；—0.05]，F= 4.37，p%3C 0.05和最小二乘均值差2.5，95%置信区间[4.14；0.80]，F= 9.11，p%3C分别为0.01)(图2)。总的来说，在HDRS测量的对治疗的反应17从第1天到第10天，男性和女性具有可比性(补充图1)。在门诊组中，塞尔托蒽醌与安慰剂/苯海拉明的显著疗效维持至第29天，但仅在[评估了抑郁症的核心症状(HAMD-6)F(2，24)= 4.133；p%3C 0.05]表明塞尔托雷沙的持续疗效；在第29天，塞尔托列山特和安慰剂组的HAMD-6评分分别降低了5.3分(3.45)和2.0分(3.35)。人类发展报告17 [总量的变化没有观察到显著的组间差异F(2，24)= 1.665；p%3E 0.05]或睡眠调整后的HDRS·[F(2.24)= 1.477；p%3E 0.05]。由QIDS-SR16评估的自我报告的抑郁症状在三个治疗组之间没有差异，塞尔托蒽醌组与安慰剂/苯海拉明组相比也没有显著更大的改善:QIDS-SR16在第11天的总得分与基线相比的平均变化在安慰剂组为3.3 (4.12)，塞尔托蒽醌组为3.5 (4.64)，苯海拉明组为4.2 (4.17)F(2，46)= 0.153；p%3E 0.05]。因此，临床医生评定的抑郁症状的改善没有反映在患者报告的结果测量中。在基线时，安慰剂组、塞尔托蒽醌组和苯海拉明组的每RSS的总平均反刍得分在[55.6分(11.24分)、53.6分(8.34分)和55.5分(10.10分)之间是相似的。与基线[相比，在所有治疗后(安慰剂、塞尔托蒽醌和苯海拉明分别为7.5、8.6和5.1)，RRS总分均下降F(2，46)= 0.526；p%3E 0.05]。从基线到第11天，观察到塞尔托列山特对安慰剂对RRS育雏子量表的数值影响较大([2.5对[1.8对3.66)，但[的治疗没有差异F(2，46)= 0.924；p%3E 0.05]。所有治疗组的基线总RRS与总HDRS显著相关17得分[r2= 0.223和F(1，45)= 12.895；p% 3C 0.01]；在[治疗10天后，观察到类似的、稍微更紧密的关系r2= 0.335且F(1，44)= 24.211；p%3C 0.01]:因此，RRS总分越高，抑郁越严重。而RRS抑郁分量表同样与抑郁症状[相关r2= 0.102和F(1，45)= 5.13；p%3C 0.05]反射分量表[没有观察到这种关系r2= 0.058和F(1，45)= 2.772；p%3E 0.05]。HDRS的改善17与seltorexant [的总反刍评分下降显著相关r2= 0.199和F(1，20)= 4.954；p%3C 0.05]，但不适用于安慰剂和苯海拉明(补充图2)。安慰剂治疗组的基线脂多糖(平均[标准差)数值高于塞尔托列沙或苯海拉明治疗组(53.8 [40.12]对40.9 [22.63]和36.0 [19.20]分钟)[F(2，44)= 0.621；p%3E 0.05]。与安慰剂和苯海拉明相比，用塞尔托氧嘧啶治疗后脂多糖的急性降低更大(补充图3)；然而，如果塞尔托雷沙的作用持续一段时间(第1天对第11天:[8.693分钟和9.193分钟t= 0.049；p%3E 0.05])，安慰剂后的脂多糖效应随时间增加(3.375对17.542分钟[t= 0.709；p%3E 0.05])而苯海拉明的下降(6.371对0.269分钟[t= 0.577；p%3E 0.05])。