抗生素暴露与三阴性乳腺癌患者生存率下降相关

我们以前报道过，TNBC诊断后较低的ALC与较低的OS和BCS相关，这种相关性的强度随时间增加，较高的基线TIL密度与治疗期间较高的外周淋巴细胞计数相关19，表明外周淋巴细胞计数可能是肿瘤导向免疫的生物标志物。预处理乳腺癌活检中较高的TIL密度也与对新辅助化疗的较好反应相关2以及改善淋巴结阳性TNBC患者的DFS和OS38就早期复发和最差预后而言，其在乳腺癌亚型中具有最具侵袭性的生物学特征4，并不成比例地影响非洲裔美国人和西班牙裔美国人的种族和族裔以及较低的社会经济地位的妇女5。最近的一项流行病学研究显示，在没有ICIs的情况下，在诊断和治疗前接受抗生素的乳腺癌患者的存活率下降，并且在诊断前一个月最为显著29，这支持了抗菌药物暴露可能损害基线肿瘤导向免疫和可能的TIL水平的假设。然而，这种高危患者只能通过回顾性的方法来识别。在一项探索性的有限子集分析中，我们证实了诊断时的TIL水平与对化疗的病理完全反应相关，正如其他人所显示的那样2，但与随后接受抗菌药物治疗无关，并且抗菌药物暴露与病理完全缓解无关，尽管当前研究的样本量有限，因为可用于TIL分析的历史样本数量较少，不足以检测这些相关性。综上所述，这些发现表明，治疗前和治疗期间的抗菌药物暴露是TNBC死亡率的免疫调节风险因素，但抗菌药物、循环和肿瘤定向淋巴细胞与治疗反应之间的关系是复杂和动态的。ICIs对这些关系的影响将是未来研究的一个有趣的领域。

虽然淋巴细胞减少最初可能发生在接受细胞毒性化疗期间并使患者易于发生机会性感染39和低劣的结果19新的数据表明，抗生素暴露可能会维持肠道微生物群破坏后的外周免疫力受损。这种免疫力的改变可能导致癌症的发展40和进展41。一个活跃的焦点领域是增强宿主抗肿瘤免疫:免疫疗法增加了病理完全反应的比率，当加入新辅助化疗时，这与存活率的提高相关7并且在大量预处理的TNBC中也是有效的13。乳腺癌肿瘤内疫苗接种策略也在研究中(ClinicalTrials.gov42标识符:NCT02018458、NCT01703754和NCT02423902)。鉴于2021年美国美国食品药品监督管理局基于KEYNOTE-522试验批准ICI pembrolizumab进行新辅助化疗，肠道微生物菌群失调损害ICIs疗效的假设越来越适用于早期TNBC患者7。目前的研究结果表明，在乳腺癌ICI批准前接受治疗的人群中，抗生素暴露增加与淋巴细胞减少相关的不良TNBC结果相关，并表明抗生素暴露也削弱了传统细胞毒性化疗的疗效。他们还提供证据表明，淋巴细胞减少症可能继发于抗生素介导的肠道微生物菌群失调。

这项研究有值得考虑的局限性。由于这是一项回顾性的观察性研究，使用的CCR数据与常规护理过程中收集的EMR数据相关，我们无法推断因果关系，也无法从2000年以来接受治疗的近800名TNBC患者的分析样本中收集必然的微生物样本。只有一小部分参加临床试验的患者可以获得诊断时的TIL评分37，但对于大多数患者来说，在化疗和暴露于抗菌药物后，这些指标并不可用。一些数据丢失了，包括在研究的卫生保健系统之外获得的处方和实验室结果。因为一般医疗实践中很少使用预防性抗菌药物，乳腺癌也不使用，所以假定治疗是针对临床感染，我们假定患者按照处方服药。我们无法评估非依从性，也没有评估与抗生素处方附近感染相关的ICD编码，因为先前的研究表明临床记录的准确性有限，尤其是二级诊断(例如，在专注于乳腺癌治疗的医生诊所就诊时诊断为二级疾病的感染)43。成人中的大多数感染都是凭经验治疗的(即，没有特定生物体感染的培养证据),并在门诊环境中治愈。因此，我们没有评估特定微生物感染的图表记录，也没有评估抗生素耐药性的发展，因为我们的样本中只有不到1%的人在住院环境中接受了静脉注射抗生素治疗，而这些地方的微生物及其抗生素敏感性是典型的。我们还在统计建模中做了几个假设。为了解决一致性假设，我们评估了三种定义明确的抗生素暴露定义，并分别评估了每种定义的死亡率关联。我们假设暴露和未暴露的个体具有相同的死亡率预测因子分布，但承认仍然存在不可测量的混杂因素，可能影响暴露和死亡率的关联，鉴于该研究的观察性质，我们不能正式检验这些混杂因素。

尽管排除在外的无血细胞计数记录的患者可能更健康，但与ALC相关但与ANC无关的存活发现提示了淋巴细胞特异性观察，即使低ALC和ANC值的患者更可能暴露于抗菌药物。类似地，虽然病情较重的患者可能接受更多的抗菌药物治疗，并且存活率较低，但与抗菌药物治疗效果无关，我们在控制了诊断后持续3年的严重疾病后，发现了类似的BCS相关性，这表明了一种持续的、与疾病无关的影响。由于所有患者在诊断时均患有非转移性疾病，并接受了治疗，这种生存相关性的纵向性质表明，治疗完成后持续暴露于抗生素会影响与宿主对残留疾病的免疫反应相关的复发风险，这与这些女性中最大风险的临床时间表相平行。鉴于我们无法描述肠道分类或T细胞受体表型，我们无法评估化疗期间抗生素暴露与肠道微生物组组成或TIL亚群演变之间的关系，也无法评估治疗期间循环和肿瘤相关淋巴细胞之间的关系。与我们之前的报告一致44我们在这里再次观察到，与双侧乳房切除术或放疗的乳房肿瘤切除术相比，单侧乳房切除术的存活率较低；这可能反映了未测量的混杂因素，因为在随机试验中，乳房切除术后的生存率与保乳治疗相当45,46，而不是抗微生物介导的存活效应。在我们分析的数据集中，一小部分患者没有手术记录；由于手术是所有早期TNBCs的标准治疗方法，这些患者很可能在加州以外的地方进行过手术，这是CCR无法捕捉到的，或者他们有合并症或其他因素排除了手术。该研究样本的身体质量指数较低，社区的社会经济地位高于全国平均水平，这反映了当地的人口统计数据，可能会限制研究结果的普遍性。

这项研究的局限性被其显著的优势所平衡，包括创新的研究设计，对在不同医疗机构接受治疗的TNBC患者进行大样本研究；整合EMR和CCR数据，实现丰富的协变量集；通过CCR方案获得接近完全的死亡率；以及ALC和抗生素暴露对长期生存结果影响的综合统计模型。此外，这些可靠的临床相关发现支持未来前瞻性研究的设计，这些研究将收集相关的微生物组和TIL数据。

这项研究的结果是假设性的，对患者护理有潜在的影响:他们建议仔细考虑开给可治愈的TNBC和其他癌症患者的抗菌药的数量和范围。了解抗生素暴露和低存活率之间观察到的联系的机制应该是研究的重点，要注意微生物组、til和外周淋巴细胞。