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Ipilimumab和Nivolumab在软脑膜癌病中的II期研究

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发表时间:2021-10-15 14:19作者:武汉新启迪Xinqidibio

摘要

细脑膜病(LMD)是实体瘤恶性肿瘤的常见并发症,预后差,治疗方案有限。我们对18例LMD患者进行单臂II期研究,联合使用ipilimumab和nivolumab,直到进展或不可接受的毒性(NCT 02939300)。主要终点是3个月的总生存期(OS3)。次要终点包括毒性、3个月累积进展时间和无进展生存期.西蒙两阶段设计是用来比较无效假设OS3的18%和44%的替代方案。中位随访依据患者仍然活着是8.0个月(范围:0.5至15.9个月)。这项研究已经达到了它的主要终点18(OS3 0.44;90%CI:0.24到0.66)患者中的8人在三个月内存活。三分之一的患者经历了一个(或更多)三级或更高级别的不良事件。两名病人由于不可接受的毒性(分别为肝炎和结肠炎)而中止了方案治疗。最常见的不良反应包括疲劳(N=7)、恶心(N=6)、发烧(N=6)、厌食(N=6)和皮疹(N=6)。联合使用ipilimumab和nivolumab具有可接受的安全性,在LMD患者中显示出良好的活性。需要更大的、多中心的临床试验来验证这些结果。

导言

瘦脑膜病(LMD)又称瘦脑膜癌病或癌性脑膜炎,是一种以癌细胞向瘦脑膜转移为特征的现象。据报道,LMD发生在10%的实体肿瘤和5-15%的血液系统恶性肿瘤中。1,2,3。由于改进了系统治疗方法,患者的生存时间更长,以及更敏感的检测方法的发展,发病率正在上升。最常与LMD的发生相关的原发实体肿瘤组织学包括来自乳腺、肺和皮肤(黑色素瘤)的组织学。虽然LMD常与实质疾病同时诊断,但也可在无实质脑转移的情况下发生。出现的症状包括头痛、恶心、呕吐、神经功能缺陷和步态不稳。不幸的是,LMD患者的预后较差,平均为3到7周。1,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13.

虽然LMD患者可以使用多种治疗方式,但由于缺乏前瞻性临床试验的数据,有明显的实践差异。13。综合疗法通常用于缓解症状和优化生活质量,而不是延长生存期。放射治疗方法包括立体定向放射外科(SRS),通常用于大、大体积和引起症状的病变;全脑放射治疗(WBRT)用于那些表现不佳但不太可能忍受其他治疗方式和颅脊髓照射(CSI)的人。在临床试验中,全身和鞘内治疗(IT)显示出不同的生存效果,这可能是由于多种因素造成的,如原发肿瘤生物学异质性、临床试验登记倾向于更适合的患者,以及低应计性。这些传统治疗方法产生的毒性仍然是一个主要问题,可包括白质脑病、亚急性脑病、急性小脑综合征、无菌性脑膜炎(高达43%的患者)和传染性脑膜炎(接受信息技术治疗的患者中有8-24%)。3,14,15。患有LMD的患者迫切需要能够提供有意义的生存利益和可接受的毒性特征的治疗。

近年来,免疫检查点抑制剂(如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(Ctla 4)抑制剂ipilimumab和抗程序化死亡1抑制剂nivolumab(P1)抑制剂在治疗脑实质转移方面取得了显著的进展,表明在传统上被排除在临床试验之外的患者具有良好的颅内活动能力。16,17,18,19,20。尽管越来越多的脑转移患者参与现代研究工作是令人鼓舞的,但轻柔脊膜癌病患者是一个研究不足的群体,在免疫治疗时代可以获得更好的结果。在这里,我们提出了一个II期单臂临床试验,从不同的原发实体肿瘤组织学的LMD患者,显示联合使用ipilimumab和nivolumab的颅内活性,与历史对照相比总生存率提高,并具有可接受的安全性。

