感染后单核细胞和趋化因子水平的增加与病毒载量和疾病严重程度有关。 4名成人rm和4名成人aGM暴露于sars-cov-2，包括口腔、鼻内、气管内和结膜(多途径)暴露(补充表)。 1 )。这项研究在暴露后4周结束(如图所示)。 1A )18 。到第一周，所有8只动物的鼻咽拭子和支气管刷上的RT-PCR都能检测到病毒载量(图1)。 1B 和补充表 2 )。在咽、鼻、颊、直肠和阴道拭子中也检测到病毒RNA。病毒载量(VL)在不同接触途径之间或两种动物在第一周时均无差异(补充表)。 2 还有无花果。 1B )。值得注意的是，在第2周，AGM在支气管刷中的VL高于RM，而在第3周，RM中的VL大部分无法被检测到，而在AGM中直到研究完成为止，它仍然保持在检测水平之上(图1)。 1B 和补充表 2 )。与人类相似，不同动物的病程差异很大，详见表 1 。在四只AGM患者中，有两只动物在感染后第8天(NC 34)和22天(NC 33)出现严重呼吸体征并被安乐死，这符合NHP研究方案的终点标准，正如我们先前所报道的那样。 18 。其余2例AGM中，NC 38多灶轻到中度间质性肺炎，分布于所有肺叶，NC 40多无症状，尸检时所有肺叶均无炎症。四个RM中有三个(GH 99、HD 09和FR 04)发展为肺炎，其特征是肉芽肿性肉芽肿性炎症反应。GH 99严重，HD 09轻度，FR 04最低。第四RM(HB 37)的组织病理学显示右肺中叶有淋巴细胞性血管炎和增殖性血管病变。
图1：单核细胞是支气管肺泡病毒复制的相关因素。 a 学习设计原理图。箭表示接种SARS-CoV-2(第0天)或献祭(感染后最多28天)的时间.除非另有说明，恒河猴的数据以teal显示，非洲绿色猴子的数据以洋红显示。 b SARS-CoV-2RNA水平随时间的推移而变化。 c SARS-CoV-2在支气管刷中的负荷与所有八种动物疾病严重程度的关系(最严重的病例=1；最轻微的病例=8)(Spearman检验， n =8)。 d 感染前后血液中单核细胞计数的变化(经单向方差分析调整，图基试验进行多次比较， n =8)。 e 总单核细胞比例(HLA-DR) + CD 16 + 和/或CD 14 + 脱离CD 45 + (基线和第1周=8只动物，第2周，3=7只动物，Kruskal-Wallis检验，Dunn‘s多重比较)。 f SARS-CoV-2型支气管刷病毒载量与感染后1周血单核细胞绝对计数的相关性(1wk Pi) n =8)。 g 非经典单核细胞(CD 14)的典型流式细胞术改变 低层 CD 16 嗨 感染后血液(1wkπ)。 h 占古典(CD 14)的百分比 嗨 CD 16 低层 )和 i 非经典单核细胞(CD 14) 低层 CD 16 嗨 )外周血单个核细胞总数(基线=8只动物，第1周=4只动物，第2周=3只动物；Kruskal-Wallis检验，Dunn‘s多重比较)。 j 血液中单核细胞绝对值与血浆TARC(CCL 17)的相关性(1wk Pi)。 k 支气管肺泡刷(1wk Pi)趋化因子折叠变化与SARS-CoV-2病毒载量的关系。 l 热图显示对数-8种趋化因子与单核细胞向肺的交通有关的变化(1wk Pi)。动物是按疾病严重程度排序的。所有相关分析均采用Spearman相关检验。
表1 SARS-CoV-2感染后临床和病理结果的异质性. 在研究过程中观察到的临床症状包括GH 99(补充表)中的轻度呼吸暂停(第11天)和咳嗽(第15天)。 3 )。HB37(感染后1~21天)出现间歇性轻、中度发热.支气管肺泡刷的病毒载量在所有时间点，温度，脉搏氧水平(Spo) 2 )和排名在女性之间没有差别( n =3)和男性( n =5)或暴露于不同感染途径的动物之间(多途径) n =4和气溶胶 n =4)，可能是由于每组动物数量很少(补充表) 2 –4 ).
