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调节性B细胞抑制IL-23介导的银屑病样炎症

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发表时间:2021-01-25 11:54作者:武汉新启迪Xinqidibio

摘要

银屑病是一种由T细胞依赖性免疫反应介导的炎症性皮肤病,但B细胞也发挥重要作用。调节性B细胞(Bregs)通过白细胞介素-10(IL-10)的产生负调节免疫应答.本研究旨在探讨Bregs在IL-23介导的小鼠银屑病样炎症中的作用.B细胞特异性磷酸酶和张力素同系物(PTEN)缺乏小鼠,Bregs明显扩张,对照组每隔16d,每隔一天皮下注射含0.5μg rmIL-23的20μL磷酸缓冲液生理盐水,诱发银屑病样炎症。IL-23介导的银屑病样炎症在B细胞特异性PTEN缺乏的小鼠体内受到抑制,第15天耳朵厚度和表皮厚度减少。此外,B1 B细胞过继转移可抑制IL-23介导的银屑病样炎症。RmIL-23注射的B细胞特异性PTEN缺陷小鼠脾脏和引流淋巴结中的调节性T细胞(Tregs)随着Bregs的增加而增加。此外,B细胞特异性PTEN缺陷小鼠rmIL-23耳蜗中T助手(Th)17的分化受到抑制.总之,这些结果表明Bregs的增加通过Treg的扩张和抑制Th17的分化来抑制IL-23介导的银屑病样炎症。因此,针对Bregs治疗银屑病是一种可行的治疗策略。

导言

银屑病是一种慢性的、免疫介导的、炎症性皮肤病,可引起红斑、清晰的椭圆形斑块和附着的银色鳞片.它影响到大约2%的普通人口。1。由于银屑病的皮肤状况,对患者的生活质量有负面影响。2。根据组织学表现,如角化过度和棘皮病,银屑病以前被认为是一种异常的角质形成细胞增殖和分化的疾病。然而,T细胞的抑制因子环孢霉素治疗成功,表明银屑病是一种T细胞介导的自身免疫性疾病。3。虽然其发病机制尚不清楚,但最近的研究表明白细胞介素(IL)-23/T助手(Th)17信号通路在银屑病的发展中起着关键作用。4。活化抗原提呈细胞(APC)(包括树突状细胞(DC))产生的IL-23能刺激和促进Th17细胞的分化。Th17细胞产生IL-17A和IL-22,它们是银屑病发病过程中的主要细胞因子。针对多种免疫相关细胞因子的生物制品在其发病机制的基础上,极大地改善了银屑病的治疗。然而,T细胞在银屑病发病机制中的作用一直受到关注。相比之下,利妥昔单抗(Rituximab)是一种B细胞消耗型单克隆抗体(MAb),据报道可诱发人银屑病样皮肤病。5,6。这一发现表明,B细胞在银屑病的发展中具有负性调节作用,尽管其表现为T细胞介导的自身免疫紊乱。

B细胞是体液免疫反应的核心,产生抗抗原抗体。B细胞还具有免疫稳态所必需的多种功能,如抗原呈递、T细胞活化和细胞因子生成等。7。众所周知,B细胞对免疫反应有积极的调节作用,也有负的调节作用。产生IL-10的调节性B细胞(Bregs)是免疫应答的负调节因子。8,9,10,11。Bregs的缺失或缺失加重了实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)等几种小鼠模型的疾病症状。12,13、慢性结肠炎14胶原诱导性关节炎(CIA)15,接触性超敏反应(CHS)16,17红斑狼疮18,19硬皮病20,以及过敏21。此外,Bregs在人类各种自身免疫性疾病中也发挥着重要作用。22,23。由于其在酿酒抑制中的重要作用,IL-10的产生是Bregs的主要鉴定标志。24。最近的一项研究表明,磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt通路是B细胞抗原受体(Bcr)信号的重要下游效应,促进B细胞产生IL-10。25。磷酸酶和张力素同源酶(PTEN)的缺失,是Akt活性的抑制剂,导致Akt的过度激活,促进IL-10的产生。我们先前证实了PTEN在B细胞中的特异性失活,使用CRE-氧氟沙星系统会导致Breg的膨胀.B细胞特异性PTEN缺陷小鼠外周血、脾脏和腹膜中Bregs显著增加(Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星(老鼠)25。已在小鼠中描述了多个Breg亚群体。据报道,小鼠脾Bregs存在于CD1d中。CD5+边缘区(MZ)B细胞亚群17。然而,另一项研究表明,小鼠脾Bregs存在于mz内以及B细胞特异性pten缺陷小鼠的B1 B细胞亚群中。25.

