小胶质细胞在病毒性脑炎中的作用：从衰老到靶向治疗

病毒性脑炎是一种死亡率很高的毁灭性疾病，幸存者经常患有严重的神经并发症。小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)实质的天然免疫细胞，其转化依赖于局部增殖。小胶质细胞表达各种各样的蛋白质，使他们能够持续感知环境，并对变化做出快速反应。在CNS病毒感染等炎症条件下，小胶质细胞促进天然免疫和适应性免疫反应，保护宿主。然而，在病毒感染期间，小胶质细胞与T细胞相互作用失调可能导致小胶质细胞对神经元突触吞噬功能的改变，从而导致神经认知功能障碍。本文就小胶质细胞在病毒性脑炎中的作用进行综述，提出有待解决的问题，并提出可能的治疗靶点。

中枢神经系统(CNS)由两种不同发育系的细胞组成，即神经上皮祖细胞和红髓前体细胞(EMP)。神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞起源于自我更新的多能神经上皮祖细胞.1小胶质细胞是由EMP细胞产生的中枢神经系统实质的长寿命天然免疫细胞，在发育早期就存在于神经外胚层。2,3,4,5所有这些细胞类型(连同上皮细胞、内皮细胞和周细胞)都是形成中枢神经系统最佳运作所需的独特生理环境所必需的。

虽然中枢神经系统被几种不同类型的屏障隔开，但病原体已经进化出通过不同途径到达中枢神经系统的方法。一旦一种病原体进入中枢神经系统，就可能产生各种各样的后果，这取决于宿主和病原体。例如，疱疹病毒终生潜伏在免疫能力强的宿主中；然而，当免疫系统无法控制病毒时，它们也可能引起急性疱疹脑炎，例如，在老年免疫衰老或存在初级和后天免疫缺陷的情况下。在另一个极端，狂犬病病毒(RABV)导致急性中枢神经系统感染，往往是致命的。6由于中枢神经系统内病毒的急性感染或再激活所引起的直接和间接的神经元损伤以及中枢神经系统中的免疫反应常常导致康复患者长期存在的神经行为问题。中枢神经系统对病原体和免疫介导的损伤高度敏感，缺乏再生能力，导致中枢神经系统的永久性损伤和功能下降。7其他因中枢神经系统感染导致高发病率和死亡率的因素包括对特定疾病病因的不完全了解、缺乏诊断工具和治疗选择不足。6,8,9直到最近，人们还不清楚中枢神经系统破坏的确切机制，最近的研究表明小胶质细胞在中枢神经系统的保护和破坏中起着时间和空间的作用。由于人类与人畜共患病病原体的接触无法消除，我们必须提高对人畜共患病病因的认识，特别是在可能的治疗目标方面。本文综述了小胶质细胞在病毒性脑炎中的潜在作用，并提出了小胶质细胞靶向疗法可用于病毒性脑炎相关神经认知并发症的治疗。

几种病毒会引起脑炎。导致人类脑炎的RNA病毒是典型的人畜共患病。病毒从其自然宿主，如鸟类或动物，“跳跃”到人类，导致人畜共患病。10在人类中引起脑炎的重要RNA病毒包括黄病毒科、冠状病毒科和横纹病毒科。6狂犬病病毒属于横纹病毒科，是急性人畜共患病的典型例子，每年在全世界造成6万人死亡。6,11乙型脑炎病毒(JEV)、登革病毒(DENV)、西尼罗河病毒(WNV)和寨卡病毒(ZIKV)属于黄病毒科。目前，JEV仅限于东南亚地区，导致多达5万人感染，致死率高达30%。在乙型病毒性脑炎感染的幸存者中，30-50%的人有明显的神经、认知或精神后遗症.12,13DENV在全球范围内流行。据估计，每年约有3.9亿人发生DENV感染，在某些情况下，多达21%的患者出现神经系统感染。6,14在美国，WNV是脑炎相关的发病率、死亡率和恢复期神经认知缺陷的主要原因。7此外，新出现的ZIKV可能会对幸存者造成相似或不同的长期后遗症.甲型病毒是由感染的叮咬蚊子传播的托加维里科单链阳性rna病毒，使之成为节肢动物传播的病毒。15委内瑞拉、西部和东部马脑炎病毒(分别为VEEV、Weev和EEEV)是涉及高发病率和神经系统后遗症的主要脑炎病毒。15高度适应的人类病毒，如疱疹病毒，可导致慢性中枢神经系统感染，这种病毒可以在免疫能力强的个体的一生中持续存在，而不会引起严重的中枢神经系统疾病。在疱疹病毒中，单纯疱疹病毒(HSV)感染发生在世界各地，可引起HSV脑炎，这是致命的治疗。6,10,16新生儿先天性巨细胞病毒感染也导致50%的受影响儿童的发育延迟。6

