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细胞内天然免疫受体对免疫代谢的影响

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发表时间:2021-10-26 09:26作者:武汉新启迪Xinqidibio

摘要

免疫代谢是厌氧糖酵解、氧化磷酸化和代谢物合成对免疫细胞活化的代谢重排,是天然免疫细胞亚群和适应性免疫细胞亚群作为免疫关键因子的稳态、激活、增殖和分化的调节因子。上皮细胞和其他基质细胞对不同刺激信号的代谢变化在感染、炎症、癌症、自身免疫性疾病和代谢紊乱中也至关重要。PI3K-AKT-mTOR和LKB-AMPK信号通路之间的串扰是调节免疫和非免疫细胞代谢的关键。免疫细胞与代谢的双向相互作用是目前研究的热点。Toll样受体(TLRs)、细胞因子受体、T和B细胞受体被证明能激活多种下游代谢途径。然而,细胞内的天然免疫传感器/受体是如何与代谢途径交叉的,目前还不太清楚。本文旨在探讨免疫代谢与细胞内几种天然免疫传感器或受体(如核苷酸结合受体和富含亮氨酸重复序列的受体(NLRs或NOD样受体)在黑色素瘤2(AIM 2)样受体(ALRS)中缺失)和干扰素基因循环二核苷酸受体(SING)的功能之间的联系。我们将关注最近的进展,并描述这些细胞内天然免疫受体对多种代谢途径的影响。在适当的情况下,本综述将提供一个与致病性感染、自身免疫性疾病、癌症、代谢紊乱和/或炎症性肠病相关的简短上下文。

导言

越来越多的研究强调了细胞内代谢与炎症之间错综复杂的关系。免疫代谢研究的重点是细胞内代谢的改变,即伴随免疫细胞活化和控制免疫细胞功能的变化。一旦激活,免疫细胞就会经历广泛的代谢重新编程,以满足能量需求的急剧增加,并支持免疫细胞的功能,如强劲的细胞因子生成、快速增殖和迁移活动。1]。尤其是对葡萄糖的需求增加和有氧糖酵解速率的提高是促炎症信号诱导的细胞内代谢转换的关键组成部分,导致葡萄糖代谢向乳酸的生成而不是线粒体三羧酸(TCA)循环转变。1)。虽然广泛的研究表明,代谢重排在T和B细胞受体(TCR/bcr)信号传递以及膜相关Toll样受体(TLRs)中的重要性,但对细胞内天然免疫受体在免疫代谢中的作用知之甚少。本综述的目的是强调一些关键的发现,揭示天然免疫受体信号如何与免疫代谢交叉。

图1
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糖酵解(浅绿色盒)支持合成代谢需求的活化免疫细胞。免疫激活后,糖酵解使丙酮酸向乳酸生成方向转变,而不是喂给TCA循环。TCA中间体琥珀酸酯的积累通过HIF-1α稳定促进糖酵解.此外,累积的柠檬酸作为抗炎代谢物衣康酸的前体。糖酵解还促进戊糖磷酸途径(PPP)生成核苷酸、氨基酸和NADPH,与柠檬酸一起用于脂肪酸合成。氧化脂肪酸促进线粒体氧化代谢,在耐受性免疫细胞中更显着。

在免疫代谢中,线粒体TCA循环与氧化磷酸化(OXPHOS)偶联,是一种高效的能量生成过程,但糖酵解能更快地满足活化的促炎免疫细胞的能量需求。2](图1.1)。这种增强作用通过葡萄糖激酶1和2(HK1,HK2)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)和丙酮酸激酶同工酶M2(PKM 2)等糖酵解酶的上调和葡萄糖转运体GLUT 1表面表达的增加来实现。3,4,5,6]。此外,糖酵解还能促进戊糖磷酸途径(Ppp)的产生,从而扩大糖酵解衍生中间体的产生,并在支持增殖和免疫效应功能方面起着至关重要的作用。事实上,PPP产生了核苷酸、氨基酸和脂肪酸合成的生物合成前体,从而支持合成生长和分泌细胞因子[1, 7]。此外,PPP中产生的NADPH用于NADPH氧化酶快速产生微杀微生物活性氧(ROS),以及谷胱甘肽生物合成(抗氧化应激)。8].

免疫受体如TLRs、TCR/BCR或白细胞介素-2受体(IL-2R)的参与决定了免疫细胞的代谢转换。值得注意的是,这些免疫受体激活了NF-κB(核因子κB-活化B细胞轻链增强子)途径和转录因子HIF-1α(低氧诱导因子-1α)和c-myc,从而诱导转录重编程向糖酵解基因表达[3, 9,10,11]。此外,受体介导的激酶信号激活,如Akt(又称蛋白激酶B)和mTOR(雷帕霉素的机械靶标),通过维持葡萄糖摄取和糖酵解,诱导脂肪酸、脂质和胆固醇的重新合成,促进谷氨酰胺间变性和蛋白质翻译,在很大程度上介导了对细胞营养的高需求[12]。MTOR是细胞内代谢和免疫细胞活化的主要调节因子,是不同的多蛋白复合物mTORC 1和mTORC2(mTOR复合物1和2)的催化亚基。MTORC 1由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路激活,而mTORC 2则通过诱导Akt磷酸化来控制Akt的激活。这两种复合物都有助于代谢重组:mTORC 1促进糖酵解、谷氨酰胺解、蛋白质和脂质合成,抑制自噬,而mTORC 2激活Akt,促进GLUT 1表面表达和有氧糖酵解。通过调节下游效应物,如S6K1、4EBP1和Akt,这些复合物响应生长因子、营养物质和受体信号,调节细胞生长、增殖和有氧糖酵解[12,13,14].

在经典激活的M1巨噬细胞、单核细胞和效应剂T-助手1和17(Th1/17)细胞中,对糖酵解的明显依赖性已经有了很大程度的研究。3, 6, 9, 11, 15],但糖酵解是所有活化免疫细胞的标志,包括活化的树突状细胞(DC)、中性粒细胞、B细胞和自然杀伤细胞[9, 16,17,18,19]。相反,通过OXPHOS产生的能量与静止的稳态免疫细胞(如天真和记忆B/T细胞)的寿命有关[20,21,22,23],以及具有免疫耐受性的细胞,如交替激活的M2巨噬细胞和调节性T细胞(Treg)或耗尽的T细胞[24,25,26,27]。线粒体氧化代谢由糖基最终产物丙酮酸转化为乙酰辅酶a和线粒体脂肪酸氧化(FAO),产生大量乙酰辅酶a、NADH和fDH,从而促进线粒体氧化代谢。2 [1]。乙酰辅酶A用于TCA循环;NADH和FADH。2用于电子传输链(等)以产生ATP[1]。线粒体依赖的分解代谢主要由AMPK(AMP激活的蛋白激酶)调节,AMPK是能量平衡的中枢调节因子,由能量胁迫(如低AMP/ADP-ATP比值、葡萄糖/谷氨酰胺缺乏)和激酶LKB 1(肝激酶B1)和CAMKK 2(钙调素激酶2)激活。AMPK通过促进线粒体健康和抑制合成过程来促进细胞分解代谢[28]。此外,AMPK还通过有丝分裂/自噬来驱动线粒体的生物发生和分裂,以及对受损线粒体的清除。相反,AMPK抑制对脂质和胆固醇合成起关键作用的乙酰辅酶A羧化酶和HMG-CoA还原酶,并抑制mTORC 1的活性。28, 29]。因此,通过抑制代谢和mTOR,AMPK抑制代谢重组并限制免疫细胞的激活。