通过主观报告[平均(标准差):与第1天和第11天的基线相比，分别为12.3分钟(18.72分钟)和11.1分钟(26.50分钟)，相比之下，安慰剂和双酚治疗后的第1天和第11天分别为10.2分钟(37.71分钟)、1.0分钟(27.52分钟)和2.12分钟(51.05分钟)和2.5分钟(38.49分钟)，塞尔托氧嘧啶治疗的受试者对睡眠诱导的急性和持续影响更明显F(2，44)= 0.0543；p%3E 0.05])。根据在所有治疗中通过多导睡眠描记术测量的脂多糖的相对标准化，治疗之间在感觉入睡的容易程度上没有一致的差异。基线时，[平均(标准差)治疗组的平均TST没有差异:分别随机分配到安慰剂组、塞尔托蒽醌组和苯海拉明组的受试者分别为376.4分钟(31.82分钟)、379.9分钟(20.94分钟)和382.4分钟(25.64分钟)([F(2，44)= 0.0428；p% 3E 0.05]；桌子2)。尽管在研究人群中脂多糖总的来说是延长的，但是大约50%的受试者的目标是TST %3C 6.5 h。从基线到第11天，治疗对TST没有影响；在所有治疗组中，TST在10天的临床期间趋于增加，导致大多数受试者的TST正常化(表2，补充图4)[F(2，44)= 0.177；p%3E 0.05]。此外，PSG衍生的WASO在不同治疗组的基线水平上没有差异:分别随机分配到安慰剂、塞尔托蒽醌和苯海拉明组的受试者分别为66.3分钟(21.10分钟)、63.3分钟(16.93分钟)和68.8分钟(24.57分钟)F(2，44)= 0.309；p%3E 0.05]。在苯海拉明治疗的受试者[32.5分钟(13.61分钟)对51.9分钟(19.22分钟)中，从第10天到第11天夜间测量的WASO数值减少(与安慰剂相比)，但在塞尔托雷沙治疗的受试者[45.2分钟(20.2分钟)对51.9分钟(19.22分钟)中没有减少；然而，治疗组在[没有显著差异F(2.44)= 1.215；p%3E 0.05]。有趣的是，在主观报道的WASO没有看到类似的区别；事实上，随机分配到安慰剂组的受试者报告了最大的改善。治疗不影响PSG中测量的觉醒次数(表3)。在评估的睡眠参数中，睡眠效率[r2= 0.125和F(1，45)= 6.433；p%3C 0.05]，花在第二阶段睡眠[的时间r2= 0.09和F(1，45)= 0.09；p%3C 0.05]，并在睡眠发作后醒来[r2= 0.100且F(1，45)= 4.984；p%3C 0.05]与HDRS总量成反比17基线时测得的分数(补充图5)。WASO·[r2= 0.087和F(1，45)= 4.287；p%3C 0.05]和N2·[的持续时间r2= 0.092；F(1，45)= 4.569；p%3C 0.05]睡眠，但不是东南[r2= 0.004和F(1，45)= 0.193；p%3E 0.05]，当从人类发展报告17中减去睡眠项目时，仍然与抑郁的严重程度显著相关，这表明抑郁症状和PSG衍生的睡眠参数之间的关系不仅仅是由HDRS驱动的17睡眠用品。相反，脂多糖、1期和3期的持续时间以及快速眼动睡眠的持续时间与抑郁症的基线严重程度无关。在第11天的治疗中，观察到的这些剂量前关系得以维持。HDRS的改善17与第二阶段睡眠时间和WASO无关。然而，在用塞尔托雷赞特[治疗的受试者中，观察到硒呈正相关趋势r2= 0.136和F(1，20)= 3.163；p= 0.09]。过夜睡眠脑电图的功率谱分析表明，与安慰剂相比，塞尔托氧嘧啶倾向于增加总功率，主要是左侧频谱功率(p%3C 0.10)，同时显著增加相对后δ功率并降低后θ、α和β功率(D10相对于基线；补充图6)。