有大量文献证明中枢神经系统炎症或CNS细胞功能的改变会导致广泛的行为改变。17在病毒性脑炎的情况下，病毒感染和免疫应答介导的基因表达的改变会引起中枢神经系统的多种生理变化，最终影响短期和长期行为。虽然急性行为症状消失后，感染解决，持续的免疫反应，即使在病原体清除，导致长期精神，神经认知和退化问题的幸存者。18病毒性脑炎的神经认知并发症包括记忆障碍、认知障碍(如学习障碍)、运动障碍以及情绪和个性的变化。在从病毒性脑炎中恢复过来的人中，总共有30-50%的人会出现这些症状中的一种或多种。病毒性脑炎的另一个常见结果是癫痫发作。所有这些因素都会导致日常生活中的困难。6,18,19

在一项前瞻性的神经学研究中，美国WNV引起的中枢神经系统疾病患者的数据显示，在最初的临床表现中，93%的患者表现出明显的神经功能缺陷，其中近一半的患者在90天的随访后出现认知障碍。20从疾病恢复后，在最初评估后90天出现神经功能缺损的患者仅占研究队列的20%。20在对WNV感染后1~3年和8~11年神经异常的长期观察研究中，86%的WNV脑炎患者在第一次评估时有异常的神经学表现，但没有出现简单的发热或脑膜炎。21有趣的是，在进行第二次评估时，~40%的接受评估的患者出现了新的神经并发症。21这项研究表明，新的神经并发症可以发展很长时间后，病毒清除。与WNV脑炎相关的最常见的生理、认知和功能后遗症是肌肉无力、记忆丧失和日常生活困难。其他问题包括听力损失和反应异常。长期神经异常最常见于患有WNV脑炎的患者.因此，西尼罗河脑炎(WNE)的临床表现与严重的神经并发症有关。21,22

除了WNV，其他与神经认知障碍相关的神经病毒病原体包括DENV、JEV、Nipah病毒和α病毒。与DENV脑炎相关的神经并发症包括神经肌肉并发症，如Guillain-Barre综合征、横纹肌溶解症、短暂性肌肉功能障碍和神经眼受累。6,14与甲型病毒性脑炎相关的神经系统并发症包括混淆、视觉障碍、畏光、癫痫、嗜睡、昏迷、智力残疾和情绪不稳定/行为变化。15令人惊讶的是，50-90%的东部马病毒(EEV)脑炎幸存者出现了这些神经后遗症.15尼帕病毒脑炎似乎也与更多的神经精神后遗症比神经认知后遗症。据报道，康复后的患者患有严重的抑郁障碍、人格变化、慢性疲劳综合症以及注意力和语言和/或视觉记忆方面的严重缺陷。23还报告了2009年H1N1病毒感染患者，特别是儿童的神经表现和结果。H1N1病毒最常见的神经系统表现包括癫痫发作和急性坏死性脑病(ANE)，需要入院治疗，导致高死亡率和发病率。24,25因此，病毒性脑炎引起的神经并发症因感染因素的不同而变化很大。一种可能的解释是宿主对病原体反应的旁观者效应。