增加了这种复杂的免疫代谢平衡的复杂性,能源的选择服务于特殊的免疫表型和特定的免疫功能。例如,与Th1/2/17细胞相比,Tregs对糖酵解的依赖程度较低,尽管他们使用糖酵解来满足迁移所需的能量需求,糖酵解补充了扩张过程中的氧化代谢[30, 31]。此外,糖酵解还可通过糖酵解酶1增强Foxp 3(Treg分化和免疫耐受功能的主调节因子)剪接变异体,其中含有外显子2。32]。同样,虽然耐受性M2巨噬细胞和Tregs与氧化代谢和粮农组织的比率增加有关,但最近的研究使用的是细胞特异性的基因耗竭。CPT1A基因编码线粒体长链脂肪酸转运体肉毒碱棕榈酰基转移酶-1,表明FAO可用于M2巨噬细胞或Treg分化,这与使用cpt 1抑制剂etomoxir[6, 33,34,35,36].

在促炎免疫激活过程中,以OXPHOS为代价的糖酵解通量迅速增加,不仅支持能量和生物量的产生,而且还导致代谢中间体(如琥珀酸、衣康酸和富马酸)的积累,这些中间体可能作为免疫调节信号分子(免疫代谢物)[37,38,39,40]。此外,这种代谢重新定位已经被证明显着地重塑免疫细胞,特别是先天细胞的功能状态,通过表观遗传重新编程。后者受细胞内代谢途径网络的变化以及代谢中间体(如乙酰辅酶A、NAD)的生物利用度的影响。+,以及α-酮戊二酸,它们分别作为组蛋白乙酰转移酶、脱乙酰基酶和组蛋白/dna脱甲基酶的酶辅助因子[40].

总之,更好地理解天然免疫受体参与介导的免疫代谢通路的动力学,可以提供新的治疗机会,既可以增强机体对病原体感染的防御能力,也可以在慢性炎症代谢疾病中控制过度的病理性炎症。接下来,我们将研究几种细胞内天然免疫受体/传感器(NLRs、AIM 2和SING)和免疫代谢的影响。

NLRs与免疫代谢

NLR(核苷酸结合域、亮氨酸丰富重复序列或核苷酸寡聚结构域(NOD)样受体)是一大群进化保守的传感器或受体,能识别病原体和稳态改变。41]。所有成员都有一个核苷酸结合域和一个富含亮氨酸的重复序列(LRR).成员具有不同的功能,包括主要组织相容性基因的转录激活,炎症体的激活,细胞死亡的调控,以及NFκB和MAPK等细胞信号的改变。NLR家族成员是感知病原体相关分子模式和危险相关分子模式的重要免疫防御机制。越来越多的证据表明,这些细胞内免疫受体/传感器,特别是NLRP 3炎症体,在感知全身代谢紊乱方面起着关键作用。其他NLRs最近被证明可以调节细胞内形成免疫细胞表型的代谢途径。虽然实验证据还远未完成,但我们将总结和讨论NLRP 3、NLRX 1和NLRC 3在代谢重编程中的作用。

NLRP 3炎症

作为天然免疫的重要组成部分,炎症小体是一种大型多聚蛋白复合体,由细胞内传感器nlr、细胞凋亡相关斑点样蛋白(Asc)和效应子caspase-1组成。42]。此外,NEK 7是NIMA相关激酶家族的一员,最近被确认为NLRP 3结合成分,是NLRP 3炎症小体寡聚和激活所必需的。43,44,45]。NLRP 3炎症是最突出的炎症,并促进先天和适应性免疫反应。炎症体通常在“Wo步骤”中被激活。第一个信号(启动)触发NF-κB-介导的对不活跃的亲IL-1β和NLRP 3的上调(或,在某些情况下,非转录启动)[42, 46,以及翻译后修饰,如泛素化、磷酸化、糖基化、氯化、乙酰化、ADP-核糖基化和硝基化[42, 47,48,49,50,51,52,53,54]。第二个信号包括NLRP 3激活物的参与,并驱动炎症小体的组装,邻近诱导的caspase-1自身蛋白水解,以及IL-1β、IL-18和Gasdermin D的断裂,最终导致成熟的活性细胞因子的分泌,并诱导凋亡,这是一种炎症性程序性细胞死亡[42, 55,56,57,58,59,60]。NLRP 3是细胞内稳态的守护者,被多种内源性信号激活[42, 61,包括钾或氯离子的外流、细胞内钙的动员、活性氧、胞浆线粒体DNA(Mtdna)和心磷脂、线粒体损伤、溶酶体断裂、内质网(ER)应激、反高尔基体解体、胞内激酶信号传导以及脂质摄取和积累[42, 46, 61]。NLRP 3炎症参与代谢疾病的进展,由全身代谢紊乱(如血脂异常和高血糖)激活[62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,是治疗方法中可修改的目标[72,73,74,75,76,77].

越来越多的证据表明NLRP 3的激活受到细胞内代谢途径的改变的严格调控,特别是在免疫髓样细胞内(如图所示)。2)。穆恩等人结果表明,在LPS和ATP刺激的巨噬细胞中,HK1依赖的糖酵解是NLRP 3激活的关键步骤。糖缺乏、糖酵解抑制(2-DG治疗)或沉默HK1抑制caspase-1的活化和IL-1β的分泌。此外,Raptor/mTORC 1复合物的激活促进了HK1依赖的糖酵解通量的增加,使ATP刺激的LPS启动的巨噬细胞产生炎症反应[4]。谢等人,始终如一。[78]通过对PKM 2的药理抑制和沉默,表明LPS启动的巨噬细胞经ATP处理后,NLRP 3炎症小体的激活需要依赖PKM 2的糖酵解。机械上,炎症体的激活与糖酵解驱动的自噬抑制和线粒体活性氧(MtROS)的产生有关.此外,PKM 2驱动的糖酵解导致真核翻译起始因子2α激酶2(EIF2AK2)磷酸化,该激酶2在抗病毒反应、炎症和免疫调节中发挥作用。79]并能与NLRP 3、NLRP 1、NLRC4或AIM 2进行物理交互[80]并促进NLRP 3的激活[78, 80]。PKM 2或EIF2AK2的药理或遗传抑制作用阻碍NLRP 3炎症小体的激活,保护小鼠免受致死性内毒素血症和多菌性脓毒症[78]。同样,尿酸单钠和焦磷酸钙晶体与痛风和假眼孔耀斑有关,促进巨噬细胞和滑液中性粒细胞对葡萄糖的摄取,触发糖酵解依赖性的nlrp 3激活[81]。最近的一项研究表明,IL-1β在LPS和淀粉样β刺激的巨噬细胞中促进PFKFB 3的表达和糖酵解,而MCC 950则抑制NLRP 3或PFKFB 3的活性。82]或3PO分别抑制受刺激巨噬细胞的糖酵解诱导[83]。因此,将糖酵解最终产物丙酮酸导入乳酸发酵,而不是线粒体丙酮酸氧化,对于巨噬细胞中各种NLRP 3激动剂的最佳激活是非常重要的。这种作用似乎依赖于乳酸介导的EIF2AK2的磷酸化,而EIF2AK2是调节炎症反应的[80, 84]。这些发现表明,NLRP 3可能产生一个代谢循环,其中糖酵解在NLRP 3炎症小体激活的上游和下游被诱导。

