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新佐剂T-DM1/pertuzumab和紫杉醇/trastuzumab/pertuzumab用于HER 2+自适应随机I-SPY 2试验中的乳腺癌

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发表时间:2021-11-15 09:56作者:武汉新启迪Xinqidibio

摘要

HER 2-靶向治疗显著改善早期乳腺癌的预后。在新佐剂I-SPY 2相适应平台试验中,我们报告了两种HER 2靶向联合治疗早期乳腺癌高危复发的结果:Ado-trastuzumab emtansine+pertuzumab(T-DM1/P)和紫杉醇、trastuzumab和pertuzumab(THP)。符合条件的妇女临床II/III期HER 2>2.5cm+乳腺癌,随机分为T-DM1/P、THP或紫杉醇/曲妥珠单抗(TH)共同控制臂,然后依次为阿霉素/环磷酰胺,然后手术。T-DM1/P和THP臂在所有亚型中均“毕业”:TDM1/P(n=52)、THP(n=45)和TH(n=31)的预测PCR率分别为63%、72%和33%。武器之间的毒性负担相似。HER 2通路信号转导和磷酸化程度与T-dm 1/P和thp的反应有关,可进一步识别高反应性的her 2。+以HER 2为导向的肿瘤治疗。这可能有助于确定哪些患者可以在不影响良好结果的情况下安全地降低细胞毒性化疗。

导言

HER 2-高表达乳腺癌的结果在过去十年中有了很大的改善,在早期乳腺癌的化疗中加入了HER 2导向的治疗。在新佐剂环境下,病理完全应答(PCR)率在40%-50%的范围内与紫杉烷/trastuzumab联合使用,而添加其他HER 2靶向药物则更高。聚合酶链反应(Pcr)也被证明是个体患者无事件生存的有力替代物。1,2,尤其是激素受体阴性的肿瘤。这提供了多种机会:确定新的研究剂是否能进一步提高PCR率,评估比较毒性,并确定PCR率的增加如何影响长期生存结果。因此,I-SPY 2试验是一个新的辅助平台试验,在该试验中收集一系列肿瘤样本,以识别高反应性或非反应性肿瘤的生物标志物。这些生物标记物对于优化治疗至关重要,其策略是降低对高反应性肿瘤的毒性治疗,并对那些反应不佳的肿瘤进行更高级的治疗。

T-dm 1(ado-trastuzumab emtansine,kadcyla)是一种静脉注射药物-抗体结合物,将her 2靶向单克隆抗体trastuzumab与emtansine(一种活性但具有系统毒性的化疗药物)连接在一起。3,4。Tdm 1目前已被fda批准为治疗her 2患者的单一药物。+,转移性乳腺癌,以前接受过trastuzumab和紫杉醇治疗。5。Pertuzumab(Perjeta)是一种人源化单克隆抗体,针对HER 2的胞外二聚结构域,与trastuzumab的结合位点不同。Pertuzumab被FDA批准与trastuzumab和docetaxel联合应用于转移性乳腺癌,并与trastuzumab和化疗联合用于非转移性疾病的新辅助或辅助治疗。

本报告描述了两种I-SPY 2试验武器的评估:新辅助非化疗方案T-dm 1+pertuzumab(T-dm 1/P)和双HER 2靶向方案-紫杉醇+trastuzumab+pertuzumab(Thp),而单用紫杉醇+trastuzumab治疗her 2则为对照。+乳腺癌在I-SPY 2试验中。此外,我们还研究了预先指定的反映her 2通路激活程度、雌激素受体信号和增殖的多体生物标志物的潜力,以预测已被认为her 2的患者增强的her 2导向的治疗反应。+通过标准的CLIA分析。这些都有三个签名:总体HER 2。+以及激素受体(HR)+HER 2+和人力资源/HER 2+团体。

结果

从2013年6月6日至2015年8月17日,52名患者在15个临床站点接受了T-DM1/P ARM的治疗。+签名(所有病人,HR)+/HER 2+、人力资源/HER 2+)。在同一时期内,有45名患者在所有HER 2标记的手臂脱离并转换为her 2时,被纳入thp手臂。+控制臂。从2010年3月10日到2015年8月17日,31名患者被随机分为17组。1)。这三种武器的基线特征相似(表)1),除了T-DM1/Pam有过量的mammaprint超高(Mp2)肿瘤(44%),而对照组(16%;双边Fisher精确检验)。p=0.01)。源数据在补充数据中提供1.