不同的长寿命组织特异性髓鞘细胞，如小胶质细胞和硬膜细胞、软脑膜细胞、血管周围细胞和脉络丛巨噬细胞，统称为中枢神经系统相关巨噬细胞(CAMP)，共同构成健康的中枢神经系统。26其中小胶质细胞位于中枢神经实质内，表达髓系细胞标志CX3CR1。与其他组织特异性髓系细胞不同，小胶质细胞和大多数其他中枢神经系统特异性髓系细胞来源于c-kit。罗氏CD 41罗氏存在于卵黄囊(YS)中的祖细胞并不是通过明确的造血产生的。2,3,4,5由于血液脑屏障(Bbb)的存在，使中枢神经系统在成年后脱离血液循环，在稳态条件下，血液衍生髓系细胞不会进入；因此，小胶质细胞的周转依赖于局部的稳态增殖。27以前，多色荧光定位系统揭示了在稳态条件下小胶质细胞的翻转。有趣的是，根据大脑区域的不同，小胶质细胞的更替率也不同。嗅球(OB)小胶质细胞具有较高的周转率，而来自皮层的小胶质细胞的更替率非常低。28因此，胚胎起源，自我更新，没有明确的造血和特定的中枢神经系统环境，如与神经元，少突胶质细胞等相互作用，使小胶质细胞成为一个独特的组织居住的髓样细胞群体。在静息状态下，小胶质细胞利用突起和突起，赋予这些细胞较高的运动能力，持续观察中枢神经系统的微环境。29,30小胶质细胞对中枢神经系统微环境变化的高度敏感性是由于大量蛋白质的表达，使它们能够感觉到侵入的病原体、死亡细胞以及外生和内源性配体，这种配体被定义为“小胶质细胞”。31(无花果)1).

CNS病毒感染导致不同中枢神经系统区髓样细胞的聚集。32,33,34,35,36电离钙结合适配器分子-1(Iba-1)是研究病毒性脑炎中枢神经系统髓系细胞反应的常用标记物。8,37然而，Iba-1也是由单核细胞表达的.38在神经炎症过程中，不可能通过这些共同的标记来区分小胶质细胞和单核细胞。38受当时流行知识的限制，先前的研究提出循环单核细胞以CCR 2依赖的方式渗入大脑，并在病毒性脑炎期间产生小胶质细胞，39中枢神经系统炎症导致中枢神经系统的预处理，从而允许单核细胞迁移到大脑。40根据模型的不同，描述了这些单核细胞衍生的小胶质细胞的致病和保护作用。39,41与YS衍生的小胶质细胞不同，单核细胞在骨髓中产生于最终造血过程中，寿命较短，有两种类型：Ly6C。嗨单核细胞，所谓的炎性肿瘤坏死因子-α+和CD11c+单核细胞和Ly6C罗氏单核细胞在血管中具有巡逻功能。42我们以前使用过他莫昔芬诱导的cx3cr1cre基因标记方法。ER/+*R26R番茄ST/Wt报告小鼠在病毒性脑炎中区分小胶质细胞和单核细胞。43,44使用鼻感染(I.N.)水泡性口炎病毒(VSV)感染模型32,45,46和西亚勒脑脊髓炎病毒(TMEV)模型的脑炎相关发作和神经变性，19,33我们发现在病毒感染时，中枢神经系统中的小胶质细胞是通过局部增殖积累的。32,33这些研究还表明，在病毒性脑炎时，Ly6C会发生浸润。嗨单核细胞不产生小胶质细胞。32我们已经发现单核细胞在VSV脑炎和TMEV脑炎相关发作中的CNS浸润。32,33类似地，其他人也发现单核细胞在WNV脑炎中浸润CNS。39,41CD8在小鼠脑炎模型中的应用+针对病毒抗原阳性神经元的T细胞。47

小胶质细胞在中枢神经系统内病毒控制和宿主保护中的关键作用一直是争论的焦点。对于小胶质细胞的保护作用，缺乏明确的实验证据，因为缺乏在外周免疫反应最小扰动的情况下耗尽小胶质细胞的方法。随着抑制集落刺激因子1受体(CSF-1R)信号转导从而导致CNS小胶质细胞耗竭的药理药物的发展，一些研究表明小胶质细胞可能是病毒性脑炎中宿主保护的关键。32,35,48,49,50这些研究检查了不同途径的中枢神经系统感染，如颅内和鼻内，从周围神经系统和周围感染，导致脑炎后病毒进入中枢神经系统。小胶质细胞在多种黄病毒(如WNV和JEV)诱导的病毒性脑炎中具有保护作用，50,51小鼠肝炎病毒(MHV)是一种嗜神经性冠状病毒，35一张身份证。VSV感染模型32脑炎相关发作和神经变性的TMEV模型，34和伪狂犬病病毒(PRV)模型的疱疹病毒脑炎。52这些研究表明，在病毒性脑炎期间，小胶质细胞对宿主的保护是必不可少的。

