Hla-E分子通过与NK细胞抑制性NKG2A受体相互作用，是NK细胞介导免疫监视的主要分子，通过防止NK细胞对自身不适当或不想要的NK细胞活化。在较小程度上，HLA-E通过向T细胞呈递病原体源抗原，部分参与了T淋巴细胞介导的适应性免疫应答的诱导。21.
在此，我们首次观察到SZ和BD患者循环sHLA-E水平明显高于HC，这一发现可能与SZ和BD中可溶性HLA-E分子的功能特性有关。
SHLA-E类似于其他可溶性的细胞表面表达分子，是由金属蛋白酶介导的膜结合分子的脱落所致，尤其是在炎症等应激事件中，从而增强了细胞表面的表达。SHLA-E异构体表现出与膜结合分子相似的免疫调节特性。18。相应地，sHLA-E在各种病理过程中，如感染、炎症和肿瘤性转化等病理生理过程中，可观察到较高的循环水平。例如，复发缓解型多发性硬化(MS)患者的外周和脑脊液中sHLA-E水平较高，而非多发性硬化(MS)患者则为非炎症性神经对照，但与非MS炎症性神经系统患者相似。这些数据表明sHLA-E很可能反映炎症过程，而不是MS本身.然而，这项研究也表明，在MS患者中，稳定组sHLA-E水平高于活动组，表明他们对活动期MS有保护作用。24。在以动脉壁炎症为特征的大动脉炎中，sHLA-E水平在疾病的活动期高于稳定期，表明高的sHLA-E水平也反映了活跃的炎症过程。25。川崎病是另一种全身炎症性血管炎，与对照组相比，患者中sHLA-E水平也较高。26。亚洲儿童脑炎病毒是一种导致亚洲儿童脑炎的黄病毒，它可以提高HLA-E细胞的表面水平，同时增强sHLA-E的释放，这表明病毒制剂可能会针对宿主介导的免疫反应制定一种潜在的免疫规避策略。27。在癌症中，高sHLA-E水平与神经母细胞瘤的整体存活有关。28高sHLA-E水平：(1)晚期慢性淋巴细胞白血病患者治疗后sHLA-E水平下降。29(Ii)与健康对照者比较，患有急性白血病的病人30。最后，在黑色素瘤中，几项研究表明新转化的黑色素细胞会释放高水平的sHLA-E。31，一种新的针对HLA-E特异性NKG2A抑制受体(Monalizumab)的免疫检查点抑制剂的发现。32.
总之，这些数据突出了sHLA-E在一系列不同的医学条件中的作用，在这些疾病中，病理生理学与炎症条件和模式免疫反应的改变密切相关。一般情况下，高水平的sHLA-E水平可能通过减轻炎症过程和促进肿瘤逃逸和免疫逃逸来减轻炎症过程。
有趣的是，目前的数据显示，高sHLA-E水平主要表现在患有急性和重度抑郁发作的BD患者和稳定的SZ患者。这些数据表明NK细胞在这两种疾病中可能有不同的作用及其调节，这可能是由sHLA-E介导的NK细胞抑制在BD中有害，而在SZ中是有益的。这样的观察在BD可能与先前的数据显示NK细胞在抑郁症中的作用是简明扼要的。早期研究显示抑郁症与抑制丝裂原诱导的淋巴细胞增殖和降低NK活性有关。33，NK细胞对压力反应敏感，而压力反应会损害抑郁患者的功能。34。抑郁症可能与其他与NK功能变化有关的疾病密切相关，包括冠状动脉旁路移植术后感染，与无抑郁症状的女性相比，患有重度抑郁症的女性患者的NK细胞毒性较低，自我报告的疾病更多，感染事件也更多。35。最近，一项研究分析了BD患者循环淋巴细胞亚群与扩散张量成像(包括水扩散、fMRI皮质功能反应和连接性)之间的相关性，结果表明NK细胞亚群对白质微结构和功能连接性的改变可能具有锂介导的保护作用。36。此外，我们最近分析了第一次发作精神病(FEP)患者的NK细胞功能，后者发展为BD或SZ，并观察到NK细胞功能的全面损害。更具体地说，来自BD患者的NK细胞不能产生对NK功能起关键作用的细胞因子IFN-γ，而sz来源的NK细胞则表现出抑制在目标细胞存在下产生细胞毒性反应的能力。37。这些初步数据可能与本文所报道的以下结果相吻合：(I)缺乏干扰素-γ的产生和改变的模式免疫反应。38,39(2)NK细胞毒性功能不足可减轻SZ稳定期的炎症过程。