Bregs在银屑病中的作用尚不清楚。然而,最近发现了磷酸二酯酶-4(PDE 4)抑制剂阿普拉司特(Apremilast)通过Breg扩张对银屑病的治疗作用。26。因此,阐明Bregs在银屑病中的作用有助于其治疗的发展。因此,在本研究中,我们评估了Bregs在IL-23介导的B细胞特异性PTEN缺乏小鼠银屑病模型中的作用。

结果

IL-23介导的银屑病样炎症在B细胞特异性PTEN缺陷小鼠中的作用

我们治疗野生型小鼠,Cd19Cre+/−老鼠和Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星将20μL PBS/0.1%牛血清白蛋白加或不加0.5μg rmIL-2 3皮内注射于小鼠右耳内,隔日1次,共16天。WT小鼠和Cd19Cre+/−老鼠与对照组在Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠,其中Bregs显著增加。注射rmIL-23耳的组织病理学观察显示,rmIL-23可引起角化过度、角化旁、棘突和单个核细胞浸润。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星与WT小鼠相比,小鼠有明显的角化病和棘皮病。Cd19Cre+/−老鼠(图1.1a)。与PBS对照组相比,rmIL-23注射液可显著增加耳廓厚度和表皮厚度(P<0.01)。P < 0.05, P < 0.01 and P < 0.001; Fig. 1b)。第15天耳朵厚度更大Cd19Cre+/−小鼠相比较Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠(P < 0.05; Fig. 1b)。第15天的表皮厚度在WT小鼠中也更大。Cd19Cre+/−小鼠相比较Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠(P < 0.05 and P < 0.001; Fig. 1b)。这些发现表明IL-23介导的银屑病样炎症在Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠与对照组小鼠比较。

图1

IL-23介导的银屑病样炎症在B细胞特异性PTEN缺陷小鼠中被抑制得更多.(A)rmIL-23或PBS-耳在WT小鼠皮肤切片的H&E染色,Cd19Cre+/−老鼠和Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠。RmIL-23可诱导真皮角化、角化、棘突和单核细胞浸润(原放大倍数×40,200,bar=200μm和20μm)。(B第15天测定小鼠耳廓厚度和表皮厚度,Cd19Cre+/−Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠皮下注射20μL PBS/0.1%牛血清白蛋白,加或不加0.5μg rmIL-23。值表示均值±SEMs。样本平均值之间的显著差异如下:*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.

B细胞特异性PTEN缺陷小鼠rmIL-23细胞浸润减少

免疫组织化学(IHC)染色显示rmIL-23耳细胞浸润CD4减少。+T细胞与F4/80+巨噬细胞Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠与Cd19Cre+/−老鼠(P < 0.05; Fig. 2A,D)。CD8数+T细胞在两组间无显着性差异(图二)。2b)。注射rmIL-23的耳朵中有少量B细胞。Cd19Cre+/−Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠,但在这些组之间没有显着性差异(图)。2c)。因此,Bregs的增加似乎抑制了CD4。+T细胞和F4/80细胞+巨噬细胞在rmIL-23注射耳中的浸润。

图2

B细胞特异性PTEN缺陷小鼠rmIL-23细胞浸润减少.RmIL-23注射耳皮肤切片的免疫组织化学染色Cd19Cre+/−Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠(原放大倍数×400;bar=20μm)。CD4数+T细胞(A),CD8+T细胞(B),B细胞(C)和F4/80+巨噬细胞(D)每视野计数(×400)。值表示均值±SEMs。样本平均值之间的显著差异如下:*P < 0.05, ***P < 0.001.