结果

病人

从2018年2月到2019年4月,18名患者在马萨诸塞州总医院和Dana-Farber癌症研究所注册。大多数患者为女性(61%)和白人(77.8%),中位年龄为54岁(36至70岁);1)。乳腺癌的原发诊断率为44%(N5 0%为雌激素受体(ER)阳性,2 5%为孕酮受体(PR)阳性,2 5%为人表皮生长因子受体2(HER 2)阳性,2 5%为三倍阴性。原发性诊断为间变性星形细胞瘤、食管腺癌、室管膜瘤、胃食管交界腺癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和小细胞肺癌各1例。2例患者为原发性黑色素瘤。在登记的队列中,没有一个病人知道BRAFEGFR突变或突变ALK原发肿瘤的重排。补充表中总结了病人的共同患病情况。1。原发性癌症诊断与研究登记之间的中位时间为29.5个月(范围:3-276个月)。在原发肿瘤诊断时,22%(N4)有脑转移者1例,脑脊液受累者1例(11%)。N(2)已知颅外疾病。在试验登记时,72.2%的患者确诊为LMD(N脑脊液细胞学阳性13例,阳性率27.7%(N=5)和72.2%(N13例患者有2例或2例以上脑实质转移瘤。百分之六十一(N(11)已知颅外疾病,最常见的部位为肺(N=6)和淋巴结(N=3)。患者在治疗前接受了平均3.1次全身治疗(范围:1-8)。无患者同时接受放疗、手术或鞘内治疗。百分之三十三(N6)在接受原发肿瘤放疗的患者中,50%(N(9)曾因转移性疾病接受放射治疗的病人(表)2)。百分之六十一(N=11)接受CNS指示的辐射;44%(N=8)在入学前完成课程,17%(N=3)在参加试验后完成课程。在接受中枢神经系统照射的病人中,45%(N5)接受全脑放射治疗(WBRT),18%(N2)接受立体定向放射外科手术,18%(N2)接受调强放射治疗(IMRT),18%(N(2)接受颅脊髓照射。百分之七十二(N13.他们的原发肿瘤曾接受过手术治疗。百分之五十(N9)报告的转移性疾病的额外手术(中位手术次数为2次(平均2.7次,范围:1-8次))。百分之二十八(N5)在试验登记前接受CNS指导的疾病手术的患者中,有一人在试验参与后接受了额外的手术。百分之八十三(N(15)患者中有脑室腹腔分流术和(或)Ommaya蓄水池,但在试验登记期间没有同时进行鞘内治疗。百分之三十九(N=7)报告的额外恶性肿瘤中,包括霍奇金淋巴瘤在内,未被认为是活动或进展中的恶性肿瘤(N=1),黑色素瘤(N=1)、子宫颈癌(N=1),阑尾口神经内分泌类癌(N食管癌(1)N=1)和乳腺癌(N=1)。1例合并轻度黑素细胞异常增生的复发性痣(N=1)。1例肺结节稳定,活检状态不明。百分之七十八N(14)在接受试验时,在任何时候接受皮质类固醇治疗的病人。在这14名病人中,50%(N7)在试验期间接受皮质类固醇治疗,而其他50%(N=7)在整个试验过程中使用皮质类固醇。在基线已经接受皮质类固醇的7名患者中,5名后来要求增加剂量,1名后来耐受性降低剂量,其中1名患者在试验过程中不要求糖皮质激素剂量变化。

表1.患者人口和基线疾病特征。
表2病人统计:其他治疗。

药效

患者共接受了40剂ipilimumab,中位数为每个病人2剂(范围:1-4),总共51剂尼伏鲁马,中位数为每个病人2剂(范围:1-10)。所有方案均静脉输注。8例(44%)在登记后3个月存活(OS3比例=0.44;90%CI:0.24-0.66,表)3,补充表3)。根据预先规定的标准,在研究设计下,对成功的主要终点的要求是6个月或3个月以上的存活患者。因此,这项研究达到了其主要终点。