图2
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NLRP 3炎症活性的免疫代谢调节活性PKM 2下游的糖酵解级联促进乳酸的产生,介导EIF2AK2磷酸化,增强IL-β介导的PFKFB 3表达,激活NLRP 3。二聚蛋白pkm 2与hif-1α相互作用,从而促进IL-β表达和糖酵解。细菌NAG与HK结合并抑制其活性,从而导致香港与VDACs的分离,进而释放未知的线粒体因子触发NLRP 3炎症小体的激活。线粒体内稳态异常导致TCA衍生物琥珀酸盐(绿色)和衣康酸(蓝色)的积累,它们分别激活和抑制NLRP 3。减少NAD+可用性使SIRT 1/2失活,产生两种NLRP 3激活信号:(1)AMPK抑制和(2)乙酰化α-微管蛋白的沉积。绿色:NLRP 3活动的诱导剂。蓝色:NLRP 3抑制剂

与这些支持糖酵解酶在NLRP 3激活中的作用不同的是,其他的研究报告说,糖酵解通量的破坏是NLRP 3的激活信号。例如,沃尔夫等人。结果表明,在LPS启动的巨噬细胞中,肽聚糖(PGN)通过释放N-乙酰氨基葡萄糖(NAG)激活NLRP 3,NAG是PGN骨架的糖亚基,在PGN的溶酶体降解过程中产生。机械地,PGN和NAG都抑制糖酵解酶己糖激酶,从而诱导己糖激酶从线粒体膜分解成胞浆。然而,香港解离而非抑制会触发NLRP 3炎症体活化[85]。此外,NAG处理虽不影响线粒体膜完整性,但可引起线粒体DNA胞浆易位。85,它是已知的NLRP 3激活剂[86,87,88]。因此,在骨髓巨噬细胞(Bmms)中,由小分子gb 111-nh引起的糖酵解性破坏。2或感染鼠伤寒沙门氏菌通过糖酵解介导的mtROS生成和NADH受损的机制,诱导NLRP 3炎症小体的形成、IL-1β的分泌和细胞的凋亡。89]。然而,通过补充糖酵解最终产物丙酮酸来促进tca循环。89],提示NLRP 3激活信号是糖酵解阻断的下游信号。总之,这些研究表明,虽然糖酵解在诱导NLRP 3表达和炎症小体组装方面很重要,但下游TCA周期和OXPHOS的扰动也提供了NLRP 3激活所必需的线粒体衍生危险信号。此外,与炎症依赖于PKM 2驱动的糖酵解[78]小分子DASA-58和Tepp-46激活PKM 2,可抑制LPS诱导的M1巨噬细胞的促炎反应,同时刺激抗炎M2、IL-10细胞因子的体外分泌。3]。同样,在体内给药Tepp-46可抑制IL-1β的分泌,但增加内毒素所致脓毒症的IL-10的产生。[医]斑疹伤寒菌感染模式[3]。这种不一致可以解释为PKM 2以二聚体和四聚体的形式存在,对糖酵解有相反的影响。Pkm 2二聚体可与hif-1α相互作用,促进hif-1α的转录活性,导致糖酵解酶的表达以及糖酵解酶的表达。IL1b,而PKM 2的四聚反应,如对DASA-58和Tepp-46的反应[90],损伤PKM 2核易位,并与HIF-1α[3, 91, 92]。事实上,DASA-58和Tepp-46治疗可抑制脂多糖诱导的HIF-1α的表达/稳定和糖酵解率的上调[3].

如上所述,急性炎症信号有利于有氧糖酵解,而牺牲线粒体OXPHOS。这种转变导致TCA循环中间体的积累,如琥珀酸酯。琥珀酸由琥珀酰辅酶产生于线粒体,琥珀酸脱氢酶(ETC复合物II)进一步氧化为富马酸盐,从而形成mtROS[2, 93]。此外,琥珀酸可从线粒体输出,并在胞浆或胞外空间发挥免疫代谢作用。94,95,96]。琥珀酸酯一旦进入胞浆,就能抑制脯氨酸羟化酶,从而促进hiF-1α的稳定和活化[94, 97,导致糖酵解酶[3, 11, 38, 98]。在一项标志性研究中,O‘Neill’s小组发现琥珀酸是一种细胞内固有信号,在LPS刺激的巨噬细胞中积累,并诱导HIF-1α驱动的IL-1β上调。这些作用严格依赖于LPS参与下TLR 4信号所触发的代谢重新布线[38]。最近,同一组人发现另一种tca衍生的免疫代谢物,衣康酸[39],通过特异性阻断NLRP 3的激活,调节IL-1β。利用缺乏催化衣康酸产生的酶irg 1的巨噬细胞和串联质谱,研究了衣康酸及其细胞渗透衍生物4-辛醇-衣康酸对NLRP 3活性的抑制作用和半胱氨酸C548对NLRP 3蛋白的影响。76]。后一个过程可能是影响炎症复合体中蛋白质-蛋白质相互作用的原因。4-辛基-衣康酸酯的抗炎作用也被报道在CAPS患者的PBMCs和由尿酸单钠晶体诱发的腹膜炎的体内模型中作为NLRP 3的激活信号[76]。此外,最近发现内源性衣康酸在巨噬细胞中积累,特别是在长时间的LPS刺激和翻译后修饰Gasdermin D的情况下,从而影响caspase-1的处理和晚期NLRP 3炎症体的激活[99]。进一步的研究表明,衣康酸通过调节线粒体SDH、糖酵解GAPDH和果糖二磷酸醛缩酶A的酶活性,抑制活化巨噬细胞IL-1β的分泌。37, 100,101,102]。与细胞内代谢物可调节NLRP 3活化的证据一致,TCA周期代谢物的其他衍生物,如丙酮酸乙酯(EP)和富马酸二甲酯(DMF),被证明阻碍了NLRP 3的激活[103,104,105]。这种抑制作用依赖于EP减轻线粒体损伤和抑制线粒体DNA向细胞质释放的能力,以及通过DMF介导的抗氧化剂NF-E2相关因子2(Nrf 2)的诱导,最终减少mtROS的产生和mtDNA的胞质移位[103, 105].