RmIL-23注射可增加CD4的数量。+B细胞特异性PTEN缺陷小鼠脾脏T细胞和引流淋巴结T细胞及引流淋巴结B细胞

测定rmIL-23注射液是否影响CD4的组成。+T细胞,CD8+T细胞,B细胞,从脾中提取单细胞悬液,引流淋巴结。Cd19Cre+/−Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠注射前分别于注射前第0天和第15天进行流式细胞术分析。RmIL-23注射可显著增加CD4细胞的数量。+两组脾脏T细胞(P < 0.05; Fig. 3a)。RmIL-23注射显著增加CD8细胞数。+脾T细胞和B细胞Cd19Cre+/−老鼠(P < 0.01; Fig. 3(A)鉴于CD8的增加+RmIL-23-注射T细胞和B细胞Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠无显着性差异。RmIL-23注射可显著增加CD4细胞的数量。+引流淋巴结中的T细胞和B细胞Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠(P < 0.05 and P < 0.01; Fig. 3b)。放液淋巴结注射rmIL-23前B细胞数减少。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠与Cd19Cre+/−老鼠(P < 0.05; Fig. 3b)。因此,rmIL-23注射增加了CD4的数量。+两组脾脏T细胞,CD8+脾T细胞和B细胞Cd19Cre+/−小鼠和CD4+引流淋巴结中的T细胞和B细胞Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠。

图3

RmIL-23注射可增加CD4的数量。+B细胞特异性PTEN缺陷小鼠脾T细胞、引流淋巴结T细胞和引流淋巴结B细胞。CD4数+T细胞,CD8+脾脏中的T细胞和B细胞(A)和引流淋巴结(B)注射rmIL-23。Cd19Cre+/−Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠。值表示均值±SEMs。样本平均值之间的显著差异如下:*P < 0.05, **P < 0.01.

RmIL-23注射的B细胞特异性PTEN缺陷小鼠脾脏和引流淋巴结中的Tregs和Bregs增加。

我们接着分析了Bregs和Tregs在脾脏和引流淋巴结的频率。Cd19Cre+/−Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠于第0、7、15天进行流式细胞术分析。脾脏中产生IL-10的B细胞频率明显增加。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠与Cd19Cre+/−小鼠在IL-23介导的银屑病样炎症过程中(P < 0.05 and P < 0.001; Fig. 4a)。第7天,rmIL-23注射组脾内产生IL-10的B细胞数显著增加,而产生IL-10的B细胞数在第7天显著增加。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠与Cd19Cre+/−老鼠在第7天和第15天(P < 0.01 and P < 0.001; Fig. 4a)。在脾脏中,CD 25的频率Foxp 3+CD4+Tregs显著增加Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠与Cd19Cre+/−第0天和第15天的老鼠(P < 0.05 and P < 0.01; Fig. 4b)。CD 25的数目Foxp 3+CD4+脾内Tregs显著升高。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠与Cd19Cre+/−小鼠在白介素-23介导的银屑病样炎症过程中,在疾病进展过程中相对于Bregs逐渐增加。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠(P < 0.05 and P < 0.01; Fig. 4b)。在引流淋巴结中,白细胞介素10产生B细胞的频率显著增加。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠与Cd19Cre+/−第0天和第15天的老鼠(P < 0.05 and P < 0.01; Fig. 4c)。RmIL-23注射显著增加引流淋巴结中产生IL-10的B细胞的数量。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠(P < 0.05; Fig. 4c)。RmIL-23注射可显著提高CD 25的表达频率。Foxp 3+CD4+疾病进展过程中引流淋巴结的TregsCd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠(P < 0.05 and P < 0.01; Fig. 4d)。CD 25频率Foxp 3+CD4+引流淋巴结中的Tregs也显著增加。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠与Cd19Cre+/−老鼠在第15天(P < 0.01; Fig. 4d)。RmIL-23注射显著增加CD 25的数量。Foxp 3+CD4+两组第7天引流淋巴结的Tregs(P < 0.05; Fig. 4d)。因此,我们的数据表明,在rmIL-23注射的B细胞特异性PTEN缺乏小鼠脾脏中Bregs明显膨胀,在第7天显著扩张,在第15天出现收缩,同时保持较高水平。在另一只手上,rmIL-23注射的B细胞特异性PTEN缺陷小鼠脾脏和引流淋巴结中的Tregs明显膨胀,在IL-23介导的银屑病样炎症晚期随Bregs的增加逐渐增加。