表3.疗效。

18例患者中有13例死亡。中位生存期为2.9个月(90%CI:1.6~5.0个月)。1)。一名病人放弃同意,停止参与研究。对于包括LMD反应在内的中枢神经系统疾病,采用伊朗标准每6-8周进行一次MRI检查,1例完全缓解,18例CNS中有7例表现为稳定的疾病。治疗后初发脑脊液细胞学检查仅适用于4例患者,因此细胞学对LMD反应的解释受到限制。根据伊朗标准,进展性疾病患者3个月的累积进展时间为45%(90%CI:25-80%),无颅内进展生存率(PFS)中位数为1.93个月(90%CI:1.28~2.66个月)。对于颅外疾病,采用RECIST标准每6-8周用CT胸腹/骨盆评估疗效。在基线和再灌注扫描的7例可评价疾病中,1例有部分反应,3例表现稳定,3例表现为进展性疾病。根据RECIST标准对可评估的进展性疾病患者的现有资料中,颅外部位3个月累加时间的累积发生率为33%(90%CI:8-62%),颅外疾病无进展生存率中位数为1.94个月(90%CI:1.35-4.44个月)。与RECIST比较,免疫相关反应标准(IRRC)的反应与RECIST数据一致.比较颅内和颅外最佳反应的一致性,有6例患者有可评价的数据。1例治疗反应一致,3例病情稳定,1例病情进展一致,1例反应不一致(颅内疾病进展稳定)。

图1:18例实体肿瘤性LMD患者的总生存率。
figure1

中位总生存期为2.9个月(90%CI:1.6~5.0个月)。

我们在使用ipilimumab和nivolumab(补充图)治疗前和治疗期间,对临床护理中采集的脑脊液样本中的细胞计数、葡萄糖和蛋白质进行了评估。1,补充表2)。从现有资料来看,脑脊液中的蛋白质水平和绝对淋巴细胞计数与总生存期无关。所有18例患者脑脊液葡萄糖值的数据表明,治疗前较高的治疗前值(>57.5)与较长的OS为5.0个月(90%CI:1.6-未达到)和1.7个月(90%CI:1.3-4.4)相关,但没有统计学意义(p=0.09)。其他相关研究的结果,包括来自csf的单细胞测序数据,显示csf中存在免疫应答(CD8+T细胞生长增加,干扰素-γ信号增强),并有系统地给予pd1轴和ctla 4阻断。21.

不良事件

18名患者中有16名患者有一个或多个被认为可能与治疗有关的不良事件(表)。4,补充表4)。6名患者有至少可能与治疗有关的一个或多个三级或更高等级的急症(补充表)。5)。观察率为33%(90%准确CI:16-55%)。两名病人因不可接受的毒性(分别为肝炎和结肠炎)而中止治疗。最常见的AES可能与方案治疗有关的是疲劳(N=7),恶心(N=6),发热(N=6),厌食症(N=6)和皮疹(N=6)。发生了六起致命事件,其中没有一起被认为与治疗有关。

表4治疗相关事件发生在至少15%的患者中,均为3级或4级毒副反应和免疫相关不良事件。

讨论

LMD是癌症患者护理中一个重要且日益频繁的挑战。目前的治疗方案很少能改善临床结果,迫切需要有效的新疗法。不幸的是,由于LMD的晚期表现,如大量的前处理史,广泛的转移癌,常伴有获得性耐药,表现不佳,以及诊断时的预后不佳,LMD的发展受到了许多因素的阻碍。这些因素的协同作用推动了迫切需要新的治疗方案的病人的恶性循环,他们通常被排除在临床试验之外。在免疫治疗的时代,人们对LMD的治疗有着新的希望。在这一阶段的研究中,我们证明联合使用CTLA 4和PD1抑制剂是安全的,并与高度预先治疗的LMD患者中44%的3个月OS有关。

我们在设计我们的试验时,考虑到了评估临床、放射学和病理治疗反应的困难,我们考虑到了几个lmd特有的考虑因素。13。我们的患者队列接受了严格的预处理,平均3.1次的系统治疗,78%的患者有1或更高的表现状态。采用Simon两阶段设计,我们选择严格的3个月整体生存阈值作为主要终点,几乎是历史系列中观察到的3-7周较差中位生存期的两倍。1,4,6,8,9,10,11,13。我们故意避免使用代理端点,而是依赖现代的伊朗人标准。22更客观地评价中枢神经系统的反应,显示39%的患者在中枢神经系统中有稳定的疾病作为他们的最佳反应。我们的研究对象包括一小部分乳腺癌患者和其他原发肿瘤组织学,如胶质母细胞瘤和其他原发脑肿瘤,这些组织学对免疫检查点抑制(Ici)反应有限。23,24。事实上,存活3个月的8例患者中,5例以乳腺癌为主要肿瘤诊断,2例为原发性脑肿瘤(胶质母细胞瘤和室管膜瘤)引起的LMD。