脂多糖与RRS总分不相关，然而，第一阶段睡眠时间与RRS总分相关；更多的反刍与更长的第一阶段持续时间[有关r2= 0.103和F(1，45)= 5.149；p%3C 0.05]。尽管第一阶段睡眠的持续时间与RRS总量相关，但睡眠效率不是[r2= 0.01；F(1，45)= 0.338；p%3E 0.05]。对有生育能力的女性(WOCBP)和接受研究药物治疗11天和28天的男性/绝经后和手术绝育女性分别报告了治疗紧急不良事件(TEAEs)。技经评估组的完整清单可在补充表格中找到1。生命体征、心电图、血液和尿液分析的任何显著变化都被报告为TEAE。在WOCBP组中，4/6、8/10和2/6的受试者分别报告了安慰剂、塞尔托列山特和苯海拉明治疗后的TEAEs。在接受研究药物治疗28天的男性和女性受试者中，安慰剂、seltorexant和苯海拉明的这些数字分别为3/6、8/12和6/7。WOCBP组中的所有TEAEs均由单一受试者报告，而在其余受试者组中，分别有3名和2名接受seltorexant治疗的受试者报告嗜睡和鼻咽炎。大多数TEAE病的严重程度从轻度到中度，都是短暂的。自杀意念得分从筛查到研究结束要么得到改善，要么保持不变。研究完成后，报告了一个严重不良事件；随机分配到苯海拉明组的一名受试者完成了自杀。研究期间没有发生其他严重不良事件
临床医生使用结构化访谈对抑郁症状进行评估。HDRS17计算总分以及衍生量表:HDRS调整(睡眠项目去除)和HAMD-6(核心症状)。使用ANCOVA模型对以治疗和性别为因素、以基线得分为协变量的基线变化进行的分析显示，与安慰剂相比，seltorexant的调整后HDRS17和HAMD-6得分在统计学上显著降低(最小二乘均值差异2.2，95%置信区间[4.35；—0.05]，F= 4.37，p%3C 0.05和最小二乘均值差2.5，95%置信区间[4.14；0.80]，F= 9.11，p%3C 0.01)
讨论
在这项探索性、安全性、耐受性和疗效1b期研究中，我们研究了选择性人OX2R拮抗剂seltorexant(中枢神经系统渗透剂)在当前中度重度抑郁症患者中对MDD的药物治疗和抗抑郁药初发患者的影响。尽管MDD兴奋过度的基础尚不清楚，我们假设这种现象可能与食欲素活性不能下调有关48。我们测试了OX2R选择性拮抗剂seltorexant的效果，因为以前在啮齿类动物中的研究表明，这种受体负责OXR拮抗剂的抗觉醒作用37。睡眠效率、第二阶段睡眠时间和睡眠后醒来与总HDRS之间的显著相关性表明，觉醒相关的睡眠障碍导致了我们患者群体的抑郁17在基线测量时减去睡眠项目的分数和HDRS分数。相反，脂多糖、1期和3期的持续时间以及快速眼动睡眠的持续时间与基线抑郁症的严重程度无关。抑郁严重程度与脂多糖和1期睡眠时间之间没有联系是出乎意料的，因为过度兴奋预计会影响进入2期睡眠的能力。然而，沉思与抑郁严重程度显著相关，尽管RRS得分相对较高不会导致更长的脂多糖，但它与第一阶段睡眠时间的延长相关。总之，这些结果表明抑郁症的严重程度与认知唤醒和更混乱的睡眠状况有关。治疗组之间自我报告的抑郁症状的改善没有差异，这与先前的文献一致，这些文献显示临床医生评定的评估对抗抑郁作用更敏感(见下文)。然而，一名临床医生报告说，无论他们是否同时接受抗抑郁治疗，在MDD样本中均显示了20毫克塞尔托列山特与安慰剂和25毫克苯海拉明的抗抑郁作用。