线粒体是NLRP 3炎症小体激活的中枢:NLRP 3被招募到线粒体以获得最佳的炎症活性[106,炎症反应在很大程度上是由线粒体内稳态异常引起的。107]。线粒体功能紊乱和OXPHOS紊乱不仅与mtROS的生成有关,而且与NAD的下降有关。+水平,导致NAD的抑制+-依赖酶,如sirtuins[108]。Sirtuins(sirtuins,SIRT 1-7)是一个进化保守的NAD家族。+-依赖的蛋白去乙酰化酶,作为关键的代谢传感器,控制代谢动态平衡、应激反应和寿命[108]。值得注意的是,NAD降低了+据报道,LPS引发的BMDM中含有大量的BMDM[89, 109, 110],提示启动的巨噬细胞内SIRT活性受损。具体来说,SIRT 1和NLRP3似乎是相互调节的:炎症激活的caspase-1可以切割SIRT 1并抑制其活性。69, 111SIRT 1可通过激活LKB 1(肝激酶B1)/AMPK途径抑制NLRP 3的激活,从而促进线粒体生物发生、OXPHOS和自噬,间接限制线粒体功能失调。28, 61, 88]。此外,NAD的活性+依赖的SIRT 2也被证明可以调节NLRP 3的激活。米泽等人。发现NLRP 3的诱导剂破坏线粒体内稳态,减少细胞内NAD+,从而抑制了SIRT 2介导的α-微管蛋白的脱乙酰化。结果,乙酰化α微管蛋白的积累介导了线粒体向ER的转运,导致线粒体ASC在ER上积累NLRP 3[109]。此外,他还说。证明SIRT 2通过去乙酰化NLRP 3和灭活NLRP 3炎症体来抑制炎症。相反,NLRP 3的乙酰化促进了炎症小体的组装,增强了其在巨噬细胞中的活性,强调了TCA代谢物的可用性与NLRP 3翻译后的调节修饰之间的联系。53].

NLRP 3的活性可由全身代谢紊乱所触发,例如增加饮食脂类,从而促进氧化分解代谢[112]。例如,温等人。报道说,饱和脂肪酸棕榈酸酯在西方饮食和肥胖糖尿病人的循环中高度丰富,通过抑制AMPK活性,激活NLRP 3炎症小体,从而抑制自噬,增加ROS的生成。62]。此外,AMPK通过负调控mTOR复合物I来抑制炎症,同时抑制蛋白质和脂质合成,从而产生适当的炎症反应[12].

而胆固醇和饱和脂肪酸的胞内积累则被认为是炎症小体聚集的触发因素。62, 64, 65],多不饱和脂肪酸,如ω-3脂肪酸二十二碳六烯酸,可减轻NLRP 3引起的炎症[113, 114]。与具有促炎功能的Fas相比,FAO具有典型的2型免疫和抗炎功能2]并生产NADH、FADH2,乙酰辅酶A,进一步用于在饥饿条件下生成ATP或酮体[1]。有趣的是,两项研究表明,主要的酮代谢物β-羟基丁酸是巨噬细胞和中性粒细胞NLRP 3启动和组装的有效抑制剂。77, 115]。然而,穆恩等人的另一项研究。表明FAO能促进NLRP 3的组装,而药物抑制或NADPH氧化酶4(NOX 4)的基因消融则降低了FAO率和NLRP 3的活化[116]。相反,在小鼠脑卒中模型中,应用一氧化氮合酶抑制剂apocynin可产生神经保护和抗炎作用,减少nlrp 3、asc、caspase-1、IL-18和IL-1β的表达。117]。这些发现表明,特定的酶和代谢途径不同地控制了NLRP 3炎症体的组装和激活,这取决于其位置和基础病理。

总的来说,这些研究突出了NLRP 3炎症体与代谢之间的复杂关系。一种代谢途径的细微改变会扰乱相关的代谢回路,导致特定的内源性代谢物或危险分子的积累,进而激活NLRP 3并诱发炎症(图一)。2).

NLRX 1

NLRX 1(核苷酸结合区和含LRR蛋白X,又称CLR11.3,NOD 5,或NOD 9)是首次发现的线粒体相关NLR,具有线粒体靶向序列(MTS),编码于蛋白质的前39个氨基酸中。NLRX 1由975个氨基酸组成,广泛表达于哺乳动物组织中。它包含三个典型的NLR结构域中的两个(一个中央Nacht结构域和一个羧基末端LRR结构域)和一个非常规N端结构域,在命名中产生‘X’。118,119,120]。NLRX 1通过线粒体外膜LRR结构域与Mavs相互作用,负调控线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)介导的Ⅰ型干扰素和NF-κB型信号。119]。此外,NLRX 1还被证明与RNA直接结合[121,122,123]。NLRX 1也存在于线粒体内膜和基质中[118, 120]。内化NLRX 1与ETC中的UQCRC 2蛋白相互作用,调节线粒体中ROS的产生[118]。因此,NLRX 1在不同的细胞间隔中的分布可能使其与多种细胞通路分子相互作用,发挥其不同的作用,并调节免疫应答。NLRX 1在病原体感应、炎症、ROS产生、ER应激和自噬等方面与宿主天然免疫反应的调控有关[121, 124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134]。一个一致性是,许多研究表明,NLRX 1可以减轻疾病,包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)[135自身免疫性疾病[136,137,138,139和癌症[140,141,142,143,144]。在癌症中,NLRX 1被证明下调了重要的细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-6(IL)-6。越来越多的证据表明,NLRX 1具有多个功能[145, 146]。在这篇综述中,我们将重点讨论它在调节代谢重新规划中的作用。

在免疫代谢领域,NLRX 1是连接炎症和代谢的桥梁。在癌细胞中,细胞外葡萄糖的去除或糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖(2-DG)的加入都显著降低了原代和SV 40转化MEFs中NLRX 1的表达。提示NLRX 1的表达受葡萄糖调节。147]。此外,NLRX 1还具有调节糖酵解的作用。在一项研究中,HeLa细胞中NLRX 1基因敲除可逆转培养基的酸化,提示NLRX 1可能参与肿瘤细胞糖酵解代谢的转变[144]。NLRX 1还调节线粒体复合体I和Ⅲ的活性,在TNF-α存在下维持ATP水平,促进代谢向有氧糖酵解转变。具体来说,MDA-MB-231细胞(一种三阴性乳腺癌细胞系)NLRX 1的缺失降低了OXPHOS复合物的组织和活性,影响了OXPHOS依赖的细胞增殖和三阴性乳腺癌细胞的迁移。Md-mB-231细胞NLRX 1的丢失进一步损害了溶酶体功能,并在肿瘤坏死因子-α的存在下,线粒体损伤的线粒体发生了有丝分裂介导的翻转[1]。148]。这些研究表明,NLRX 1是一种重要的线粒体蛋白,维持线粒体代谢,维持能量平衡,溶酶体功能,调节转移性乳腺癌的侵袭和转移能力。144, 148].

