IgA在粘膜分泌物中大量存在，hiv-1特异性IgA在hiv-1感染后中等程度地引起。25,26,27,28,29。然而，hiv-1特异性IgA在预防hiv-1感染中的作用尚不清楚。25,30,31,32,33,34。虽然黏膜IgG容易在疫苗方案和粘膜间隔中被激发，但疫苗诱导的HIV-1特异性黏膜IgA很少被观察到，而且含量较低(图一)。2，补充表1)。IgA应答率最高的是先前HIV-1免疫参与者精浆中gp 140和gp 41抗原，他们在HVTN 088中接受了Cgp 140/MF 59增强(仅含蛋白质，clade C gp 140/MF 59，表)。1)上一次疫苗接种后6-17年。这表明HIV-1特异性IgA的检测可能是由于长时间休息后出现额外的晚期升高所致。如IgG所见，黏膜室内疫苗方案恢复的总IgA相似(附图)。1A).
图2：免疫接种者很少产生环境特异性IgA，且以gp 41为主.
检测hIV-1包膜特异性IgA(con 6 gp 120，conS gp 140，gp 41)。a颈部海绵，b直肠海绵c精浆d唾液。抗体量计算为HIV特异性浓度相对于总抗体浓度(SA=MFI*稀释/总IgA ng/mL)。顶部面板表示响应率，底部面板表示响应大小(正面响应的实心点和负响应的灰色开三角形)。在底部面板中，框图的中线表示中位响应的大小，而盒图的结尾表示积极响应中的25和75百分位数。
与gp 120抗原相比，gp 160、gp 150和gp 140免疫原引起更高的系统抗体应答率和与gp 41和gp 140结合的抗体量。35,36,37。为了确定抗gp 41和抗gp 140的反应是否也被优先激发或定位于不同疫苗类型的粘膜区，我们检查了那些含有gp 140、gp 150或gp 160序列的方案的粘膜抗体反应。值得注意的是，在所有粘膜室中，抗gp 140的应答率显著高于gp 41和gp 120的应答率(表)。2, PFWER < 0.01). Magnitudes of IgG responses against gp140 were also significantly higher than the IgG magnitudes against gp120 in all mucosal compartments and the IgG magnitudes against gp41 in seminal plasma (Table 3, PFWER < 0.0001). gp41 IgG response magnitude (Table 3)唾液、直肠分泌物和宫颈分泌物中的gp 120 IgG反应强度也显著高于gp 120。PFWER < 0.01), indicating potential differential elicitation or distribution to mucosal tissues.
疫苗接种后长寿命抗体的激发，特别是在粘膜室，是hiv-1疫苗研制的一个关键目标.血清抗体对特定HIV抗原反应的持久性是可变的，例如，rv 144中疫苗诱导的IgG的半衰期估计值为11.7至23.7周。38。以往有报道称，通过接种疫苗诱导人类产生hiv-1特异性黏膜抗体。39,40然而，在目前的研究中，对于疫苗诱导的黏膜抗体的长期耐久性还没有报道。在3个试验中，我们检测了生殖器、直肠和口腔分泌物中HIV-1特异性抗体的存在情况：HVTN 076(只携带载体，DNA/Ad5方案)，096(DNA/载体+蛋白，NYVAC或DNA/AIDSVAX B/E方案)和097(DNA/载体+蛋白，ALVAC/AIDSVAX B/E方案)，并与疫苗诱导的血清抗体的粘膜反应率和倍增变化(在耐用性和高峰时间点之间)进行了比较。在接种后6个月的接种者中，有38%的人存在低水平但持续的黏膜gp 41-、gp 140-和gp 120特异性IgG抗体，其中以宫颈分泌物中的con S gp 140 IgG为主(如图所示)。3A)。相反，高达78%的参与者出现了血清抗体反应，且在最后一次接种6个月后血清抗体水平高于粘膜IgG(图一)。3A)。虽然由于黏膜样本的可获得性和耐久时间点黏膜反应率低，对折叠下降的正式分析是有限的，但从最后一次接种后的高峰到6个月的中位折叠下降趋势在所有被检测抗原的粘膜和系统间隔之间是相似的。Con 6gp 120和Con S gp 140的结合强度的中位数变化是>1对数，从免疫原性峰值到耐久时间点(图1)。3B).
