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11个解剖部位饮食与癌症风险相关证据的总体回顾

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发表时间:2021-07-30 12:12作者:武汉新启迪Xinqidibio

摘要

有证据表明,饮食和营养是几种癌症的可改变的危险因素,但由于固有的偏见,这些联系可能是有缺陷的。营养流行病学研究在很大程度上依赖于使用食物频率调查问卷对饮食进行的单一评估。我们对观察性研究的Meta分析进行了一次总括性的回顾,以评估食物/营养摄入与11例原发性癌症发展或死亡风险之间关联的证据的强度和有效性。据估计,只有很少的单一食物/营养和癌症关联得到强有力的或高度暗示性的元分析证据的支持,而且未来的类似研究不太可能改变这一证据。饮酒与绝经后乳腺癌、结直肠、食道、头颈部和肝癌的风险呈正相关。奶制品、牛奶、钙和全谷物的消费与结直肠癌风险成反比关系。咖啡消费与肝癌和皮肤基底细胞癌的风险成反比关系。

导言

癌症是全世界发病率和死亡率最常见的原因之一,2018年估计有1 810万例病例和960万人死亡1。世界癌症研究基金(WCRF)第三份专家报告得出结论,饮食和营养,包括肥胖和低体力活动,是几种癌症的可改变的危险因素。2。然而,从观测研究中报告的元分析估计可能并不代表因果关系,但可能是由于研究中常见的偏见而出现的,例如曝光测量误差、残留混淆和发表偏倚,从而削弱了综合科学证据的力量。3,4,5.

营养流行病学特别容易出现测量误差,因为食物和营养物的消耗是基于参与者经常在单一时间点提供的自我报告数据,而将所消耗的食物转化为营养成分的数据是基于可能不准确的食物组成数据库。6。需要对这一证据的可靠性进行评估,以便为公共卫生政策提供信息。因此,我们进行了一次总括性的回顾,系统地评估了观察元分析证据在11个解剖点的大量食物和营养与癌症风险的联系的稳健性。我们进一步评估了是否需要额外的研究来改变现有的元分析的推论,使用研究合成方法的适应性。

在这里,我们表明只有很少的单一食物/营养和癌症关联得到强有力的或高度暗示性的元分析证据的支持,而且未来的类似研究不太可能改变这一证据。

结果

元分析的特点

总体上,包括860元分析比较。大多数元分析(n=779;91%)使用连续曝光对比,而只有81使用二重对比(顶部与底部或使用与不使用)(补充数据)12)。表中列出了按癌症类型分列的元分析的描述性特征。1。结直肠癌(CRC)和乳腺癌协会的Meta分析最多(N分别为221和163,其次为肺癌和胃癌(N分别=144和122)。在一项Meta分析中,癌症病例的中位数从388例胆囊癌到4526例乳腺癌不等。在Meta分析中,个体研究的中位数从胆囊癌2.5到CRC和乳腺癌的6项不等,总的最低研究数为2项,最高为33项。补充数据中列出了按饮食暴露类型分列的所包含的元分析的简要描述性特征。3。水果、蔬菜和酒精协会进行的元分析最多(N分别为184和141),其次是肉类/鸡蛋和饮料(N分别为118和70)。元分析中个体研究的中位数为5,除了脂肪/脂肪酸(中位数为11)外,不同饮食暴露的个体研究数量也是相似的。在一次Meta分析中,癌症病例的总体中位数为2152,从植物化学物质的1038例到纤维的9955例不等。

表1元分析的描述性统计-总体和按癌症类型包括在总括审查,分级证据的饮食和癌症风险。

研究的效果和异质性

在860项元分析中,247项(29%)在名义上具有统计学意义(P < 0.05) based on the random-effects model. The percentage of nominally significant meta-analyses ranged from 0% for gallbladder cancer (which had only two available meta-analyses) to 74% for head and neck cancer (Table 2),豆类/大豆制品为0%,酒精为54%,谷物为67%(只有三种可用的元分析)(补充数据)。4)。在更严格的P值阈值10−3,只有75(9%)元分析显示显着的结果,而只有25(3%)元分析在10的阈值下仍然显着。−6(表)2).