其他研究已经将NLRX 1与脂肪酸和氨基酸代谢物联系起来。例如,筛选了化合物文库,并鉴定了不同的脂类,如含有辅酶A的脂肪酸和甾醇,可与NLRX 1的LRR结构域结合。此外,多不饱和脂肪酸PUA(一种多不饱和脂肪酸)或二十二碳六烯酸(DHA)在脂多糖激活的BMDMs中具有抗炎作用,并以NLRX 1依赖的方式抑制NF-κB活性。相反,PUA治疗对实验性结肠炎无明显改善作用。NLRX 1/与野生型老鼠相比。研究进一步表明,NLRX 1与PUA的相互作用对于调节肠粘膜免疫反应和减轻肠道炎症反应是必要的。149]。另一项研究表明,NLRX 1对肾上皮细胞线粒体损伤和氧化应激有保护作用,NLRX 1的缺失促进了肾缺血再灌注损伤时的氧耗和氧化应激,破坏了线粒体形态,增加了肾小管上皮细胞的活性氧生成和凋亡。NLRX 1介导的ROS在管状细胞中的丢失与早期的研究结果相反,NLRX 1可诱导ROS;因此,NLRX 1对ROS的影响可能与实验条件和细胞类型有关。值得注意的是,本研究还发现,多不饱和脂肪酸DHA(而不是饱和脂肪酸棕榈酸酯)以NLRX 1依赖的方式阻止了复氧过程中的凋亡,这证实了Lu等人的发现。多不饱和脂肪酸可调节NLRX 1功能150].

Leber等人显示NLRX 1−/−肠上皮细胞(IECS)显示与氨基酸代谢途径相关的基因表达增加,特别是谷氨酰胺代谢。Glud1, GOT 1,和GPT),基于rna测序数据。此外,NLRX 1–/–肠组织中谷氨酸脱氢酶的活性显著提高,其催化谷氨酸氧化脱氨转化为α-酮戊二酸和氨的可逆转化过程为NAD(P)。+致NAD(P)H[151]和减少NAD+不改变NADH水平的水平,表明NAD的循环或消耗发生了变化+在这些细胞里。有趣的是,口服谷氨酰胺改变了微生物组分,减轻了炎症性肠病的严重程度。NLRX 1−/−老鼠[152]。这一发现提供了NLRX 1与谷氨酰胺代谢之间的联系,并表明通过以NLRX 1依赖的方式调节微生物群,给予谷氨酰胺等特定氨基酸可以减轻肠道炎症。

有趣的是,nlrx 1也由CD4表达。+T细胞和NLRX 1的丢失导致右旋糖酐钠所致结肠炎的病情加重,Th1和Th17细胞分泌炎性细胞因子(IFN-γ,TNF,IL-17)增多。NLRX 1−/−CD4+T细胞表现出随基因表达增加而改变的代谢行为CPT1A, FABP 4,和Glut 1,负责葡萄糖和脂肪酸的摄取和利用。同样,CD4中NLRX 1的丢失+T细胞增加不完全FAO的发生率,增强Th17细胞的糖酵解[153]。为了评价NLRX 1作为炎症的免疫代谢调节因子,研究了小分子NX-13(1,3,5-三(6-甲基吡啶-2-氧基)苯)与NLRX 1的结合。这种药物是口服给药的,在整个胃肠道,包括结肠的远端,局部浓度增加,并且选择性地靶向和激活了CD4中的nlrx 1。+IBD T细胞。Nx-13体外处理降低CD4分化+T细胞进入Th1和Th17亚型增加OXPHOS,降低NF-κB活性和ROS。NX-13可降低大剂量DSS诱导的结肠炎患者的Th1和Th17亚群,增强Treg细胞,减少中性粒细胞。此外,NX-13还降低了中、重度溃疡性结肠炎患者外周血单个核细胞中IL-8、MCP 1、IL-6等炎性细胞因子及NF-κB和ROS的产生。这些研究表明,NX-13是一种很有前途的NLRX 1激动剂,也是治疗多种NLRX 1减轻炎症反应的药物候选[154, 155].

除了葡萄糖代谢,NLRX 1还调节脂肪酸代谢。NLRX 1−/保护小鼠免受高脂饮食引起的代谢综合征、肾功能障碍和非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发展。NLRX 1在肝细胞中的丢失也导致FAO的增加和脂肪变性的减少。因此,NLRX 1通过限制线粒体脂肪酸依赖的OXPHOS和促进糖酵解来控制非免疫实质肝细胞的能量代谢。156]。同样,NLRX 1−/保护小鼠免受高脂饮食诱导的胰腺脂质积聚和高血糖[157].

Singh等人NLRX 1通过其LRR结构域与Fas激活的丝氨酸-苏氨酸激酶家族蛋白-5(FASTKD 5)相关,并与线粒体基质中的线粒体RNA颗粒共同定位。FASTKD 5负调控线粒体转录本的加工,调节复合物-Ⅰ和复合物-IV的活性及呼吸超复合物的形成[158]。早些时候的一份报告还指出,FASTKD 5是一种假定的NLRX 1相互作用伙伴,使用过表达的NLRX 1作为免疫共沉淀的诱饵,然后采用质谱[159]。NLRX 1和FASTKD 5在线粒体中的相互作用已被进一步证实,并被证明对RNA加工、OXPHOS活性、线粒体核糖体生物发生和翻译具有负调控作用。160]。NLRX 1与FASTKD 5的连接也与T细胞有关,NLRX 1和FASTKD 5的结合增强了人CD4线粒体呼吸复合成分的表达。+T细胞促进OXPHOS和糖酵解[161]。研究表明,OXPHOS在促进人CD4病毒复制中起着至关重要的作用。+T细胞,以NLRX 1和FASTKD 5依赖的方式实现。这项研究强调了NLRX 1介导的免疫代谢调控的重要性,这与控制CD4中的hiv-1有关。+T细胞[161](图1.3A),并为将NLRX 1或OXPHOS靶向治疗用于艾滋病毒治疗提供了理论依据。