总之，这些观察突出了NK细胞在主要情绪和精神障碍中的重要性，可能在BD和SZ病理生理学的不同方面对NK细胞的sHLA-E调控起着重要作用。
这得到了一些研究的支持，这些研究评估了sz和bd与hla-G的遗传和表达多样性之间的关系，而HLA-G是另一种通过NK细胞抑制作用的HLA-非经典免疫调节剂。40。这些研究表明：(I)基因决定的耐受性HLA-G分子的低表达与sz的严重程度有关，暗示高水平的HLA-G可能通过NK抑制对严重形式的sz具有保护作用。41,42,43,44，与目前研究中的sHLA-E一样；和(Ii)遗传决定的HLA-G低表达对BD有保护作用。45,46而高HLA-G水平增加了BD的风险，这也与本研究的结果相吻合。然而，必须注意的是，NKG2A和其他抑制性NK细胞受体的作用是复杂的，对NK细胞功能有一些矛盾的影响，包括抑制NK效应对目标细胞的反应，同时也改善/教育他们对特定个人的功能能力，这一现象称为许可。47.
经典的HLA等位基因介导的适应性免疫反应与炎症反应有关，包括在BD和SZ中的炎症HLA 8.1祖单倍型。尽管我们发现HLA 8.1 AH与BD的严重形式，即快速循环和自杀行为之间有关联12在SZ中，我们观察到HLA 8.1 AH对疾病的发病有保护作用或延缓发病年龄。6,13。由于HLA簇在免疫过程和脑发育中都起着关键作用，这些结果提示HLA连锁过程可能与SZ和BD之间的个体发育和神经发育差异有关。
最后，我们还观察到HLA-E基因的二态性影响了sHLA-E水平，高表达的HLA-E*01：03等位基因与SZ和整个患者标本中可溶性亚型水平的提高有关，但在BD中表现得尤为明显。再次，这可能表明HLA遗传学在SZ和BD中的差异影响。这可能与显示两种HLA-E等位基因在世界范围内分布相等的数据形成对比，因为这两种等位基因都是生理过程所必需的。
在目前的研究中，我们必须承认，已知的具有抗炎作用的精神药物的潜在影响并没有被分析，因为没有关于病人治疗的详尽的信息。事实上，评估用于BD和SZ管理的治疗性化合物的潜在影响是很有趣的。即使它们针对不同的途径，其中一些药物的特点是强大的抗炎特性。例如，锂(Li)抑制糖原合成酶激酶-3-β(GSK-3β)，从而降低促炎症细胞因子的水平，包括肿瘤坏死因子α和白细胞介素6(IL-6)。Li还促进抗炎分子如IL-2和IL-10的合成，并调节胶质细胞炎症。48,49。通常，sz治疗是由第二代抗精神病药提供的，而且还具有抗氧化和抗炎作用。50,51，随着第一次发作患者体内大量的促炎细胞因子的出现，抗精神病治疗开始后患者受到抑制。52.
我们还必须承认患者缺乏随访，从而阻止我们在急性和稳定状态之间的过渡过程中跟踪sHLA-E的动态，以及无法获得可能反映不同sHLA-E水平的外周炎症标志物的数据。
总之，本研究的数据显示sHLA-E与BD和SZ急性期和稳定期的病理生理有关，包括通过sHLA-E循环水平的遗传决定因素。这些数据也与BD和SZ的鉴别和重叠病因及病理生理学有关。未来的纵向研究是必要的，以跟踪sHLA-E的演变，在这两种疾病的急性和稳定阶段过渡。将sHLA-E和其他HLA等位基因与更广泛的SZ和BD病理生理学数据联系起来也很重要，包括肠道微生物群的改变和线粒体功能不佳以及由此产生的治疗意义。