表2.Meta分析的数量和百分比-总体分析和符合个人情况的癌症类型,以及饮食和癌症风险证据分级所用的总体标准。

大约四分之一(26%)包含的元分析具有很高的异质性(I2>50%)。头颈部癌在高异质性的Meta分析中所占比例最大(40%),排除了病例对照研究的合并项目后,这一比例大幅下降,而胆囊癌没有高异质性的Meta分析,其次是crc和胃癌,各占20%(表)2)。能量/糖和维生素D之间的关联在具有高度异质性的元分析中所占比例最大(各占50%),其次是酒精(43%)(补充数据)。4)。元分析在异质性证据很少的情况下所占的比例(I2≤25%)>52%。然而,只有46个(5%)关联有95%的预测间隔,不包括空值(表)。2).

小研究效应与过度显着性偏差

69(8%)元分析显示,研究效果偏差很小(表)。2),其次是酒精(16%)和水果/蔬菜(13%)(补充数据)。4)。此外,显示过度显着性偏差的Meta分析所占比例为14%,从膀胱癌和胆囊癌的0%到头颈癌的40%不等(表)。2),与酒精(35%)和盐/咸食品(50%)有关的协会最高(补充数据)4).

证据分级

只有10种元分析(1.2%)得到有力证据的支持(图5)。12和补充数据12),并代表下列饮食摄入和罹患CRC和乳腺癌风险的协会:酒精(n=5个协会)、膳食钙(n=1),奶制品(n=2),牛奶(n=1),以及全谷物产品(n=1)。具体而言,饮酒总量与大肠癌的发生风险呈正相关(每天10g/d总结相对危险度(RR),1.07;95%可信区间(CI),1.05~1.08),啤酒消费、CRC和总饮酒与结肠癌风险的关系相同。乳制品消费量(RR/400 g/d,0.87;95%CI,0.83~0.90),牛奶(RR/200 g/d,0.94;95%CI,0.92~0.96),钙(RR高与低,0.83;95%CI,0.79~0.87)和全谷物(RR/90 g/d[~3份],0.84;95%CI,0.78~0.90)呈负相关。总酒精消耗量(RR/10g/d,1.12;95%CI,1.09~1.15)与绝经后乳腺癌风险呈正相关。

图1:散点图显示了总体审查的结果,对饮食和癌症风险的证据进行了分级。
figure1

这个Y轴显示证据的强度。上半部分显示增加癌症风险的关联(红色),而下半部分显示降低癌症风险的关联(绿色)。不同的点符号和颜色强度代表了证据分级的不同层次。灰色点表示没有统计意义的关联。这个X-轴对应于不同的肿瘤部位。基底细胞癌,绝经后激素治疗,UADT上消化道。

图2:森林地块显示的结果,取得了强有力的或高度提示性证据,从总括审查饮食和癌症风险。
figure2

数据表示为相对风险和95%的置信区间。基底细胞癌,绝经后激素治疗,UADT上消化道。

13元分析(1.5%)提供了高度暗示性证据(图五)。12和补充数据12),大部分与酒精有关(n=9),然后是咖啡(n=2),水果(n=1),及蔬菜(n=1)。饮酒与乳腺癌、大肠癌、男性食管癌(RR,1.33;95%CI,1.22-1.46)、头颈癌(RR,1.15;95%CI,1.09~1.22)、上消化道癌(RR,1.18;95%CI,1.11-1.26)、肝癌死亡率(RR,1.02;95%CI,1.01~1.03)呈正相关。咖啡摄入量与肝癌风险(RR/1杯/d,0.85;95%CI,0.81~0.90)和皮肤基底细胞癌(RR,0.95;95%CI,0.94~0.97)呈负相关,水果和蔬菜摄入与咽风险(RR高与低,0.60;95%CI,0.52~0.70)和口腔癌(RR高与低,0.68;95%CI,0.60~0.77)成负相关。当我们将20项病例对照研究排除在头颈部癌症风险饮食因素的Meta分析之外,我们观察到大部分结果的证据有所减弱(补充数据)。1)。水果摄入对咽癌的保护作用不再具有统计学意义,蔬菜与口腔癌的负相关被降级为弱证据。在得到有力或高度暗示性证据支持的关联中,每项元分析中的大多数单项研究都调整了吸烟(67-100%)和肥胖(67-95%),但对体育活动的调整次数较少(5-79%)(补充数据)。2).