趋化因子受体2(CCR 2)是Ly6C的关键嗨单核细胞在病毒感染后中枢神经系统的积聚及诱导自身免疫性脑脊髓炎。33,39,41,47,53Ly6C嗨在病毒性脑炎的中枢神经系统中单核细胞的积累似乎对宿主的保护很重要，就像ccr 2一样。−/−小鼠对WNV脑炎的易感性增强。41然而，在致死性WNV脑炎模型中，氯膦酸治疗外周血单核细胞耗竭，或抗C-C基序趋化因子配体(CCL 2)抗体治疗抑制单核细胞进入中枢神经系统，可增强保护作用，提示Ly6C具有病理作用。嗨WNV脑炎的单核细胞。39同样地，我们也用泰尔氏病毒模型证明，通过氯膦酸脂质体治疗小鼠巨噬细胞的耗竭抑制了癫痫的发生，54和CCR 2−/−小鼠海马神经元有有限的死亡，33对Ly6C浸润的病理作用嗨病毒性脑炎神经变性中的单核细胞。单核巨噬细胞也参与突触剥离，类似于小胶质细胞；然而，这一过程似乎独立于补体通路的激活。47最后，Ly6C嗨单核细胞在病毒性脑炎中具有复杂的作用。

嘌呤能受体是一个进化上保守的受体家族，与核苷酸结合，以自分泌和旁分泌方式调节细胞反应。嘌呤能受体有三个家族，根据引起的免疫反应，可分为两类。55P1受体包括四个G蛋白偶联的腺苷受体，它们在与腺苷结合后产生抗炎反应。P2受体包括6种P2X-嘌呤能受体(P2XR)同三聚体、4种P2XR异三聚体和8种P2YR G蛋白偶联受体(GPCRs)，它们与三磷酸腺苷(ATP)和(或)其它嘌呤或嘧啶核苷酸结合并诱导促炎反应。55小胶质细胞表达多个P1和P2嘌呤能受体。56在稳态条件下，嘌呤能受体是小胶质功能的关键调节因子，包括但不限于小胶质细胞运动和中枢神经系统的监视，调节神经元的活动和功能，调节细胞因子的产生，甚至调节成年海马神经发生。56,57,58,59,60然而，嘌呤能受体在病毒性脑炎及相关并发症中的前病毒和抗病毒作用有待进一步研究。

人类巨噬细胞感染HIV的体外实验表明P2嘌呤能受体是HIV感染所必需的。HIVP2X1、P2X7和P2Y1是HIV进入巨噬细胞所必需的，P2X1、P2X7和P2Y1受体参与HIV复制。机械地说，HIV与巨噬细胞的结合触发了ATP的局部释放，这种ATP刺激了嘌呤能受体，并促进了HIV的进入和病毒复制的后续阶段。61,62除了病毒进入和复制，嘌呤能受体的作用也被描述在HIV相关的感觉神经病中，这种疾病包括疼痛、灼伤和由于神经纤维的损伤而麻木，神经纤维支配着远端肢体，尤其是脚。63,64