图4

RmIL-23注射的B细胞特异性PTEN缺陷小鼠脾脏和引流淋巴结中的Tregs和Bregs增加。白细胞介素-10产生B细胞的频率和数量(A)和CD 25+Foxp 3+T细胞(B)脾内注射rmIL-23-。Cd19Cre+/−Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠。白细胞介素-10产生B细胞的频率和数量(C)和CD 25+FoxP 3+T细胞(D)在rmIL-23-注射的引流淋巴结中。Cd19Cre+/−Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠。这些图像是用Flowjo软件创建的(版本10.1R5;TreeStar,San Carlos,CA,USA,Https://www.flowjo.com/)。样本平均值之间的显著差异如下:*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.

B细胞特异性PTEN缺陷小鼠rmIL-23的Th17分化受抑制

IL-23刺激的Th17细胞通过IL-17A和IL-22的产生在银屑病的发生发展中起核心作用。据报道,IL-17A是产生IL-23介导的银屑病样炎症所必需的。27。评估Bregs增加是否抑制Th17细胞分化,CD4的组成+T细胞,CD8+T细胞、B细胞、Tregs和产生CD4的IL-17A+流式细胞术检测rmIL-23耳内T细胞的表达.CD4数+注射rmIL-23的耳中T细胞和B细胞明显减少。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠与Cd19Cre+/−老鼠(图1.5a)。CD 25频率Foxp 3+CD4+RmIL-23注射耳的Tregs在两组间无显着性差异(图二)。5b)。IL-17A产生CD4的频率+注射rmIL-23的耳中T细胞明显减少。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星Cd19Cre+/−老鼠(图1.5c)。在IL-23介导的银屑病样炎症过程中,耳内未见Breg浸润.我们的数据表明,脾脏和引流淋巴结中Bregs的增加抑制了rmIL-23注射的耳朵中Th17细胞的分化。

图5

B细胞特异性PTEN缺陷小鼠RmIL-23的Th17分化受到抑制.CD4数+T细胞,CD8+注射rmIL-23炎症皮肤中的T细胞和B细胞Cd19Cre+/−Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠(A)。CD 25频率+Foxp 3+T细胞(B)和CD4+伊-17A+RmIL-23-注射致炎皮肤中的T细胞Cd19Cre+/−Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠(C)。这些图像是用Flowjo软件创建的(版本10.1R5;TreeStar,San Carlos,CA,USA,Https://www.flowjo.com/).

B1 B细胞过继转移抑制IL-23介导的银屑病样炎症

接下来,我们通过过继转移实验来评估Bregs是否能抑制IL-23介导的银屑病样炎症。小鼠脾Bregs主要存在于B1 B细胞亚群中Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠25。因此,脾脏B细胞Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星分离小鼠,检测CD1d、CD5和CD 19的表达,并将其分为3组,CD1d。INTCD5+B1 B细胞,CD1dCD5+MZB细胞和CD1dINTCD5-卵泡B细胞。用脂多糖(LPS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMA)、放线菌素(Iomycin)和布列菲林-A(brefeldin-A)对B1 B细胞和滤泡B细胞体外刺激5h,结果显示B1 B细胞占IL-10的60%以上。+B细胞,而滤泡B细胞只占IL-10的1%以下。+B细胞(图1.6a)。其次,在rmIL-23注射前,将分离的B1 B细胞、滤泡B细胞和PBS对照组过继转移到WT小鼠体内。滤泡B细胞过继转移和PBS对照对IL-23诱导的角化、角化旁和棘皮病无影响,而B1 B细胞过继转移则可减轻IL-23介导的银屑病样炎症。6b)。与卵泡B细胞过继转移和PBS对照相比,B1 B细胞过继转移15天后,耳厚度和表皮厚度显著降低(P<0.0 5)。P < 0.05, P < 0.01 and P < 0.001; Fig. 6c)。因此,B1 B细胞过继转移直接影响了IL-23介导的银屑病样炎症的抑制.此外,我们还评估了Bregs如何通过阻断抗IL-10受体的mAb来抑制IL-23介导的银屑病样炎症。阻断IL-10受体功能可增加rmIL-23的耳厚。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠与对照组相比,差异无统计学意义(补充图)。1)。因此,Bregs对IL-23介导的银屑病样炎症的抑制可能主要是依赖IL-10的.