42项(4.9%)元分析有暗示性证据,其中18项涉及已经收到强有力或高度暗示性证据但针对不同类型的相同暴露和/或相同结果的不同亚型进行的关联(图一)。1和补充数据12)。收到暗示性证据的其他显著协会有:(1)红色和/或加工肉类消费与儿童权利公约风险的积极关联(n(2)膳食总量(RR/10g/d,0.95%CI,0.93~0.98)与可溶性纤维(RR,0.75)成反比关系;95%CI,0.63~0.88)和乳腺癌风险,(3)血清视黄醇、α-胡萝卜素浓度和水果、叶酸、维生素C摄入量与肺癌风险呈负相关;(Iv)酒精、红肉和加工肉与肺癌呈正相关;(V)女性咖啡消费与黑色素瘤风险呈负相关;(6)饮酒和血清维生素D与皮肤基底细胞癌呈正相关;(7)腌菜、咸味食品和胃癌风险呈正相关。共有182项元分析(21%)得到了弱证据的支持,其余的613项(71%)元分析没有名义上具有统计学意义的结果。

改变当前元分析证据所需的额外研究数量

在获得强有力、高度暗示性或暗示性证据的65种元分析中,有暗示性证据的中位失效安全数(Fsn)为23(范围:4-159),高度暗示性分析为111(范围:38-856),强证据(补充数据)为67(范围:32-369)。1)。FSN总是大于目前对这些证据类别的元分析中所包含的研究的数量,这表明,仅仅增加一个可能不可信的进一步研究的数量,就会使统计上意义重大的估计数变为零。在由弱证据支持的182种元分析中,FSN中位数为4(范围:1-42),FSN小于目前105种比较元分析中包含的研究数量,进一步支持了它们的弱关联证据。

在613项非统计意义的元分析比较中,大多数要求超过10项额外研究,以获得至少80%的条件功率(Cp),以便使用随机效应估计(479;78%)或最大研究的估计(473;77%)(补充数据)来检测具有统计意义的简要估计。1),暗示额外研究的潜在徒劳无益。只有在28项(5%)关联中,能够提供足够力量推动简要估计达到名义意义的额外研究的估计数少于目前元分析中包含的研究数量,表明进一步的研究可能改变推论(补充数据)。5)。这些关联主要与未得到充分研究的癌症有关,即食道癌(柑橘类水果)、胃癌(加工肉、鸡蛋、非发酵大豆、咖啡)、直肠癌(红肉/加工肉、家禽、纤维、血清叶酸)、肾脏(红/加工肉、水果、蔬菜、西红柿、咖啡)和膀胱(蔬菜),而结肠癌(叶酸[crc]、血糖负荷、茶)、肺(蔬菜、鸡蛋)和乳房(脂肪、咖啡、蔬菜、叶酸、血浆α-胡萝卜素)的关联较少。

讨论

主要调查结果

我们回顾了来自WCRF第三次专家报告的860元分析,以评估大量饮食因素与11个解剖部位癌症风险之间关联的证据质量。十种关联得到了强有力的元分析证据的支持,这些证据被强有力的统计显着性结果所推断,并且没有偏见的暗示。这些关联是饮酒与高风险的CRC和乳腺癌,以及钙,乳制品,全谷物产品和低风险的CRC。13个关联得到高度暗示性证据的支持,大多数与酒精和更高风险的结肠癌,直肠,食道,头颈部和肝癌有关。此外,饮用咖啡与肝和皮肤基底细胞癌的风险成反比,水果和蔬菜的摄入量与头颈部癌症的风险成反比。

