非小细胞肺癌患者免疫检查抑制剂持久应答失败的临床模式

虽然免疫检查点抑制剂(Icis)能在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中引起持久的反应，但相当一部分应答者在应答一段时间后仍会出现进展性疾病。对ICIS的获得性耐药(AR)的临床模式的资料有限。回顾性分析了2011~2018年两所大专院校125例非小细胞肺癌患者应用抗PD-1或Pd-L1抗体治疗的临床和放射学资料。总的来说，63例(50.4%)患者在ICI治疗后出现AR，中位数为10.7个月。13例ICI部分缓解者中，12例(32.4%)仅发生淋巴结转移。大多数患者(n=52，82.5%)有一个或两个部位的进展(橄榄进展)。进展后的中位总生存期(OS)：胸外组明显长于胸、肝进展组(30.2个月[95%可信区间(CI)，13.4至未达(NR)]、11.7个月[95%CI，9.5-21.1]和5.4个月[95%CI，2.6-NR]。P < 0.001). Patients with oligo-progression had significantly longer OS after AR than did the multi-progression patients (18.9 months [95% CI, 10.6-NR] vs. 8.8 months [95% CI, 5.7-NR], P=0.04)。AR后化疗组与ICI组的无进展生存率无显着性差异(P>0.05)。P=0.723)。AR患者在ICI治疗后有一个独特的进展模式，少进展和高的进展率仅在淋巴结。局部治疗和(或)在AR以外继续使用ICIS可能是一种有效的选择。

免疫检查点抑制剂(ICIS)，包括抗程序性死亡1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)抗体，是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的突破性进展.以往的研究表明，与低水平或阴性的pd-l1相比，免疫组织化学方法在肿瘤和/或免疫细胞上高水平的pd-l1表达与提高临床疗效有关。1,2,3,4,5,6。在接受预处理的晚期非小细胞肺癌患者中，ici单次治疗的临床疗效持续时间超过6个月，使患者能够在没有后续治疗和疾病进展的情况下获得5年的总体生存期(OS)。6,7,8。然而，相当大比例的长期应答者在一段时间后仍会经历累进性疾病.

获得性耐药(AcquiredResistance，AR)是指癌症最初对免疫治疗有反应，但在一段时间后继续生长并转移到其他器官的一种临床情景。在表皮生长因子受体(EGFR)突变型非小细胞肺癌中，众所周知，包括t790M在内的获得性突变在治疗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tki)后会使肿瘤发生AR。9。然而，在ICI治疗的患者中，需要更多的努力来阐明哪些患者将经历AR，以及肿瘤的演变或免疫系统的变化如何导致AR的发展。干扰素受体信号和抗原呈递通路的缺陷、肿瘤相关的新抗原丢失、交替免疫检查点和肿瘤微环境的改变被认为与AR机制有关。10,11,12.

最近，Gettinger等人。13提出了一个令人印象深刻的单机构病例系列的26例非小细胞肺癌患者谁经历了AR的PD-1阻断。作者报道淋巴结(LN)是AR最常见的部位，他们的研究包括11例仅有LN进展的病例。大多数患者(88%)显示在一个或两个部位的疾病进展。总体而言，15例(58%)患者接受了局部AR治疗，11例(42%)患者在进展之后继续进行免疫治疗。14。到目前为止，关于NSCLC患者AR到ICI后的后续治疗策略和生存率的临床数据很少，尤其是那些具有持久反应的患者。