图1:T-DM1/Pertuzumab、THP和对照种群的配偶图。
figure1

冠状图显示从I-SPY 2开始到T-DM1/Pertuzumab和THP臂关闭的患者筛选、随机和接受分配治疗的人数。I-SPY 2是一种改良的治疗意图,在那里接受他们分配的治疗的病人被认为是可以进行分析的。

表1参加者的人口和基线特征。

药效

图形2显示PCR预测的概率曲线(相关值在补充表中找到)1)。T-dm 1/pertuzumab毕业于所有三个HER 2+签名。在所有HER 2中+TDM-1/P和TH患者T-DM1/P的预测PCR率(55%;95%PI 41~69%)高于TH(25%;95%PI 11-38%),相当于TDM 1/P优于TH的概率为99.9%,在300例患者III期试验中预测优势的概率为96%。在人力资源部+/HER 2+和人力资源/HER 2+结果表明,T-DM1/P的PCR阳性率优于对照,分别为99.7%和98.8%。

图2:初步疗效分析。
figure2

TDM 1/P(红色)对TH(蓝色)和THP(橙色)对TH(蓝色)的PCR概率分布曲线。下面的箭头x-轴表明95%的概率区间是由I-SPY 2贝叶斯时间和描述的协变量调整Logistic模型导出的。

THP也全部毕业于HER 2。+签名,如图所示。2。在所有HER 2中+在THP和TH患者中,THP的估计PCR率(56%;95%PI 42~70%)高于TH(25%;95%PI 11-38%),相当于THP优于TH的概率为99.9%,在300例患者III期试验中预测优于THP的概率为97%。在人力资源部+/HER 2+和人力资源/HER 2+THP扩增率优于对照的概率分别为99.5%和99.9%。

毒性

每只手臂的毒性都有很好的描述。6,7,8在I-SPY 2试验臂上没有看到新的安全信号(表)。2补充数据中所有不良事件摘要2)。总体而言,不良事件主要为1/2级(见补充表)。2)但在THP治疗期间,一名患者死于呼吸衰竭,与治疗无关。在最初的HER 2治疗后,每个手臂上的大多数患者都能接受AC治疗(表)2)。治疗臂在AC期间的毒性不同:T-DM1/P臂腹泻和中性粒细胞减少的发生率较高,发热中性粒细胞减少的发生率较高,而THP手臂的贫血发生率较高。

表2不良事件3级及以上,≥5%的参与者在TDM 1、THP、TH或AC后发生不良事件。

无事件生存(EFS)

随访47例(90%),THP 39例(86.7%),对照组31例(100%),中位随访4.1年。在随访期间,T-DM1/P臂、THP臂和普通TH控制臂分别观察到7次事件、3次事件和7次事件。值得注意的是,随访期间有5例CNS复发:TDM1/P组3例,THP组2例,THP组2例(补充图1)。1)。观察到的5例中枢神经系统复发中有4例为HR。(补充图。1).

TDM1/P 3年EFS为88%(95%CI:79~99%),THP为92%(95%CI:84~100%),TH为87%(95%CI:75~100%)。1)。在两例脑转移患者中,无论TDM-1/P的PCR状态如何(95%CI分别为77-100%和74-100%,PCR和非PCR分别为88%(67-100%)和86%(73-100%)和86%(73-100%),在有脑转移的臂上,EFS的估计值基本相同(95%CI:77-100%和74-100%)。THP的EFS分别为96%(89-100%)和85%(68-100%)。

生物标志物评价

我们评估了HER 2、ER/PR和增殖途径中的10个生物标志物对TDM 1/P和THP的反应,并假设高HER 2激活、非腔内A或高度增殖的肿瘤可能比低HER 2激活、更多的腔内或静止的肿瘤对抗HER 2更敏感。RPPA检测HER 2和HER 2信号转导的5种水平:IHC、定量蛋白和磷酸蛋白(RPPA);磷酸化[p]pERBB 2、磷酸化[p]pEGFR和mRNA(HER 2扩增模块模块7_ERBB2)。这些HER 2生物标记物是高度相关的(补充图)。2ATDM 1/P和THP臂中的5种HER 2通路生物标记物均与PCR显著相关(图1/P和THP臂)。3A-G,LRp < 0.05 as detailed in Table 4)。几乎所有的关联都在调整HR状态的模型和HR中保留了意义。+/HER 2+子集(表)3,补充图。2C-H)。HER 2家族(HER 2和EGFR)激活/磷酸化信号与HER 2的mRNA和RPPA(补充图)测量结果一致。2A)。将pEGFR和pERBB 2的表达共同显示为两组患者:一组反应良好,另一组无反应(图1)。第三代)。由于HER 2和EGFR是众所周知的异二聚伙伴,因此在应答患者群体的治疗前肿瘤样本中发现两者都是高度共激活的,这一事实进一步证明了HER 2驱动的功能通路激活和信号传递的一致性。