有几个饮食因素与肥胖、2型糖尿病和心血管疾病的风险明显相关。7。虽然与营养有关的因素,如肥胖和缺乏体力活动,是几种癌症的危险因素。2,8,9,由于暴露测量误差和报告偏差,特定饮食因素与癌症风险的关联不那么清楚,而且可能存在偏差。10,11。这种文学受到偏见影响的程度是很难证明的。我们使用统计检验和敏感性分析来寻找偏见的证据。总的来说,大量的元分析(N对860人进行了评估,但他们平均包含的研究相对较少(中位数=5)和中等数量的癌症病例(中位数=2152)。只有不到30%的饮食和癌症风险相关者报告了名义上有统计学意义的摘要随机效应估计。当一个更低的P值阈值(P < 10−6)使用时,显着性关联的比例下降到3%,表明潜在的稳健关联不足。大约四分之一的组合表现出很大的异质性(I2≥50%)。当我们计算95%的预测区间(这进一步解释了异质性)时,我们发现只有5%的关联排除了零值,这一估计主要是由名义上有意义的元分析的低百分比驱动的。此外,在8%的关联中,由于小的研究效果而夸大了简要估计,15%的观察到的重要结果的数量大于预期,表明在这篇文献中,报告和其他偏见的风险相对较低,然而这些测试的可信度很低,因为许多元分析包含了少量的研究。后一种对证据稳健性的概述似乎适用于大多数饮食暴露类别和癌症结果,但有一个明显的例外。与其他饮食-癌症关联相比,酒精和癌症关联的比例更高(11%)得到了强有力的统计证据的支持,但在酒精和癌症关联中也存在着潜在的存在偏见的证据,这表明存在着更大的异质性、小的研究效果和过度的显着性偏见。当使用FSN和CP研究综合指标时,他们表示,额外的类似研究不太可能改变大多数关联的现有证据,很少有例外,这些例外大多与目前观察到的饮食因素与未被研究的恶性肿瘤之间的无效关联有关。

与其他证据等级的比较

我们对证据的分级表明,与特定癌症密切相关的饮食因素数量有限,这与WCRF独立进行的证据分级一致。2。具体来说,在目前的总括审查中得到强有力或高度暗示性证据支持的大多数协会也得到了WCRF令人信服的证据的支持。例外是咖啡消费与皮肤癌、水果和蔬菜消费与头颈癌之间的反比关系,WCRF提供的暗示性证据有限,而这一总括性审查中的高度暗示性证据,但大多数与头颈癌相关的证据都来自病例对照研究。有几个协会收到了WCRF提供的令人信服的证据评级,但在目前的总括审查中排名较低。具体来说,我们用暗示性的证据对红色和(或)加工过的肉类的食用风险进行了分类,因为它们有简单的关联。P值约为10−4没有达到10的严格门槛−6。NutriRECS联合会最近对红肉和加工肉类消费对健康影响的文献进行了评估,结果表明(与这一总括性审查)对红色/加工肉类和CRC风险的积极关联非常相似。12但他们将证据的确定性评级为低,因为他们使用评分系统来评估证据的质量,与随机对照试验(RCT)相比,观察性研究的证据排名较低。13。酒精摄入与患肾癌和胃癌的风险之间的关系在目前的总括审查中被评定为证据不足,因为他们有总结。P值10−2和10−3但也有很高的间隔期-研究异质性和过度显着性偏差的证据。WCRF以令人信服的证据对饮酒与绝经前乳腺癌风险之间的关系进行了分级,但这一评估并没有认为最近的一项综合分析表明总体关联并不显著。14.