图3
figure3

细胞内天然免疫受体在T细胞代谢再编程中的研究进展。AHIV-1感染增加NLRX 1的表达,与FASTKD 5直接相关,促进OXPHOS和病毒复制。BT细胞中的NLRC 3是调节T细胞信号通路和代谢进程的内在衰减因子,以限制自身免疫和病毒特异性的CD4+T细胞反应。CAIM 2促进RACK 1与PP2A磷酸酶的相互作用,使AKT去磷酸化,抑制mTOR途径的活性,从而促进Foxp 3和T的表达雷格细胞稳定性

此外,NLRX 1还被证明具有保护实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的作用,这是一种常见的人类多发性硬化(MS)实验动物模型。138, 139, 162]. NLRX 1CD 14 mRNA表达显著增加+复发缓解的MS患者PBMC和MS患者中罕见的NLRX 1突变的鉴定,如P.Lys172Asn,p.Glu192Ter和p.Arg860Trp将NLRX 1基因变异与MS的发病率联系起来。这些研究表明,NLRX 1可能是msA重组蛋白(dnp 2-lrr)的治疗靶点,与血脑屏障通透性肽dNP 2一致。163]而NLRX 1的LRR结构域,减轻了EAE[164]。总之,这些研究为NLRX 1在病原体感染和自身免疫性疾病中的靶向性研究提供了前景。展望未来,研究代谢调节剂是否能有效地调节NLRX 1依赖的功能,如NX-1或雷帕霉素,是否可用于缓解MS或COPD等疾病,这将是一项耐人寻味的研究。

NLRC 3

Nlrc 3(nlr家族卡3)也被命名为CLR16.2或NOD 3,由N端caspase激活和招募结构域、中央核苷酸结合域和C末端lrr结构域组成。165]。NLRC 3在人Jurkat T淋巴细胞中首次被发现,经抗CD3/抗CD 28抗体刺激或用PMA/离子霉素治疗后,NLRC 3的表达迅速下调。这一发现表明NLRC 3具有抑制T细胞活化的作用[166]。NLRC 3主要在人和小鼠免疫组织和细胞中表达。166]。此外,NLRC 3作为一种天然免疫受体,通过与TNF受体相关因子6(TRAF 6)相互作用,进一步改变TRAF 6在巨噬细胞中的泛素化状态,对LPS诱导的TLR下游NF-κB的激活起负调节作用。167]。NLRC 3的缺失可增强对胞浆dna、dna病毒和环状digmp的天然免疫反应。168]。NLRC 3与作为dna传感器的干扰素基因的刺激因子(SIN)和蛋白激酶TBK 1相互作用,并削弱了TIN-TBK 1的相互作用,导致下游Ⅰ型干扰素的产生和NF-κB的激活减少[168]。此外,NLRC 3主要通过其LRR结构域与HSV-60双链DNA(DsDNA)结合。与NLRC 3结合的病毒DNA可提高其ATP酶活性,而ATP酶活性是促进SIN和TBK 1释放,进而介导下游IFN-I反应所必需的。123]。Tocker等人[169]鉴定了一种支架蛋白IQGAP 1,它与NLRC 3特异结合,干扰NLRC 3与人单核细胞和上皮细胞的NLRC 3相互作用,调节人单核细胞和上皮细胞胞浆中的Ⅰ型IFN途径。

除病原体感应外,NLRC 3在结直肠肿瘤组织中的表达较健康对照组降低[170]。Karki等人[170]进一步表明Nlrc 3−/−小鼠较野生型小鼠更易发生结肠炎和结直肠肿瘤,NLRC 3的抑癌作用在IECS中占主导地位。在免疫代谢层面,Nlrc 3−/−小鼠在Ser473处S6激酶、4eBP 1和AKT磷酸化增强,均是mTOR的下游靶点。NLRC 3与PI3K的P85亚基结合,干扰PI3KP85与p 110α亚基的相互作用,降低PI3KP85自身的活性。此外,NLRC 3中的卡、Nacht或LRR结构域的缺失会削弱NLRC 3与PI3K的P85或p 110α亚基的相互作用能力。这些研究表明,NLRC 3在结肠肿瘤发生过程中抑制PI3K-mTOR轴[170, 171]。PI3K-mTOR轴是免疫细胞代谢的中心整合因子,在动态平衡和疾病期间调节糖和脂肪酸的代谢。172,173,174,175]。CD4+NLRC 3可抑制CD4+T细胞对干扰素-γ和肿瘤坏死因子的表达,降低T辅助细胞1(Th1)和Th17细胞的增殖。此外,T细胞中NLRC 3的丢失会改善对淋巴细胞性脊膜脑炎病毒感染的保护作用,但会使EAE恶化,并使Th1和Th17的反应恶化。M.结核病感染[176, 177]。有趣的是,Nlrc 3–/–CD4+T细胞显示mTOR下游4e-BP1磷酸化增强,TCR刺激后糖酵解和OXPHOS增加,促进细胞增殖和细胞因子生成。Nlrc 3−/−CD4+T细胞。机制上,T细胞NLRC 3与TRAF 6相互作用,负调控其K63连接泛素化,减少NF-κB下游信号,减少代谢途径,减弱CD4+T细胞的活化和增殖[177](图1.3B)。此外,最近的一项研究还描述了NLRC 3通过抑制PI3K-mTOR途径对血小板源性生长因子(PDGF)诱导的肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖的影响。178]。PDGF可诱导PASMC的异常增殖,PI3K抑制剂(Ly294002)和mTOR抑制剂(雷帕霉素)均能抑制PASMC的增殖。NLRC 3过表达可抑制PDGF刺激的PASMCs中PI3K和mTOR的表达。提示NLRC 3/PI3K/mTOR通路在PASMC增殖中起重要作用。总之,这些研究揭示了NLRC 3通过调节PI3K-mTOR信号通路和NFκB介导的通路对不同类型细胞代谢的影响,从而控制细胞的增殖和激活。

黑色素瘤2缺失

AIM 2(在黑色素瘤2中缺失)是一种非NLR分子,属于AIM 2样受体(Alr)家族,是一种DNA受体,可触发炎症小体的活化。179,180,181,182]。AIM 2由C-末端HIN-200和N-末端吡啶(PYD)结构域组成,是一种胞浆DNA受体,可通过HIN-200结构域直接与dsDNA结合。其PYD结构域与炎症适配蛋白ASC(含羧基端卡的ASC样蛋白)的PYD结构域相互作用。ASC的caspase激活和募集结构域(CARD)与Proaspase-1结合形成AIM 2炎症小体,进一步诱导caspase-1激活,导致下游IL-1β和IL-18成熟,Gasdermin D裂解[183]。AIM 2以与序列和结构无关但与长度有关的方式识别dsdna,这需要至少80个碱基对才能优化炎症体的激活[184]。在稳态条件下,由于pyd和hin结构域的相互作用,adm 2处于自抑制状态,这种状态通过dsdna结合到hin结构域而改变,从而进一步激发asc与游离pyd结构域的相互作用,并引发齐聚和炎症体激活[184, 185]。AIM 2在感染性疾病和肿瘤发生过程中以及在动脉粥样硬化、神经炎症、银屑病、皮炎、关节炎、系统性红斑狼疮和结肠炎等多种炎症和自身免疫性疾病中的微生物dna传感中发挥着重要作用。186,187,188]。接下来,我们将强调AIM 2与免疫代谢相关的证据。