在疱疹病毒感染小鼠模型中枢神经系统(CNS)的伪狂犬病病毒(PRV)感染中，病毒感染神经元释放的ATP导致小胶质细胞迅速生成小胶质细胞，小胶质细胞由P2RY 12受体介导。52被感染神经元的小胶质细胞聚集导致被感染神经元的碎片吞噬，这似乎是抑制病毒在中枢神经系统中传播的关键。52这些数据得到了死后标本中P2RY 12在病毒感染神经元附近表达的小胶质细胞的支持。52不含P2RY 12的小胶质细胞体外实验表明，二磷酸腺苷(ADP)与P2RY 12的结合增强了小胶质细胞炎症和核因子-κB(NF-κB)的活化，促进了小胶质细胞白细胞介素-1(IL-1)β的释放。65鉴于IL-1β在WNV诱发的脑炎中具有抗病毒活性，66P2RY 12信号介导的IL-1β表达的增强可能有助于限制病毒的传播和致命性。对骨髓巨噬细胞的体外研究表明，P2RY 13，而不是P2RY 12，可能是干扰素刺激的基因(ISG)，TLR 3刺激或干扰素(IFN)治疗后P2RY 13的表达增强。67有趣的是，在病毒性脑炎的发生过程中，P2RY 12在小胶质细胞中的表达降低。32和其他疾病。68由于小胶质细胞在稳态条件下同时表达P2RY 12和P2RY 13，56我们提出了一种模型，其中P2RY 12信号在小胶质细胞允许他们在病毒感染CNS细胞后早期被感染/损伤的细胞。然而，在后期，P2RY13在IFN刺激小胶质细胞后仍能维持甚至增加其表达，检测核苷酸，调节小胶质细胞基因的表达(图一)。2).

由于有许多药物可以以特定的方式靶向嘌呤能受体，因此旨在了解嘌呤能受体信号在病毒性脑炎中的影响的体内研究有可能为脑炎提供更好的治疗方法。

模式识别受体(Pre Receptor，PRRs)是由膜结合蛋白或细胞质蛋白组成的多个种系编码家族，进化到识别外源病原体的成分，被称为病原体相关分子模式(PAMPs)。此外，这些PRR还能识别从受损细胞释放出来的内源性分子，这被称为损伤相关的分子模式(DAMP)。参与病毒PAMP识别的PRRs主要有Toll样受体(Toll样受体)和维甲酸诱导基因(RLRs)。PRR检测病毒PAMP可诱导信号级联，最终导致抗病毒干扰素和其他促炎细胞因子的表达。69,70,71几种TLRs，RLRs，和其他杂项PRRs，如NLR家族的Pyrin结构域-1(NLRP 1)，炎症体和DNA依赖的IFN-调节因子激活物(DAI)，检测病毒PAMPs。72,73小胶质细胞作为中枢神经系统实质的天然免疫细胞，表达所有TLR，能够识别环境和内小体区的病毒基因组。小胶质细胞还表达维甲酸诱导基因i和黑色素瘤分化相关蛋白5(Mda 5)，它们识别细胞质中的病毒基因组，并表达cgmp-AMP合成酶(Cgas)-干扰素基因的刺激因子，参与识别细胞质dna。37,74,75(无花果)1).

由于在没有基因标记的情况下无法区分感染中枢神经系统中的髓系细胞，32很少有研究能够显示小胶质细胞因子反应在病毒性脑炎中的确切作用。在不同的病毒性脑炎模型和体外暴露于TLR 3配体多(I：C)或TMEV和cGAS配体环磷酸鸟苷-腺苷单磷酸(CGAMP)或HSV-1的小胶质细胞株和小鼠及人小胶质细胞株的体内研究表明，多种细胞因子和趋化因子(IFN-β、IFN-γ、TNF-α、IL-1β、CCL 2、CCL 5和IL-6)的表达。37,76,77,78,79,80,81这些促炎分子通过引起直接和间接的神经毒性而导致神经元死亡。JEV感染后小胶质细胞内的TNF-α信号传导导致谷氨酸释放，导致神经元死亡.82其他炎症介质，如由小胶质细胞产生的一氧化氮(NO)，可直接导致神经元死亡。78(无花果)2).