图3:她家族的mRNA、蛋白质和磷酸化途径激活与PCR的关系。
figure3

A在TDM 1/P(顶部)、THP(中心)和对照(底部)行中,显示PCR(紫色)或没有PCR(黄色)的患者比例随HER 2 IHC水平(1+,2+,3+,左至右)的变化。巴尔特B用手臂显示这些数据。粉红色:IHC 1+;浅蓝:IHC 2+;蓝色:IHC 3+。板C, D显示响应-HER 2 mRNA签名的关联框图(C; n=127)D; n52(TDM 1/P),44(THP),31(Ctr)黄盒为非PCR,浅蓝盒为PCR。数据点的颜色与面板中的IHC级别相对应。B。板E, F显示HER 2总蛋白的关联盒图(E; n=117)F; n=49(TDM 1/P)、43(THP)和25(Ctr)。黄盒非PCR,浅蓝盒为PCR.数据点的颜色与面板中的IHC级别相对应。B. G磷酸化HER 2(Y 1248)双向散点图y-轴)和磷酸化的EGFR(Y 1173)(x-轴)相对强度(RI)值产生的LCM-RPPA数据在前活检标本显示与PCR是(绿色)和PCR NO(红色)的名称。对于方格图,中心线是组中间线;盒的上限和下限对应于第1和第3四分位数,从盒子的顶部/底部延伸到间隔四分位数范围的1.5倍。

表3生物标记PCR关联结果汇总。

Er/PR信号也以ESR 1和PGR的平均表达为代表。较高的ER信号水平与整体人群对TDM 1/P和THP的无反应有关(图1)。4A,B3)和人力资源+/HER 2+双臂内的子集(表)3,补充数字S2J-K)。与上述结果一致的是,PAM 50分类的肿瘤与其他类型的肿瘤相比,PCR率较低(图5 0)。4C,补充图。2).

图4:HR/腔内与增殖标志物与PCR的关系。
figure4

A, B所有患者的HR表达(ESR 1和PGR平均)反应-关联盒图(A; n=127)B; n=52(TDM 1/P)、44(THP)和31(Ctr)。对于所有方框,黄色框表示非PCR,浅蓝表示PCR.CBAR图显示PAM 50亚型(Luma:浅蓝;Lumb:深蓝色;HER 2:红色;Basal:洋红)在整个人群(左对,126条)和手臂(右对,n=51(TDM 1/P),44(THP)和31(Ctr)n=51(TDM 1/P),44(THP)和31(Ctr)=51(TDM 1/P),44(THP)和31(Ctr))患者中PAM 50亚型的流行率。DF显示反应-mRNA上的增殖生物标志物的关联盒图(D; n=83),蛋白质(E; n=78)和磷蛋白(F; n=78)人力资源水平+/HER 2+一支接一支的。*协会意义重大(LR)p < 0.05) only for TDM1/P, broken rectangle. For box plots, center line is group median; upper and lower limits of the box correspond to the 1st and 3rd quartile with whiskers extending to 1.5 times the interquartile range from top/bottom of the box.

最后,在总蛋白(RPPA:Ki 67)、磷蛋白(PAURKA)和mRNA(增殖特征模组11_增殖)水平上定量评估增殖标记物作为反应的预测因子。在整个群体中,T-DM1/P和THP的mRNA增殖特征与应答有关,而pAURKA仅与THP的应答有关。然而,所有三种增殖生物标记物都与TDM 1/P的反应显著相关,而与HR中的THP无关。+/HER 2+子集(图)4D-F3).

在被评估的10个标记中,增殖标记物在武器之间表现出最大的预测性能差异,尤其是在人力资源方面。+/HER 2+亚型其他差异包括HER 2途径的生物标记物与TDM 1/P臂相对于THP的PCR有更显著的关联。例如HER 2 3+IHC:OR=7.1[1.4-50]vs.5.2[0.9-40];PAM50 HER 2:或=21[4-219]vs 1.6[0.4-6.4];或/单位增加=5.5[2.4-16]vs 2.3[1.2-6.4];PERBB 2:或/单位增加=16.3[2.6-245]vs.5.5[1.5-31]),并以pERBB 2与pEGFR通过ARM的散点图进一步说明(补充图)。3)。在普通控制臂内,10种生物标记物中只有HER 2、IHC 3+与应答显著相关(LR)。p=0.046),部分原因可能是小样本(表)3).