脓毒症是机体对微生物感染的过度反应性免疫反应,导致全身炎症失调,同时分泌多种促炎介质,如肿瘤坏死因子、IL-1β和高迁移率组盒1[HMGB 1][189败血症也与巨噬细胞的免疫代谢有关。以往的研究表明,在脓毒症发病过程中,丙酮酸激酶肌肉2(PKM 2)的M2亚型可调节糖酵解,促进脂多糖刺激的巨噬细胞分泌IL-1β和HMGB 1。3, 190]。正如NLRP 3节所提到的,谢等人。提示PKM 2介导的代谢规划(糖酵解)不仅促进NLRP 3,而且通过产生乳糖调节脓毒症时巨噬细胞的EIF2AK2磷酸化而促进AIM 2炎症小体的激活。PKM 2-EIF2AK2通路的药理抑制可降低炎症小体的活化,保护小鼠免受内毒素血症和脓毒症的影响。此外,PKM 2的丢失抑制了炎症小体的活化,而髓系细胞中PKM 2的特异性缺失则能保护脓毒症小鼠免受AIM 2炎症小体的死亡[78]。因此,本研究为PKM 2-EIF2AK2轴通过调节免疫代谢控制炎症提供了理论依据。除PKM 2介导的巨噬细胞糖酵解外,还可促进NLRP 3和AIM 2炎症小体的活化[78],Cho等人。最近证实了一种新的机制,通过激活AIM 2炎症体连接葡萄糖转运体1(GLUT 1)介导的糖酵解来调节细菌感染时肺纤维化的急性恶化[191]。髓系细胞特异性Glut 1淘汰赛(LysM-CRE)Glut 1Fl/fl)导致博莱霉素所致肺纤维化的发病率和胶原含量降低。肺炎链球菌感染。它还导致聚(da:dt)对AIM 2炎症体的活化降低。Glut 1-体外缺乏细胞[191].

除了先天免疫和炎症,最近的研究表明,AIM 2通过改变PI3K-AKT-mTOR信号和免疫代谢,在癌症或自身免疫性疾病中发挥重要作用。AIM 2最初被发现是人类黑色素瘤中的抑癌基因。192,AIM 2表达降低与患者预后不良和人结直肠肿瘤AIM 2突变有关[193,194,195]。在结直肠癌(CRC)中,Wilson等人。以及Man等人。在小鼠模型中,AIM 2抑制了偶氮氧甲烷(AOM)/DSS诱导的结肠炎相关癌和自发性CRC。196, 197]。这两项独立研究显示肿瘤负担增加,结肠长度缩短。AIM 2−/−小鼠与野生型小鼠相比,炎症依赖性细胞因子IL-1β和IL-18均未受影响。AIM 2−/−结肠,表明AIM 2在结肠癌的发展中起着与炎症无关的作用。机械地说,AIM 2通过抑制作为PI3K-mTOR通路中心分子的AKT的激活来抑制细胞增殖,但促进了结肠祖细胞的死亡。196, 197]。此外,AIM 2还与PI3K相关家族成员dna依赖性蛋白激酶(dna-pk)的活性密切相关,并限制其活性,从而抑制AKT的活化。196]。肝细胞癌(HCC)患者组织中AIM 2的表达与肝细胞癌(HCC)的进展呈负相关[198, 199]。在肝癌细胞中,AIM 2过表达通过抑制mTOR-S6K1轴以炎症依赖性的方式抑制肝癌细胞的增殖和侵袭。198]。PI3K-AKT-mTOR信号通路通过促进合成代谢过程(糖酵解)和调节其他代谢过程,如蛋白质和脂质合成、OXPHOS和自噬(这是一个保守的分解过程),为正常免疫细胞和肿瘤细胞的生长提供营养。175, 200]。因此,这些研究将AIM 2与PI3K-AKT-mTOR信号通路联系在一起。

重要的是,最近有两个独立的小组报道,在EAE期间,AIM 2调节免疫细胞中AKT的激活。马等人。发现AIM 2对EAE A亚型和B亚型的小胶质细胞以不依赖炎症的方式负调控EAE的进展[201]。通过使用低浓度或高浓度的完全弗氏佐剂,可以将Mog诱导的EAE分为A和B两个亚型。202]。与肿瘤细胞相似,AIM 2通过与dna-pk相互作用,解离dna-pk-aKT 3-irf 3复合物,从而限制抗病毒途径相关炎症。201]。AIM 2除了是一种在感染或炎症过程中调节先天免疫细胞或上皮细胞行为的先天炎症体传感器外,在EAE和T细胞介导的结肠炎中也有报道称,AIM 2在调节T细胞(Treg)功能方面起着重要作用。203]。与以前的报告相反,NLRP 3、ASC和Caspase-1加剧了EAE[204,205,206,207],AIM 2在不影响IL-1β或IL-18的情况下减轻了EAE,但增加了产生IL-17A的CD4的数量。+T细胞减少Foxp 3+脊髓中的Treg细胞。有趣的是,AIM 2在转化生长因子β诱导的人和小鼠Treg细胞中都有高表达,其启动子被RUNX 1、ETS 1、BCL11B和CREB所占据,这是与Treg细胞相关的转录因子。的自适应转移AIM 2–/–T细胞介导结肠炎中的Treg细胞和Treg细胞中AIM 2的特异性缺失表明,AIM 2是Treg细胞稳定和控制自身免疫性疾病所必需的。203]。此外,AIM 2−/Treg细胞有明显的糖酵解作用,但降低了脂类OXPHOS,增强了AKT-mTOR信号,提示AIM 2在调节Treg细胞代谢中起着重要作用。机械地说,AIM 2与RACK 1结合,RACK 1是一种支架蛋白,与PP2A和AKT形成复合物,去磷酸化AKT,减少AKT-mTOR信号。203](图1.3C)。本研究揭示了AIM 2在调节适应性免疫细胞免疫代谢中的作用,提示AIM 2在多种细胞类型中与AKT-mTOR代谢途径的相互作用是统一的。因此,这些研究表明,细胞内天然免疫传感器/受体在调节T细胞免疫代谢中起着意想不到的作用。3).