Peli1蛋白是一种E3泛素连接酶，在VSV和WNV脑炎小鼠模型和小鼠先天性寨卡综合征模型中，Peli1蛋白参与促进中枢神经系统的病毒复制和炎症反应。80,83,84在小鼠先天性寨卡综合征模型中，Peli1通过介导NF-κB的激活和IL-1β、TNF-α和IL-6的表达而促进炎症反应。阻断Peli1减轻小鼠先天性畸形，84证实了这种模型中的促炎作用。与WT小鼠相比，不表达Peli1的小鼠在中枢神经系统中的病毒滴度降低，并且在致命的VSV或WNV脑炎挑战中存活。至少在VSV脑炎模型中，Peli1是CNS内Ⅰ型IFN表达的负调节因子。由于Ⅰ型干扰素在中枢神经系统中的表达和信号传递对病毒性脑炎后宿主的保护至关重要，45,46作者认为Peli1-KO小鼠的存活率优于WT小鼠。Peli1介导趋化因子和促炎细胞因子的产生，Peli1-KO小鼠抑制病毒性脑炎和其他中枢神经系统病理过程中的促炎细胞因子反应，如自身免疫性脑脊髓炎，这是一种多发性硬化小鼠模型。80,83,85因此，WT小鼠较高的易感性可能是由于中枢神经系统中的促炎反应加重，而不是缺乏IFN反应所致。因此，Peli1在炎症反应和1型IFN反应之间保持平衡。

为了了解Peli1的作用，我们对体内所有细胞类型中缺乏Peli1基因表达的小鼠进行了研究，而在体内未确定单个细胞对细胞因子反应的反应。因此，病毒性脑炎模型中的观察可能不是针对小胶质细胞的，细胞因子反应可能是由其他类型的细胞引起的。神经元是VSV和WNV的主要靶点。36,86在病毒感染后，神经元积极产生细胞因子，调节中枢神经系统外周免疫细胞的聚集。47事实上，Peli1在死亡的急性WNV脑炎患者死后脑内WNV感染的神经元和邻近的炎性细胞上也有高表达。80无论Peli1在小胶质细胞中的确切作用如何，针对Peli1可能在病毒性脑炎时调节中枢神经系统炎症，就像Peli1在多种炎症条件下调节促炎反应一样。

总之，在病毒性脑炎期间，小胶质细胞增加了细胞因子的反应；然而，由于缺乏明确区分小胶质细胞因子在体内的贡献的研究，小胶质细胞因子反应的机制及其对病毒性脑炎和相关神经并发症的影响尚不完全清楚。

在病毒性脑炎中，中枢神经系统的T细胞浸润对宿主的保护是必不可少的.86,87,88,89研究表明，病毒感染后活化的小胶质细胞表面表达主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ、Ⅱ类蛋白和共刺激分子CD 40和CD 86，从而将MHCⅠ类和MHCⅡ类复合物中的肽表达到CD8上。+和CD4+T细胞。86,90,91然而，小胶质细胞是否是中枢神经系统中对宿主保护必不可少的抗原提呈细胞，目前还不清楚。脑炎期间小胶质细胞的缺失突出了它们作为中枢神经系统内非冗余抗原提呈细胞的作用。PLX 5622在小鼠病毒性脑炎中经广泛非特异性药物治疗后的小胶质细胞耗竭，导致T细胞在中枢神经系统中的大量浸润，但降低了CD4的干扰素-γ反应。+中枢神经系统T细胞。35与这些发现相一致，另一项研究表明，在WNV脑炎期间，小胶质细胞向进入中枢神经系统的T细胞呈现病毒抗原和共刺激分子，从而促进中枢神经系统中T细胞的重新激活。51这种T细胞的重新激活似乎对宿主免受致死性脑炎的保护至关重要。51我们报告了类似的发现，在TMEV脑炎和PLX 5622的小胶质细胞耗竭过程中，小胶质细胞调节的T细胞激活加速了癫痫发作的频率，加剧了海马损伤和神经变性。34交叉提呈是指抗原提呈细胞(Apc)在mhcⅠ类分子上吸收、处理和呈现胞外抗原的能力，通常出现在mhcⅡ类分子上，从而激活细胞毒性CD8。+T细胞92由于交叉呈现，APC可以从感染的非免疫细胞(如神经元)中摄取外源抗原，并呈现给细胞毒性T细胞。这对于细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对感染非造血细胞病毒的反应至关重要。93树突状细胞最著名的是交叉呈现，但成体小胶质细胞也能交叉存在抗原.脑内注射OVA的成年小鼠纯化的小胶质细胞能有效地刺激OVA特异性CD8。+提示小胶质细胞可以在体内携带外源抗原并交叉呈现在MHC-I分子上。94在VSV脑炎模型中，小胶质细胞将来自受感染神经元的抗原内化并交叉呈现给抗病毒CD8。+T细胞，它允许神经元感染的非细胞学清除。86(无花果)2)。因此，小胶质细胞不仅在CNS病毒感染早期起着重要的作用，而且在慢性期对促进适应性免疫反应和保护宿主具有重要作用。