因此，在本研究中，我们对NSCLC患者对ICIS的持续反应后的AR临床模式进行了回顾性分析。此外，我们确定了对这些患者后续治疗的影响。

病人特征

125例持续6个月以上临床受益患者中，63例(50.4%)AR到ICIS。这些病人的基本临床病理特征见表。1。以男性为主(47例，74.6%)，病理诊断为腺癌(35例，55.5%)。转移性非小细胞肺癌(NSCLC)行ICI一线治疗47例(74.6%)，一线治疗21例(33.3%)，二线治疗26例(41.3%)。这项研究包括15名(23.8%)司机突变患者。单药治疗52例(82.5%)，联合治疗11例(17.5%)，其中PD-1和CTLA-4抑制剂5例(7.9%)，PD-L1和CTLA-4抑制剂5例(7.9%)，PD-1抑制剂加化疗1例(1.6%)。随访时间中位数为18个月(范围8~60)，2018年12月数据分析时存活患者23例(36.5%)。

ICI失败的临床模式

在所有患者中，AR的中位时间为10.7个月。表中总结了ICI治疗后AR的临床模式。2并根据他们的最佳客观反应在图中显示。1。累进性疾病最常见的部位为肺部(38/63，60.3%)，其次为LNS(31/63，49.2%)和脑(6/63，9.5%)。5例(14/63，22.2%)患者在发生AR时仅发生LN进展。14例LN进展患者中12例(85.7%)以PR为最佳反应，2例(14.3%)在ICI治疗中出现SD。P=0.04)。

其次，我们根据ICI治疗的类型来评估失败的模式。ICI作为一线或二线治疗的患者肺进展频率低于至少三线治疗的患者(48.9%对93.8%)；P价值=0.039)。在接受一线或二线治疗的患者中，仅在LNS中观察到进展性疾病。两组在进展部位的数目、先前的最佳反应和进展部位的存在前没有统计学上的显着性差异。

根据进展部位的数量总结AR的临床模式见表。3。52例(82.5%)患者有一个或两个病变进展(寡进展组)，11例(25.4%)在3个或3个以上病变(多进展组)进展。肺部是两组进展最频繁的部位。在12例(23.1%)和0例(0%)的橄榄进展和多进展患者中，仅观察到新病变的进展。P < 0.001). Progression in the LNs only was also more frequent in patients with oligo-progression compared to patients with multi-progression (27.0% vs. 0%, P=0.103)。

基于进展模式的生存差异

AR后OS中位数为10.9个月。AR后OS按进展规律进行分析。将患者分为胸内组、胸外组(不包括肝脏)和肝进展组，进展后的中位OS在胸外组明显长于胸外组和肝进展组(30.2个月[95%CI，13.4至未达(NR)]，11.7个月[95%CI，9.5-21.1]和5.4个月[95%CI，2.6-NR]，P < 0.001, Fig. 2a)。寡进展组进展后的OS中位数明显长于多进展组(18.9个月[95%CI，10.6-NR]和8.8个月[95%CI，5.7-NR]。P=0.04，图1。2b)。在新病变中按进展分类，进展模式没有统计学意义(图1)。2(C)非节点进展(图1)。2d)。

AR后的后续治疗

63例AR至ICIS患者中，52例(82.5%)进展后接受后续治疗。11例(21.2%)接受局部治疗，包括放疗和手术切除。41例(78.8%)患者在进展后接受全身治疗，其中25例(48.1%)和16例(30.8%)在进展后接受细胞毒化疗和ICI(表)。4)。局部治疗组、化疗组和ICI组的中位OS分别为27.4、23.2和29.1个月，两组间无显着性差异(P>0.05)。P=0.787，图1。3a)。此外，化疗组与ICI组的PFS无显着性差异(P=0.723，图1。3b)。

在这项研究中，在中位时间10.4个月后，有持久的临床利益的病人经历了AR。大多数患者(52/63，82.5%)在一个或两个部位有进展性疾病。只有22.2%的患者在AR时观察到LNS的进展，这些患者接受ICI作为一线或二线治疗。大多数(12/14，85.7%)进展中的LNS患者在ICI治疗中只有客观的肿瘤缩小，根据RECIST的部分反应。在52例橄榄进展患者中，仅LNS进展(27.0%)或新病变出现(23.1%)未见明显进展。这组NSCLC患者在AR发生时观察到的进展模式是非常独特的，因为大多数在常规化疗时代接受治疗的患者都会发展为系统性进展，包括先前存在的疾病。即使有AR，也可以局部消融治疗或在AR以外继续进行ICI治疗。在生存分析中，寡进展者的OS明显长于系统性或多部位进展者。我们观察到，在PFS和OS方面，后续化疗患者与继续ICI的患者之间无显着性差异(P>0.05)。