干扰素基因刺激因子

SING(又称TMEM 173、MITA、MPYS和ERIS)[208,209,210,211]是循环二核苷酸的通用受体,包括细菌第二信使环二磷酸腺苷、环二磷酸鸟苷和3‘,3’-cGAMP。在后生动物中,环GMP-AMP合成酶(CGAS)位于刺的上游,可与dsDNA结合,导致2‘,3’-cGAMP的合成。这些循环二核苷酸与ER结合,并促进从ER到核周点的叮咬贩运。在此过程中,SINK 1可使转录因子干扰素调节因子3(IRF 3)磷酸化,从而产生Ⅰ型干扰素(IFN)。近年来,一些研究将免疫代谢途径与针刺激活联系起来,这是接下来讨论的焦点。

在髓系细胞中,针刺激活使M2巨噬细胞再极化为M1样巨噬细胞,这些巨噬细胞是炎症的,并经历代谢重排[212,213,214]。这种M2巨噬细胞向M1巨噬细胞的复极发生在流产布鲁氏菌感染,以及m1样巨噬细胞TCA周期受损导致琥珀酸积累。琥珀酸盐的积累抑制了脯氨酸羟化酶(PHD)的活性,导致HIF-1α的稳定.刺激M1细胞也会引起mtROS增加,而mtROS同样能稳定缺氧缺血性脑病(α)。然后HIF-1α通过减少OXPHOS和增加糖酵解来改变免疫代谢。4A)。期间M.结核病感染、针刺和下游I型干扰素引起代谢重编程,其特点是糖酵解活性和OXPHOS降低,线粒体损伤增加,线粒体损伤以mtROS为特征。215]。此外,mTOR下游信号S6激酶1(S6P1)与腺病毒感染的树突状细胞中的SIN和TBK 1形成复合物,激活IRF 3。216]。病毒利用这些途径逃避免疫。例如,Poxvirus F17蛋白的隔离作用是猛禽和Rictor在高尔基阻断cGAS-SING信号[217].

图4
figure4

SING介导的PI3K-AKT-mTOR信号转导和代谢重编程激活。ASING通过hif-1α调节巨噬细胞代谢再编程B.流产感染。BSING干扰BCR的激活,并负调控CD 19和BTK介导的PI3K信号。CMTORC 1对针刺和TCR刺激的相互调节导致IFN-Ⅰ的产生.DNrf 2对HSV-1病毒感染引起的SING介导的代谢重编程具有负调控作用.E精氨酸饥饿通过表观遗传沉默代谢和DNA修复基因引起核DNA损伤而诱导针刺激活

针刺还会影响适应性免疫细胞的免疫代谢。系统性红斑狼疮(SLE)患者的B细胞具有高活性的BCRs,由于SLE患者中SING的表达较正常人低,故认为SING可减轻本病的发病。为支持这一结论,-KO小鼠脾边缘区(MZ)和生发中心(GC)B细胞数量增加[218]并表现出比WT小鼠更大的发病机制。BTK-PI3K信号在MZ B细胞的稳态过程中起着重要的作用。-KO小鼠BTK增强,抑制性磷酸酶SHP-1水平降低。此外,活化的pPI3K、Pakt pFoxo-1/FOXO-1和pS 6/S6均在-KOB细胞。然而,在一项研究中,SING并不改变PI3K的摄取或活性,而是通过降低PI(3,4)P2水平直接影响PI3K的活性。此外,PI3K抑制剂可显著降低BCR和SINT的共定位。这些研究提示PI3K-和SING介导的BCR信号的双向调节(如图所示)。4B).

Th由T细胞表达,诱导I型IFN,降低细胞增殖,增加细胞死亡,但在体内未观察到后者。219]。CGAMP抑制CD4+T细胞增殖,导致细胞周期持续G0-G1期,同时mTOR 1、S6K1和4e-BP1活性降低。220]。RNA谱分析和路径分析表明,cGAMP降低了由mTORC 1调控的脂质合成相关基因。利用基因缺失株,发现针刺激活的IRF 3/7通路抑制了T细胞中mTORC 1的减少和T细胞的增殖。相反地,mTORC 1的激活对于诱导Ⅰ型干扰素的产生是必要的。220]。雷帕霉素阻断mTOR 1或删除Raptor可阻断cgAMP介导的活化CD4中IFN-Ⅰ的产生+T细胞这些发现表明,cGAMP的刺激激活抑制了mTOR信号,从而降低了T细胞的增殖,而通过S6K1激活mTORC 1是诱捕介导的IFN-I产生的必要条件(图一)。4C)

在其他研究中,谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx 4)是一种平衡氧化和还原反应的酶。221]。Gpx 4抑制剂可抑制小鼠腹腔巨噬细胞和人THP 1细胞HSV-1感染过程中IFN-βmRNA和蛋白的表达。221]. Gpx 4条件性缺失导致抗病毒天然免疫应答减弱,这是由于细胞脂质过氧化增强,从而抑制了cGAS-针刺通路。脂质过氧化的增加导致了刺的羰基化,减少了其向ER的转运,并阻断了刺的活化,因为刺对ER的定位是其激活的重要步骤。

其他人已经发现TCA循环衍生代谢物衣康酸(4-辛基-衣康酸,4-Oi)与刺的表达之间存在联系.伊他卡酸能激活核转录因子Nrf 2(核因子红源性2样2),并通过诱导mRNA不稳定而降低SING mRNA水平。222]。衣康酸除其体外相关性外,还可抑制干扰素病和针刺相关自身免疫性疾病SAVI(幼年发病的刺相关血管病)细胞中的针刺和Ⅰ型IFN的表达(如图1所示)。4D)。有趣的是,另一组研究表明,在不饱和脂肪酸中添加二氧化氮所形成的硝基脂肪酸可以抑制痛痛棕榈酰化,并减缓savi衍生成纤维细胞产生Ⅰ型干扰素。223].

最后,最近的一份报告显示精氨酸代谢与叮咬有关。224]。精氨酸是激活mTOR的三种氨基酸之一,部分癌细胞缺乏精氨酸合成。精氨酸饥饿导致α-酮戊二酸耗竭和组蛋白去甲基化酶失活,导致OXPHOS相关基因的沉默和修复。由于精氨酸饥饿导致DNA损伤增加和胞浆DNA增加,cGAS刺激被激活,随后诱导Ⅰ型干扰素(见图1)。4E).

除了细胞一级的代谢重新编程外,SINT在几种代谢疾病中起着重要作用,如这些综述所示[225, 226]。SIN加重NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型,NAFLD患者肝实质细胞中SING的表达高于对照组[227]。在NASH和NAFLD小鼠模型中,针刺缺乏可减轻肝纤维化、脂肪变性和炎症[228]。机械地说,NAFLD和肥胖会导致氧化mtDNA释放到胞浆中,从而导致针刺激活。另一些人观察到肥胖引起的胞浆mtdna释放,触发cgas刺激途径[229, 230]。线粒体蛋白二硫键A氧化还原酶样蛋白(DsbA-L)通过防止线粒体DNA泄漏而阻断cGAS,增加磷酸二酯酶PDE3B/PDE 4,cAMP和PKA信号通路,促进脂肪细胞的热发生。这些发现提示阻断cGAS刺激通路是治疗多种代谢疾病的一种新方法。


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