临床医生评定和自我报告结果的这种明显对比反映在元分析中，元分析表明基于自我报告测量的效果大小小于基于临床医生评定测量的效果大小49,50。虽然整个HDRS的减少17治疗组之间得分没有差异，HDRS上的降低17根据睡眠相关项目和抑郁症的六种核心症状(HAMD-6)进行调整后，得分具有统计学意义。然而，这项研究主要不是为了证明抗抑郁的效果，因为正如普通HDRS人所证明的那样，人们只是中度抑郁17基线得分为19分，这种有限的变化可能是地板效应的结果。这项研究的目的不是直接调查睡眠，而是选择MDD患者时不考虑失眠症状。尽管seltorexant给药与PSG参数的显著变化无关，但它显示出改善患者自我报告睡眠体验的趋势。此外，基线TST和脂多糖测量与seltorexant对这些参数的影响相关，表明进入研究的睡眠障碍受试者的失眠症状有所改善。以前已经报道过主观睡眠质量的改善与使用多导睡眠描记术测量的睡眠质量的改善有类似的差异。然而，seltorexant(但不包括安慰剂和苯海拉明)治疗后抑郁症状的改善显示出与SE改善呈正相关的无显著趋势(p% 3C 0.10)；WASO和第二阶段睡眠时间的变化都与任何治疗组抑郁症状的改善无关。在SE结构中，第2阶段睡眠的持续时间与基线时抑郁症状的严重程度显著相关。过夜睡眠脑电图的功率谱分析表明，与安慰剂相比，塞尔托雷沙特在第二阶段睡眠期间倾向于增加总的、主要是左侧的谱功率，同时显著增加相对后δ功率并降低后θ、α和β功率。抑郁症状和PSG终点之间的关联在基线、治疗后和睡眠项目从HDRS移除时被发现17。可以假设，seltorexant诱导的δ功率增加有助于抗抑郁药物的疗效，因为与对照组相比，MDD患者的δ功率相对降低，并且在抗抑郁药物的应答组中观察到类似模式的脑电图频谱变化。食欲素能系统在NREM睡眠期间保持沉默19,20当记录在啮齿动物身上时。如果这些系统在人类中的作用相似，那么一夜之间食欲素拮抗剂的功效是难以理解的。然而，已经证明，美国食品和药物管理局批准的睡眠药物苏沃雷沙能诱导失眠患者并维持其睡眠。可以假设，虽然食欲素系统在NREM睡眠期间是沉默的，但是神经元在睡眠期间的觉醒期恢复活动，并且这些觉醒期在MDD患者中更为突出。Seltorexant被假设对抗这些觉醒期，从而改善总体目标和感知的睡眠质量。此外，在MDD进行的一项24小时脑脊液取样研究发现，在整个测量期间，抑郁症患者与对照组相比，食欲素释放量增加，同时食欲素水平在昼夜节律期间的变化显著减弱48。因此，OX2R拮抗机制可能特别有助于抑郁症通过夜间不适当的食欲素释放来抵消兴奋过度的影响。每日20毫克，最多28天，本品安全且耐受性良好。最常见的不良事件是嗜睡、疲劳性头痛、头晕、腹部不适和噩梦，seltorexant治疗组未出现不良事件。关于食欲素拮抗剂的最广泛的临床安全性数据是针对素沃沙，一种双重食欲素受体(OX1R/OX2R)拮抗剂(DORA)，其于2014年在美国和日本被批准用于治疗失眠。suvorexant的警告包括第二天受损的风险和类似轻度猝倒的症状。suvorexant的这些风险的一个促成因素是其长半衰期(约12小时)。相比之下，在当前研究和文献中观察到的seltorexant相对较短的半衰期(2-3小时)和无猝倒现象，这些风险似乎得到了缓解40。总的来说，seltorexant治疗对核心抑郁症状有抗抑郁作用，并有改善患者自我报告睡眠体验的趋势。这种抗抑郁作用最早在第11天开始，在相对少数的MDD患者中暴露于20毫克seltorexant而不是安慰剂和苯海拉明，值得在更大的MDD患者样本中进行研究。