据估计,饮食和营养可能占全世界癌症负担的20-25%。15,16。高热量饮食和缺乏体育活动的肥胖效应可能占癌症负担的10-15%左右,而大约5%的原因可能是酒精造成的,另外5%是由于特定的饮食因素(如红肉、全谷类、钙)。15,16。目前的总括审查支持了这样的观点,即有有限数量的能量平衡的独立饮食因素与癌症风险密切相关。然而,继续和加强这一领域的研究和投资是至关重要的,因为饮食是一种普遍存在的暴露,饮食的改变可能会改变癌症的风险。癌症营养流行病学研究的开展具有许多局限性和挑战性。癌症是一组潜伏期较长的疾病,但在一些成熟的队列研究中,通常只在一个或几个时间点对饮食摄入量进行评估,这可能会导致对某些饮食和癌症关联的低估。此外,以前的研究主要集中在研究单一营养物和食物之间的联系上,对它们而言,可能很难解释它们的独立影响,而且在孤立的情况下可能不具有生物重要性,但许多食物在总体饮食模式中的协同效应可能更重要。

目前的证据和机制

有充分的证据表明酒精是几种癌症的主要危险因素,包括乳腺癌、大肠癌、食道癌、头颈部和肝癌。2,17。饮酒与乳腺癌相关的生物学机制主要包括循环和细胞内雌激素浓度的改变以及雌激素受体(ER)在乳腺上皮细胞中的增殖。18。更具体地说,在观察研究和rcts中,饮酒与循环雌激素和雄激素浓度增加有关,乙醇促进ER的增殖。+但不是ER乳腺癌细胞导致ER转录活性增加10-15倍。18。慢性酒精摄入进一步与氧化应激、肠道失调和对腔内细菌产物的高通透性有关,这可能导致crc的发生。19,20,21酒精性肝病和肝癌。乙醛及其代谢物的直接致癌作用是另一个潜在的致癌机制,因为乙醛与dna和蛋白质迅速结合,产生dna加合物,从而导致dna点突变。18.

目前的文献支持乳制品消费与crc风险之间的反向关联。22,与目前总括审查的结果一致。乳制品由于其高钙浓度,可能导致较低的crc风险。23钙通过与促进肿瘤的游离脂肪酸和胆汁酸结合,在结肠腔内形成不溶性的肥皂。21,24。其他途径包括通过保护肠上皮细胞的完整性来调节细胞的增殖、分化和凋亡,以及维持肠道内的免疫稳态。21。除了钙的作用外,研究表明乳酸菌可以吸收熟食中的诱变剂,使肠道致癌物失活,减少肠道炎症。21,25.

目前的总括审查发现强有力的证据支持全谷物产品与CRC风险的反向关联。全麦产品富含膳食纤维和其他营养物质,具有潜在的抗癌作用。26,27。研究表明,食用全谷类食品会降低空腹胰岛素浓度,而空腹胰岛素浓度是结直肠癌的一个公认的危险因素。21。此外,膳食纤维缩短了肠道转运时间,稀释了结肠内容物,促进了肠道细菌的厌氧发酵。28,29。因此,致癌物质与上皮细胞接触时间较短,同时产生丁酸等短链脂肪酸,减少原胆汁酸向次级胆汁酸的转化,抑制细胞增殖,促进细胞凋亡。28,29.

咖啡是全球最常饮用的饮料之一,它与多种结果的关系已被广泛研究。30。我们发现极具暗示性的证据表明,咖啡的摄入与肝和皮肤基底细胞癌的风险成反比关系。咖啡的有益作用可能是由于它的植物化学化合物具有抗氧化和抗炎的特性,可以预防癌症等炎症引发的疾病。30。此外,咖啡的摄入与肝脏损伤标志物的更好的关系有关,这可能是另一种机制,尽管咖啡可能降低肝癌的风险。31,32.

优势和弱点

我们应用了几个统计标准和敏感性分析来评估食物和营养摄入与11种癌症风险之间关联的证据的强度和有效性,使用WCRF持续更新项目(CUP)迄今为止最广泛的系统评估。证据质量的评定有几种不同的方法。33,但它们不一致,允许在某种程度上的任意性。我们用于分级证据的标准不应被认为是因果标准,特别是单独使用时,但我们认为,它们在一起使用时,对于识别偏差是有用的。我们进一步应用了两个既定的研究综合指标,CP和FSN,以确定进一步的研究是否能为现有的元分析证据提供有意义的贡献,以指导未来的研究议程和公共卫生政策。这些指标的应用不应被解释为完全停止研究,而应侧重于未来的研究,以解决目前的证据空白。