在我们的研究中，一个值得注意的发现是，有很大一部分AR到ICIS的患者只有LNS的进展，ICI在已有的病变中具有持续的抗癌效果。有PR反应者37例(58.7%)，单纯LNS者12例(32.4%)。在Gettinger等人先前的研究中。据报道，42%的非小细胞肺癌患者在ICI治疗后取得PR，AR仅限于lns。11。研究还提示，恶性LN环境可能导致淋巴结内细胞的免疫抑制性进化。

应该注意的是，在我们的研究中，与AR后多进展的患者相比，橄榄进展患者的OS延长。这一发现的潜在假设可能是“癌症免疫周期”。15。肿瘤在仍然“免疫监视活跃”宿主无法增殖或转移到其他器官，除非他们获得新的表型免疫回避。因此，可以很容易地想象，在累进部位的肺癌克隆可能已经进化以逃避宿主的免疫监视，或者是由于人类白细胞抗原中杂合性的丧失，或者是由于表达的新抗原的缺失。16.

在这项研究中，医生更倾向于局部治疗和免疫治疗，而非进展的患者。对于非小细胞肺癌，有一项有趣的回顾性报告来自第三期橡木树研究表明，在进展良好的病人后，依佐利单抗显示出可接受的疗效和安全性。17。到目前为止，据报道，ici在有限的一部分患者中显示了后期疗效，包括转移性尿路上皮癌、肾细胞癌和黑色素瘤以及非小细胞肺癌。18,19,20,21,22。然而，对于AR患者是否有效的治疗仍未阐明。Gettinger等人报告11例非小细胞肺癌患者继续进行AR以外的免疫治疗。13。Adam LC等人报告一例AR的局部控制成功，冷冻联合免疫治疗超越进展。23。进一步的分析将有助于确定非小细胞肺癌患者的临床利益与持续的反应治疗的ICI超越进展。

本研究有几个局限性。首先，这是一个回顾性的分析。由于没有多少患者对ICI表现出持久的反应，因此只有少数患者被纳入这项研究，导致统计能力有限。因此，小规模的研究禁止我们在不同的分组之间进行比较。第二，研究人群非常多样化，不仅包括PD-1抑制剂或Pd-L1抑制剂单药治疗患者，还包括细胞毒性药物或CTLA-4抑制剂联合治疗的患者。第三，虽然pd-L1的表达谱是一个非常重要的预后因素，我们的研究包括利用三种不同的抗PD-L1抗体(22C3，E1L3N和SP 263)。由于大多数患者(81.0%)参与了临床试验，由于患者信息保护规定，我们无法确定某些患者的免疫组化图谱。此外，关于抗生素、皮质类固醇、阿片类药物或质子泵抑制剂等可能影响ici反应的联合用药的信息还不完全可用。最后，在选择后续治疗时可能存在偏见，因为每个医生都有责任选择适当的治疗。

尽管有这些局限性，我们的研究详细描述了AR的临床特征和模式。据我们所知，这是第一项基于进展模式显示生存差异的研究。我们相信，这份报告可能为临床医生提供有关晚期NSCLC患者的有用信息；此外，它还强调了AR后后续治疗的意义。

总之，有持续反应(>6个月)的晚期非小细胞肺癌患者表现出独特的进展模式，仅LN中的进展率较高，此外还有少-进展。局部治疗和/或持续ICIS超越AR可能是这些患者的有效选择。需要进一步的大规模前瞻性研究来证实这些发现。