图6

B1 B细胞过继转移抑制IL-23介导的银屑病样炎症.(A)脾B细胞Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星分离小鼠,检测CD1d、CD5和CD 19的表达,并将其分为CD1d。INTCD5+B1 B细胞与CD1dINTCD5-卵泡B细胞在LPS、PMA、放线菌素和灯盏花素-A混合刺激前作用5h。+用流式细胞仪对各纯化群体的B细胞进行分析。(B)脾B细胞(1×10)6细胞)Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星在rmIL-23注射前,将小鼠移植到WT小鼠体内。WT小鼠耳部皮肤切片的H&E染色(原放大倍数×20;BAR=20μm)。(CB1 B细胞过继转移对耳廓厚度和表皮厚度的影响。这些图像是用Flowjo软件创建的(版本10.1R5;TreeStar,San Carlos,CA,USA,Https://www.flowjo.com/)。平均值为平均±SEMs(n=10只/组)。样本平均值之间的显著差异如下:*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.

讨论

据我们所知,这项研究是第一次评估Bregs在IL-23介导的银屑病样炎症中的作用。注射rmIL-23耳的组织病理学检查显示:Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠有明显的角化病和棘皮病比Cd19Cre+/−控制老鼠。此外,B1 B细胞过继转移可直接抑制IL-23介导的银屑病样炎症症状.RmIL-23耳细胞浸润的IHC表现为CD4减少。+T细胞与F4/80+巨噬细胞Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠。Tregs在脾内扩张,并引流rmIL-23-23的淋巴结。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星与Bregs增加有关的小鼠。此外,rmIL-23-注射的耳中Th17分化受到抑制。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星老鼠。总之,这些结果表明Bregs的增加通过Treg的扩张和抑制Th17的分化来抑制IL-23介导的银屑病样炎症。因此,针对Bregs治疗银屑病是一种可行的治疗策略。

先前的一项研究表明,IL-23基因在人银屑病皮损中的表达增加。28。此外,直接给小鼠皮肤注射白介素-23可诱发银屑病样炎症。29,30,31。虽然rmIL-23注射液的组织学表现在第4天是最大的。29、Hedrick等人著。报道称,眼内脓疱在第5天早期就逐渐加重,并在第15天增加了皮肤炎症。这一组织学特征的时间进展表明,从T细胞独立到rmIL-23诱导的反应的T细胞依赖性阶段的进展。32。在本研究中,rmIL-23注射可在第15天引起银屑病样炎症,并伴有明显的棘皮炎和真皮炎症。目前的研究表明,rmIL-23介导的银屑病样炎症在Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠与Cd19Cre+/−小鼠,提示增加的Bregs抑制IL-23介导的银屑病样炎症.此外,通过过继转移的B1 B细胞可直接抑制IL-23介导的银屑病样炎症症状.因此,Bregs在抑制IL-23介导的银屑病样炎症中起着至关重要的作用.在小鼠模型的imiquimod诱导的银屑病样炎症,Bregs也发挥了重要作用。Yanaba等人有报道称缺乏bregs的CD 19缺陷小鼠增加了imiquimod诱导的银屑病样炎症的严重程度。33。Alrefai等人也有报道称,咪喹莫德诱导的银屑病样炎症在小鼠体内表现为B细胞缺失或白细胞介素10缺乏的B细胞。34。提示Bregs在不同小鼠银屑病模型中发挥其抑制作用。与这一发现相一致的是,使用一种消耗B细胞的mAb rituximab治疗在没有银屑病病史的人身上诱发了银屑病样皮肤病。5,6。银屑病是一种免疫介导的疾病,T细胞在银屑病皮损中起着重要作用;事实上,许多生物疗法被批准用于治疗银屑病,其靶点是T细胞或细胞因子。我们的结果提示Bregs通过抑制T细胞反应来抑制IL-23介导的银屑病样炎症.