讨论

在HER 2中+早期乳腺癌、新辅助治疗T-DM1/P或THP的预测PCR率均明显高于TH治疗,所有方案均为AC和手术治疗。TDM1/P和THP在两种HR中均有类似的改善。+和人力资源尽管人力资源的总体答复率较高疾病。临床上,这些结果已经得到了其他几项研究的证实,有关PCR率和毒性的总体结果与I-SPY 2试验中的结果相似。事实上,THP和AC一起成为HER 2新辅助治疗的一种护理标准。+乳腺癌在I-SPY 2评估期间,根据多项新辅助试验的结果,经fda批准使用pertuzumab。7,9,10。然而,t-dm-1/P还没有被作为护理标准,这主要是因为Kristine试验显示新佐剂紫杉烷/白金与HP的PCR率(55.7%)高于TDM-1/P(44.4%)。6。我们在TDM 1/P臂中的PCR估计值更高,可能是因为病人也接受了AC。

然而,至关重要的是,I-SPY 2的试验为该领域提供了重要而新颖的信息,以评估区分对这些Her 2导向疗法的反应性的生物标记物。尽管这些手臂上的所有肿瘤都被归类为HER 2+以标准的IHC和/或FISH,治疗前HER 2水平(无论是IHC、定量蛋白或基因表达)和HER 2信号的激活(通过磷酸化和共同激活HER 2和EGFR,或PAM 50 HER2亚型)都是TDM-1和THP病理反应的有力预测因子。相反,由腔A亚型和低增殖所定义的高激素驱动的肿瘤生物学与两个实验臂的反应呈负相关。蛋白质和mRNA的低表达水平预示着对HER 2靶向治疗的反应要低得多。这些发现对于下一代HER 2的设计至关重要。+在试验中,这些生物标志物可以用来评估哪些患者可以降低治疗的可能性(通过滴入有毒的蒽环类或铂类药物),以及那些可以从新的、更密集的治疗方法中获益的患者,如图所示。5.

图5:展望未来。
figure5

顶部图形表示当前的治疗模式:HER 2患者+由IHC或FISH确定的乳腺癌接受同样的新辅助化疗和HER 2指导的治疗。下图说明了在IHC或FISH阳性后RPPA分析和基因表达谱的实施将如何使化疗和HER 2导向治疗的降级或升级成为可能。原图:A.Haymond.

I-SPY 2是一项生物标志物丰富的试验,在这项试验中,我们独特地将严格的预先指定的统计评估应用于预定义的作用机制生物标记物,其范围涵盖dna-rna-蛋白质-磷蛋白生物化学景观。这个设计帮助我们了解为什么有些病人会有反应,而另一些病人则没有反应。这里生成的磷蛋白数据为磷化HER2-EGFR切割点提供了证据,一旦验证,可以指导治疗的升级(那些预测有聚合酶链反应)和降级(那些预测没有聚合酶链反应)(如图所示)。第三代)。我们观察到HR状态和雌激素信号与对tdm 1/p和thp的低反应性有关,这与以前关于腔内型肿瘤对her 2靶向药物的反应减弱的报道是一致的。11。由于HER 2和ER生物标记物都能预测对两种武器的反应,因此这两种途径的生物标记物不太可能足以具体预测对TDM 1/P和THP的反应。然而,我们确实观察到TDM 1/P臂的HER 2通路(特别是pERBB 2和pEGFR)有一个更强烈的信号。

最近,人们重新开始对乳腺癌亚类进行重新定义,这些亚类对HER 2靶向治疗的反应超出了fda批准的IHC和FISH测试参数。12。这一兴趣的基础是,IHC和FISH总体上缺乏临床敏感性和特异性,无法准确识别那些注定对HER 2靶向治疗有反应的患者,包括目前被定义为HER 2的患者。+和HER 2-13。我们的合格基因/蛋白/磷蛋白生物标记物与T-DM1/P和THP臂的反应显著相关,并分化出未实现PCR的HER 2 IHC 3+患者和未实现PCR的HER 2 IHC 1/2+患者(图1/2+)。3)。换句话说,这些生物标记物可能有助于HER 2导向治疗的升级和减少。例如,HER 2低/不确定(IHC为0~2+),但有较高的磷EGFR和HER 2水平的肿瘤患者,可对经FDA批准的/实验性HER 2靶向药物的反应进行富集。然而,HER 2高(3+)但低磷EGFR和HER 2水平的肿瘤患者可能会接受其他的实验治疗和HER 2导向药物的联合治疗。这样的组合可以在这样的病人中进行伦理上的探索,因为他们很可能对目前FDA批准的HER 2目标制度没有反应。虽然有大量数据支持在新辅助治疗后有残留疾病的患者使用tdm 1作为援救疗法。14,我们的数据支持新佐剂TDM 1/P在HR中的进一步研究。+/HER 2+根据扩散特征选定。对于那些特别关注骨髓抑制的人来说,这种方法可能特别有吸引力。