在解释我们的调查结果时也应考虑到一些重要的限制。我们的研究依赖于已经发表的研究,这些研究包括在WCRF杯到2018年进行的元分析中。有些研究可能被忽略了,尽管这是不太可能的,因为广泛的文献搜索。我们评估了在Meta分析中报告的所有特定研究结果,即原发性癌症发病率和/或死亡率、组织学和解剖性癌症亚型,以及按性别、更年期状况、吸烟和激素替代疗法进行的分析,但我们可能忽略了其他没有充分研究具体数据报告的子分析。

此外,目前的总括审查仅以观测研究的结果为基础。RCTs的证据对于确定流行病学中潜在的因果关系至关重要。然而,在营养流行病学领域,缺乏足够动力的rct,而那些确实存在的rct通常无法支持保护性的联系。34,35,36,37。此外,在这一领域,rct需要更好的策略来监测和加强对癌症的依从性和长期的跟踪,这可能会给癌症的实施带来严重的挑战。16,38.

另一个重要的问题是,营养流行病学的观察性研究主要依靠食物频率问卷(FFQs)来衡量不同饮食因素的消费(大多数研究是在欧洲裔人群中进行的),而且一小部分研究还包括了其他方法,如24小时召回,通常是与FFQ相结合的方法。然而,这种方法容易产生测量误差,特别是在评估非习惯性食用物品(如红肉、柑橘类水果)的情况下,在前瞻性研究中,这种方法通常会导致风险估计降低至零,并丧失统计能力。39。还存在估算膳食因素(如纤维)摄入量的问题,这些因素不仅取决于多个一次性消费的食物项目,而且还取决于可能进一步造成测量误差的营养数据库。此外,如果将统计模型调整为额外的因素,例如额外的饮食变量,这些因素也被不精确地测量,风险估计可能会减弱、膨胀,甚至可能改变方向。39,40.

已提出了几种方法,以减少测量问题在评估饮食摄入量。第一种方法包括使用参考方法,例如24-h召回。41。然而,对于较少食用的食物,需要多次测量,最多6天,这样才能更准确和正确地评估个人的日常摄入量。41,42。使用所有食物的手机图片和图像识别软件来分析食物的种类和数量可能是未来有用的工具,但是这种方法还在开发中。43。第二个选择是直接在分析中或作为自我报告评估的校准工具使用摄入生物标志物。44,45。不幸的是,目前这类生物标记物的数量有限,因此很有必要通过高维代谢组学或其他组学平台来识别更多的生物标记物。46在喂养研究中,还需要将生物标记物校准为真正的摄入量,以获得公正的估计值。45,47.

最后,我们用来评估偏见的统计测试并不能证明它的确切存在或确切来源。然而,我们的估计可能是保守的,因为负测试并不排除潜在的偏见。

摘要和所涉问题

饮食与癌症风险之间的关系已经得到了广泛的研究。考虑到仅包括观察性研究和饮食评估方法的局限性,可能会影响风险估计,我们发现了强有力的或高度有暗示性的证据支持:(A)饮酒与结肠、直肠、乳房、食道、头颈部和肝癌的风险呈正相关;(B)钙、乳制品、全谷类消费与CRC风险成反比关系;(C)咖啡消费与肝和皮肤基底细胞癌的风险成反比关系。其他联系可能是真实的,但仍然存在很大的不确定性。另外,类似的研究不太可能改变大多数关联的现有证据,很少有例外,这些例外大多与目前观察到的单一饮食因素与未得到充分研究的恶性肿瘤之间的无效关联有关。相反,今后的研究应侧重于新的和改进的方法(例如,基于网络的重复饮食记录、营养状况的生物标志物),以衡量营养的时变性质、早期饮食的作用、对总体饮食模式的评估、对饮食-癌症关联所涉及的生物学过程的调查、癌症诊断后分子癌症亚型和结果的研究以及饮食模式与其他暴露体(例如环境、行为、基因组、代谢物、蛋白质组、表观基因组、肠道菌群等)的相互作用。在公共卫生和政策方面,应努力遏制已知的与饮食有关的癌症风险因素,特别是肥胖和饮酒。


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