LMD是癌症患者护理中一个重要且日益频繁的挑战。目前的治疗方案很少能改善临床结果，迫切需要有效的新疗法。不幸的是，由于LMD的晚期表现，如大量的前处理史，广泛的转移癌，常伴有获得性耐药，表现不佳，以及诊断时的预后不佳，LMD的发展受到了许多因素的阻碍。这些因素的协同作用推动了迫切需要新的治疗方案的病人的恶性循环，他们通常被排除在临床试验之外。在免疫治疗的时代，人们对LMD的治疗有着新的希望。在这一阶段的研究中，我们证明联合使用CTLA 4和PD1抑制剂是安全的，并与高度预先治疗的LMD患者中44%的3个月OS有关。
我们在设计我们的试验时，考虑到了评估临床、放射学和病理治疗反应的困难，我们考虑到了几个lmd特有的考虑因素。13。我们的患者队列接受了严格的预处理，平均3.1次的系统治疗，78%的患者有1或更高的表现状态。采用Simon两阶段设计，我们选择严格的3个月整体生存阈值作为主要终点，几乎是历史系列中观察到的3-7周较差中位生存期的两倍。1,4,6,8,9,10,11,13。我们故意避免使用代理端点，而是依赖现代的伊朗人标准。22更客观地评价中枢神经系统的反应，显示39%的患者在中枢神经系统中有稳定的疾病作为他们的最佳反应。我们的研究对象包括一小部分乳腺癌患者和其他原发肿瘤组织学，如胶质母细胞瘤和其他原发脑肿瘤，这些组织学对免疫检查点抑制(Ici)反应有限。23,24。事实上，存活3个月的8例患者中，5例以乳腺癌为主要肿瘤诊断，2例为原发性脑肿瘤(胶质母细胞瘤和室管膜瘤)引起的LMD。
据我们所知，这是第一批前瞻性研究之一，集中于具有混合原发肿瘤组织学的lmd特异性患者群体。尽管近年来在研究ICI治疗脑转移瘤的疗效方面取得了令人振奋的进展。16,17,18,19,20,25，LMD患者一般被排除在外。例如，Tawbi等人的开创性工作。结果显示，黑色素瘤脑转移瘤患者颅内活动显著，颅外反应一致，ipilimumab/nivolumab联合应用可延长患者的总生存期。19。然而，LMD患者在试验中被明确排除在外。Long等人类似地，联合应用ipilimumab/nivolumab和单剂nivolumab治疗黑色素瘤脑转移患者，包括4例LMD患者。一个回顾性系列发现的数据表明，一些非小细胞肺癌的LMD患者将从ICI中获得临床利益，这是可以持久的。20。因此，我们的研究提供了前瞻性的证据，表明ici可以导致这个未经过充分研究的患者群体的颅内和颅外活动，类似于脑转移患者的结果。
尽管中枢神经系统历来被认为是免疫特权或“避难所”，但我们假设外周免疫细胞可以进入脑脊液室，就像脑转移瘤患者可能有血脑屏障破坏一样。Taggart等人的工作。证明CD8+T细胞和NK细胞是通过联合CTLA 4和PD1阻断来观察脑转移性黑色素瘤模型颅内活动的必要条件。26。此外，Taggart等人。显示颅内活动至少部分是由于CD8+T细胞的外周扩张并随后被贩运到颅内肿瘤部位。26。然而，目前对免疫细胞进入中枢神经系统(以及脑实质或脑脊液等多种细胞)的机制认识仍然有限。为了充分探索这一假说，需要对具有生物标志物相关工作的较大患者群体进行进一步的研究。
我们的数据显示了一份安全性和毒性的简介，与以前使用ici的报告相当，没有意外事件、死亡或过度的神经毒性。17,18,19。根据8.0个月(范围：0.5~15.9个月)的患者进行的中位随访，有可能发生了一些免疫相关的不良事件(Iraes)，而这些事件在我们的数据分析的时间框架内并没有被捕捉到。鉴于78%的患者在试验期间服用了皮质类固醇--而且三分之二的患者在参与试验期间开始或增加了皮质类固醇的剂量--这种常见的皮质类固醇需求可能已经减轻了一些毒性，并扰乱了观察到的不良事件的低频率。同样，皮质类固醇的频繁使用可能会降低ICI的临床活动。虽然这种可能性仍然是推测性的，但令人鼓舞的是，这项研究仍然达到了其主要终点。所有四名在试验期间没有接受皮质类固醇治疗的患者都是在3个月内存活的，因此导致了阳性的主要终点。但是，由于样本数量太小，这种关联仍然是描述性的。重要的是，我们的大多数患者队列的表现状态为1或更高，这表明不应对解除手术的患者保留ICI。我们将这些数据解释为对LMD患者来说，联合ICI是一种安全和可忍受的治疗选择，值得在更大的患者群体中进行进一步的研究。
我们的研究有几个局限性。由于临床条件的下降，小样本和高损耗限制了我们发现的普遍性。此外，我们的病人组有一组异质性的原发性肿瘤组织学，黑色素瘤和非小细胞肺癌的代表相对较低，这两种癌症类型常与LMD的发生有关。最重要的是发现能够指导适当病人选择的预测生物标记物。Ipilimumab和nivolumab的给药方案和时间表因原发肿瘤组织学而异。虽然这一设计符合制造商的指导方针，但不同的剂量/给药时间表可能会导致治疗反应的变异性。这也是有可能的，一个自然更懒散的疾病过程，其中一些选择的病人，可以解释更长的整体生存期相比，历史先例。最后，ICIS与转移性黑色素瘤和肺癌的一线治疗越来越普遍，这可能限制了考虑这些药物治疗LMD的可行性。
总之，我们的结果表明，联合应用ipilimumab和nivolumab治疗LMD患者，可以显示颅内和颅外的临床活动，与历史对照组相比，可延长患者的总生存期。这种联合方案的安全性与以前的报告相似，并没有显示出过度的神经毒性或自身免疫毒性。对LMD患者ICI的进一步研究需要在更多的患者人群中，并结合其他治疗方式，如放射治疗或化疗。