图3：最后一次疫苗接种6个月后，粘膜特异性IgG反应从高峰迅速下降.
a检测HIV-1包膜特异性IgG(Con 6gp 120，Con S gp 140，gp 41)在粘膜分泌物和血清中的应答率。b测定HIV-1包膜特异性IgG(Con 6gp 120，Con S gp 140，gp 41)在免疫后6个月的变化(SA耐久时间点/SA峰值时间点)。1倍变化表明，在6个月后，粘膜反应强度没有下降。蓝色圆圈表示最后一次接种后6个月的阳性疫苗应答者；开放的灰色三角形显示在最后一次疫苗接种后6个月的阴性疫苗应答者。
抗体的持续时间为6-17年(基线)，在蛋白质单用疫苗方案HVTN 088中，给予先前免疫的参与者。检测HIV-1 Con S gp 140特异性IgG的应答率，在基线(前助推)和第一次和第二次(顶板)后2周测定宫颈和直肠分泌物、唾液和精浆中的应答率。将HIV-1 Con S gp 140特异性IgG的浓度计算为HIV特异性浓度相对于总抗体浓度(SA=MFI*稀释/总IgG/mL)(底板)。蓝色圆圈表示阳性疫苗应答者，开放的灰色三角形在每个时间点代表无应答者。方格图表示积极的反应(方格图的中线表示中值，盒图的结尾表示第25和75百分位数)。灰色线将时间点之间的观测数据连接起来。
对854例(476份血清、101份精浆、119份唾液、88份直肠和70份宫颈标本)在免疫原性峰值时间点采集的854份标本(476份血清、101份精浆、119份唾液、88份直肠和70份宫颈标本)的胃黏膜抗体反应与血清抗体反应之间的Spearman相关性进行了计算。黏膜IgG反应与血清IgG反应有一定的相关性(图一)。5)。宫颈和直肠分泌物中Con S gp 140和gp 41 IgG反应与血清IgG水平及精浆中Con S gp 140、gp 41和Con 6 gp 120呈中度或极显着性相关(Spearman相关系数Rho>0.5)。p < 0.001). Saliva IgG responses correlated poorly with serum IgG responses (rho < 0.5) for all Env epitope specificities. Con 6 gp120 responses also correlated poorly with serum IgG responses in cervical and rectal secretions (rho < 0.5).
图5：血液中循环的HIV-1 IgG与粘膜IgG呈低-中度相关.
疫苗型免疫调节IgG的Spearman相关性a)粘膜隔间与血清之间，和(b)女性在直肠和颈部海绵之间，男性在直肠海绵和精浆之间。*、**和*表示在p < 0.01, p < 0.001, and p < 0.0001; respectively.
接下来，我们研究了直肠分泌物的反应是否与女性中的宫颈分泌物反应有关，还是与男性参与者的精浆反应有关。男性精浆中gp 140抗体反应与直肠分泌物反应密切相关(Rho>0.8h)。p < 0.001), while gp41 and gp120 responses between rectal and seminal compartments were modestly correlated (rho = 0.755, p < 0.0001 and 0.665, p < 0.001, respectively) (Fig. 5B)。相比之下，女性宫颈gp 41反应与直肠gp 41反应无关(Rho=0.321，p宫颈分泌物与直肠分泌物的gp 120和gp 140 IgG反应呈中度相关(Rho<0.7，P<0.05)。p < 0.01), indicating potential gender-specific differences in antibody distribution in the rectum and genital tract.