与病毒性脑炎相关的神经认知问题的机制尚不完全清楚。然而，最近的研究已经揭示了参与这一过程的分子机制。经典补体级联是天然免疫系统的重要组成部分，参与了病原体的直接杀伤。补体通路的许多成分也由小胶质细胞和其他中枢神经系统细胞表达，因为小胶质细胞在出生后早期发育过程中参与了小胶质细胞的突触剪枝。95通过感染WNV和ZIKV突变株，使动物在脑炎后存活的实验表明，从急性脑炎中恢复过来的小鼠空间学习能力较差。8,36在WNV感染的动物中，空间学习能力差的小鼠表现出通过补体途径驱动小胶质细胞突触剥离的基因表达增加。8与这一发现相一致的是，成年海马神经元的WNV感染导致补体介导的突触前终末的消除，而没有神经元的丢失。8在小鼠病毒性脑炎模型中所做的这些观察与病人样本的研究得到了证实。对人WNV脑炎标本的尸检结果显示海马CA3区突触前终末缺失。8小胶质细胞和补体级联直接参与中枢神经系统损伤的实验结果表明，IL 34(−/−)小鼠感染的小胶质细胞或C3(−/−)和C3ar1(−/−)小鼠由于补体C3或C3a受体缺乏而受到保护，从而免受WNV诱导的突触终末丧失。8与WNV脑炎所观察到的神经元突触剥离不同，ZIKV感染小鼠中枢神经系统可导致广泛的神经元凋亡和突触后终末的丢失。36这些研究表明小胶质细胞在病毒性脑炎的病理突触剥离和神经元凋亡导致记忆障碍中的机制作用(图一)。3).

脊髓细胞的突触剥脱和神经元凋亡似乎是中枢神经系统在诱导抗病毒免疫反应时损伤的共同机制，因为这也发生在CD8的背景下。+病毒似曾相识模型中T细胞驱动的神经元损伤。47在该模型中，当再次暴露于周围病毒时，在cns中表达病毒抗原的lcmv载体动物在病毒消除后会增加c88。+中枢神经系统中T细胞介导的免疫反应。47,96虽然髓系细胞是神经元损伤的直接原因，但CD8之间的相声+T细胞、受感染的神经元和髓样细胞作为缺乏CD8的动物，驱动神经元损伤的过程。+T细胞对病毒性脑炎后神经元损伤有保护作用。36,47

自CD8以来+脑炎过程中T细胞增强IFN-γ(IFN-γ)反应，用CX3CR1研究了IFN-γ受体(IFN-γ)信号在神经元损伤中的作用。Creer/+*Ifngrfl/fl老鼠。36在这些小鼠中，从cns中清除病毒后注射他莫昔芬可以使cns居民cx3cr1中的干扰素-γ受体(IfngR)信号缺失。+髓样细胞，包括小胶质细胞。小鼠wnv和zIKV感染后注射他莫昔芬，检测到T细胞来源的干扰素γ，cx3cr1。+这种小胶质细胞增强了病毒清除后的空间学习缺陷。36在病毒模型中，T细胞衍生的干扰素-γ也发挥了病理作用，但与直接刺激小胶质细胞相比，在病毒DéjàVU模型中，IFN-γ刺激神经元产生CCL 2，介导吞噬细胞向这些神经元的募集。47

因此，小胶质细胞在T细胞源性细胞因子(如IFN-γ)的刺激下，通过突触剥离等多种机制介导中枢神经系统的损伤，并诱导病毒感染的中枢神经细胞凋亡。