据我们所知,这是第一批前瞻性研究之一,集中于具有混合原发肿瘤组织学的lmd特异性患者群体。尽管近年来在研究ICI治疗脑转移瘤的疗效方面取得了令人振奋的进展。16,17,18,19,20,25,LMD患者一般被排除在外。例如,Tawbi等人的开创性工作。结果显示,黑色素瘤脑转移瘤患者颅内活动显著,颅外反应一致,ipilimumab/nivolumab联合应用可延长患者的总生存期。19。然而,LMD患者在试验中被明确排除在外。Long等人类似地,联合应用ipilimumab/nivolumab和单剂nivolumab治疗黑色素瘤脑转移患者,包括4例LMD患者。一个回顾性系列发现的数据表明,一些非小细胞肺癌的LMD患者将从ICI中获得临床利益,这是可以持久的。20。因此,我们的研究提供了前瞻性的证据,表明ici可以导致这个未经过充分研究的患者群体的颅内和颅外活动,类似于脑转移患者的结果。

尽管中枢神经系统历来被认为是免疫特权或“避难所”,但我们假设外周免疫细胞可以进入脑脊液室,就像脑转移瘤患者可能有血脑屏障破坏一样。Taggart等人的工作。证明CD8+T细胞和NK细胞是通过联合CTLA 4和PD1阻断来观察脑转移性黑色素瘤模型颅内活动的必要条件。26。此外,Taggart等人。显示颅内活动至少部分是由于CD8+T细胞的外周扩张并随后被贩运到颅内肿瘤部位。26。然而,目前对免疫细胞进入中枢神经系统(以及脑实质或脑脊液等多种细胞)的机制认识仍然有限。为了充分探索这一假说,需要对具有生物标志物相关工作的较大患者群体进行进一步的研究。

我们的数据显示了一份安全性和毒性的简介,与以前使用ici的报告相当,没有意外事件、死亡或过度的神经毒性。17,18,19。根据8.0个月(范围:0.5~15.9个月)的患者进行的中位随访,有可能发生了一些免疫相关的不良事件(Iraes),而这些事件在我们的数据分析的时间框架内并没有被捕捉到。鉴于78%的患者在试验期间服用了皮质类固醇--而且三分之二的患者在参与试验期间开始或增加了皮质类固醇的剂量--这种常见的皮质类固醇需求可能已经减轻了一些毒性,并扰乱了观察到的不良事件的低频率。同样,皮质类固醇的频繁使用可能会降低ICI的临床活动。虽然这种可能性仍然是推测性的,但令人鼓舞的是,这项研究仍然达到了其主要终点。所有四名在试验期间没有接受皮质类固醇治疗的患者都是在3个月内存活的,因此导致了阳性的主要终点。但是,由于样本数量太小,这种关联仍然是描述性的。重要的是,我们的大多数患者队列的表现状态为1或更高,这表明不应对解除手术的患者保留ICI。我们将这些数据解释为对LMD患者来说,联合ICI是一种安全和可忍受的治疗选择,值得在更大的患者群体中进行进一步的研究。

我们的研究有几个局限性。由于临床条件的下降,小样本和高损耗限制了我们发现的普遍性。此外,我们的病人组有一组异质性的原发性肿瘤组织学,黑色素瘤和非小细胞肺癌的代表相对较低,这两种癌症类型常与LMD的发生有关。最重要的是发现能够指导适当病人选择的预测生物标记物。Ipilimumab和nivolumab的给药方案和时间表因原发肿瘤组织学而异。虽然这一设计符合制造商的指导方针,但不同的剂量/给药时间表可能会导致治疗反应的变异性。这也是有可能的,一个自然更懒散的疾病过程,其中一些选择的病人,可以解释更长的整体生存期相比,历史先例。最后,ICIS与转移性黑色素瘤和肺癌的一线治疗越来越普遍,这可能限制了考虑这些药物治疗LMD的可行性。

总之,我们的结果表明,联合应用ipilimumab和nivolumab治疗LMD患者,可以显示颅内和颅外的临床活动,与历史对照组相比,可延长患者的总生存期。这种联合方案的安全性与以前的报告相似,并没有显示出过度的神经毒性或自身免疫毒性。对LMD患者ICI的进一步研究需要在更多的患者人群中,并结合其他治疗方式,如放射治疗或化疗。


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