Bregs通过多种机制发挥其对免疫应答的负调节作用。Bregs通过抑制Th1和Th17细胞分化促进Treg增殖调节T细胞反应35。由于Tregs在调节免疫耐受和预防自身免疫性疾病中起着重要的作用,在几种自身免疫性疾病中,Treg功能的缺陷或Tregs数量的减少已经被报道。同样,Tregs的抑制功能在银屑病中也被报道为缺乏。36。此外,几种治疗银屑病的方法增加了Tregs的数量,或恢复了他们的功能,以改善人类的临床状况。以前的研究表明bregs主要调节早期疾病,而tregs则反过来减轻晚期疾病。17,37。我们目前的研究表明,rmIL-23注射的B细胞特异性PTEN缺陷小鼠在第15天脾脏和引流淋巴结中的Tregs显著增加,在IL-23介导的银屑病样炎症晚期随Bregs的增加而逐渐增加。IL-23诱导的炎症从T细胞独立发展为T细胞依赖期.这些发现提示Bregs通过晚期疾病Treg扩张抑制IL-23诱导的银屑病样炎症。目前的研究还表明,在rmIL-23注射前,B1 B细胞过继转移可显著减轻炎症的严重程度,提示Bregs在触发银屑病发病中起着重要作用。因此,这一结果提示Bregs在早期抑制IL-23介导的银屑病样炎症中起主要作用,而Bregs可抑制晚期银屑病样炎症。我们目前的结果还表明,rmIL-23-注射的耳朵中Th17的分化受到抑制。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠,提示Bregs抑制IL-17A产生CD4。+RmIL-23耳内的T细胞。总之,Bregs有能力将CD4分化从Th17细胞转移到Tregs。以前的一项研究表明人类CD 19+CD 24CD 38B细胞抑制天真T细胞向Th1和Th17细胞分化并转化CD4+CD 25T细胞转化成Tregs,部分通过产生IL-10。38。在本研究中,阻断IL-10受体功能有增加rmIL-23-注射时耳厚的趋势。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠与对照组相比,差异无统计学意义。Bregs对IL-23介导的银屑病样炎症的抑制可能主要是依赖IL-10的.

我们目前的研究表明,脾脏和引流淋巴结中的Bregs显著增加。Cd19Cre+/−PTEN氧氟沙星/氧氟沙星小鼠,而我们没有直接观察到Bregs向发炎的皮肤迁移。这些结果提示Bregs通过在脾脏和引流淋巴结等淋巴组织中产生IL-10来发挥其负性调节作用。然而,我们不能排除Bregs直接抑制炎症反应的可能性.进一步的研究将需要进一步的研究,以确认Bregs迁移到发炎的皮肤。

总之,我们的结果证明了Bregs在小鼠银屑病中的关键作用。

利妥昔单抗治疗引起人银屑病样皮肤病5,6。另一方面,也有报道说利妥昔单抗在人体内成功地治疗了银屑病性关节炎。39。这一差异表明B细胞在银屑病中的作用是复杂的。然而,最近的研究表明,牛皮癣和脓疱性银屑病患者外周血中bregs祖细胞显著增加,而bregs显著减少。40,41。这些结果表明,Bregs祖细胞增加是由于Bregs减少作为负反馈机制,而Bregs在银屑病和脓疱性银屑病患者中功能受损。现在有越来越多的证据表明Bregs在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用,不仅在小鼠身上,而且在人类身上。我们的研究表明Bregs通过Treg的扩张和抑制Th17的分化来抑制IL-23介导的银屑病样炎症。因此,啤酒靶向治疗银屑病可以提供一种可行的治疗策略,需要进一步的研究来开发这种方法。


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