在HR的增殖标志物中观察到武器间预测信号的主要差异。+HER 2+这些生物标志物与TDM 1/P的反应有关,但与THP臂无关。如果在独立研究中证实,结合增殖和pERBB 2/pEGFR可能有助于区分在HR状态下对TDM 1/P和THP的可能反应。综上所述,这些发现表明HER 2过表达的乳腺癌在肿瘤>2.5cm的人群中存在很大程度的异质性,有可能被用于病人选择策略。

目前对影响解释的分析有几个限制,最显著的是小样本的影响,这限制了对长期结果和生物标记物的评价。I-SPY 2中自适应随机化的好处在于它能有效地将代理分配给受益最大的患者的子集,并且药物在达到分级时离开试验--也就是说,为了以统计稳健的方式确定信号,所需的最小患者数可以暴露在调查代理中。随着这种更高的效率,在评估PCR率时,在评估EFS的益处或预测生物标记物方面,样本的大小/力量受到限制。重要的是,在没有对T-DM1臂进行PCR检测的Kristine患者中,大约9%的患者接受了辅助化疗,而T-DM1/P ARM在手术前发生了15次区域事件,这表明存在一组主要对HER 2抗体不能耐受的疾病患者,即药物结合疗法,这是因为不能像Weyergang等人所建议的那样,将抗体毒素内化。(提交)。这些发现加强了我们的I-SPY 2结果,提示原发性肿瘤的HER 2和HR相关生物学在对T-DM1的反应中起着重要作用,并证实在检查EFS时必须考虑辅助治疗,而非PCR患者更积极的辅助治疗可能优先改善这一组患者的预后,从而产生平等的效果。

与我们观察到的PCR患者相似的结果可能与接受辅助治疗有关。由于I-SPY 2的主要终点是聚合酶链反应(PCR),辅助治疗的类型或范围没有规定,而是由治疗医师自行决定。辅助治疗在三臂之间、PCR组与非PCR组之间有显着性差异(补充表)。3)。例如,在含有T-DM1/P ARM的非紫杉烷上,有7例患者接受了附加的化疗,并加用了紫杉醇和曲妥珠单抗,所有这些都属于非PCR组。THP或TH患者均未接受辅助化疗。

CNS是已知的HER 2保护区。+乳腺癌,即使在PCR的背景下,这一发现在我们的研究中得到了进一步的证实:发现CNS复发的手臂,在3年期EFS中没有发现PCR和非PCR之间的差异。目前还很难说THP臂缺乏脑转移是否是由于偶然,但先前的报告表明,在trastuzumab中加入pertuzumab可能会延缓CNS病的发生。15。最近FDA批准的一种药物图卡替尼对转移性her 2有疗效。+乳腺癌脑转移患者16,将在罗盘-RD(NCT 04457596)试验中结合T-DM1的新佐剂后设置进行研究。联合使用Tucatinib和T-DM1等毒性较小的方案,避免AC的毒性,对于高表达HER 2或属于HER 2分子亚型的肿瘤患者,可能是一种非常有效的干预措施。HER 2穿透CNS和预防CNS复发药物的研究进展+迫切需要乳腺癌来改善这些高危患者的预后.

总之,T-DM1/P和THP都显著提高了HER 2中Th的估计PCR率。+病人,在两种HR范围内+和人力资源团体。考虑到总体人群中的高PCR率和毒性负担,重要的是开发可应用于个别患者的工具,以帮助选择临床上最积极的治疗方法。治疗前基因的表达和蛋白信号进一步确定了HER 2以外高度敏感的肿瘤。+按照标准的ASCO/CAP准则。I-SPY 2的目标是识别活性药物,并为需要进一步研究活性药物或策略的患者的生物学特征提供有用的指导。TDM 1/P或THP可实现较高比例的PCR。如果没有AC,这些可以减少毒性组合,对HER 2分子分类和增殖性肿瘤有效。在罗盘PCR试验中,完全消除AC的能力正在调查中,在这种试验中,患者只接受新的THP治疗。这里所报告的数据对于规划进一步明确的研究是有用的,这些研究将使HER 2导向的治疗在未来的第三阶段试验中得到优化,并对HER 2的异质性有重要的启示。+乳腺癌及其对靶向治疗反应的影响。


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