病毒载量与肺病理没有显著关联，但根据上述观察和病理结果，我们在第1周观察到病毒载量与疾病严重程度(从最严重到最不严重的1-8级)之间成反比关系(AGM： R =0.8；RM： R =-0.4，所有动物： P =0.057， R =−0.71，通过Spearman相关检验)(图1. 1C 和补充图。 1A，b ，补充表 5 ).
有趣的是，病毒驱动的免疫变化在当时物种之间是非常相似的(图一)。 1 和补充图。 1 )。为了研究两组病毒复制所致的总体变化，我们结合他们的免疫学分析，同时对每种动物保持了不同的规格(teal=rm和洋红=AGM)。数据和统计数据也分别显示在每组补充图中。 1 。在感染后1周，AGM和RM均增加了血液中单核细胞的绝对数量和频率。 P =0.065，以及 P =0.02，分别通过Tukey多重比较检验， n =8)与基线水平比较(图1)。 1D，e )。这一变化仅在AGM一项就具有重大意义(绝对值： P =0.0006， n =4)，在所有RM中也观察到，特别是GH 99(补充图)。 1C-f )。值得注意的是，当将GH 99从统计分析中剔除时，单核细胞的绝对数量仍然显著增加( P =0.00002，补充图。 1g )。血液中中性粒细胞的绝对数量没有随时间变化(补充图)。 氢 )。有趣的是，第一周单核细胞的绝对数量与支气管刷样本中病毒载量水平呈显著正相关( P =0.002， R 当所有动物组合在一起时，斯皮尔曼试验为0.93(见图)。 1F )(AGM： R =0.8； R =1，在分离组中无显着性意义，补充图。 1I， j )，当GH 99从统计分析中去除时仍显着(补充图)。 1K ).
然后，我们使用CD 14和CD 16标记来区分三种循环单核细胞的亚型：经典的(CD 14)。 嗨 CD 16 低层 )、中间(CD 14) 嗨 CD 16 嗨 )和非经典(CD 14) 低层 CD 16 嗨 (CD 45，Live，HLA-DR) + CD16hi)流式细胞仪检测单核细胞群体。 1H-I 和补充图。 2 )。子集是门控的，如附图所示。 2A ，使用不包括CD 16的策略 + HLA-DR阴性的NK细胞 24 。在第一周，人类血液中经典单核细胞的频率显著增加。 25 ，而非经典人口则严重枯竭(基线水平的增加相对于第一周的水平：古典水平)。 P =0.007和下降的非经典 P =0.005在所有动物中， n =4)(图4。 1H，I 和补充图。 2B –e )。正如我们观察到的频率，与基线值相比，经典单核细胞和非经典单核细胞在第1周的绝对计数也分别显著增加和减少(补充图1)。 2F，g )。有趣的是，感染前的水平即使在感染后3周也没有完全恢复(第1周和第3周：经典的)。 P =0.03和非经典 P =0.03)，作为循环CD 16的数量 嗨 单核细胞随时间增加(非经典的第一周与第三周： P =0.0019)。这些结果表明，在这两种物种感染后，新生的骨髓发生和快速、健壮地补充组织中的巡逻单核细胞。我们没有观察到中间单核细胞的频率或数量的变化(补充图)。 2H，i )。根据我们观察到的单核细胞总数，在第一周，单核细胞亚群的计数与在支气管肺泡部位检测到的病毒复制呈正相关(经典： R =0.98； P =0.06，非经典： R =0.96； P =0.03和中间 R =0.94； P =0.06，皮尔逊试验)，进一步表明，健壮的骨髓生成是由肺部病毒驱动的。在单核细胞总数中，非经典单核细胞的频率与较低的病毒载量显著相关(经典： R =−0.9867； P =0.0133，经皮尔逊检验，经多次比较调整后 P =0.07)。重要的是要注意的是，这些分析中没有一个是显着的，当数值被调整为多个比较时(补充表)。 6 ).
最近对人类的研究表明，在新冠肺炎患者中，CD 14阳性细胞表达低水平HLA-DR的频率增加。这些细胞表型与骨髓源性抑制细胞(MdSCs)的抑制亚群相似。 8 因此，它们可以减少疾病引起的炎症。我们和其他人已经用流式细胞术鉴定了猴子血液中的MDSCs为HLA-DR。 低层 CD 14 嗨 CD 45/活细胞 26 ,27 。在我们的研究中，一些动物在第三周的MDSCs频率比基线水平增加，然而，这些变化并没有显着性(补充图)。 2L )。我们在同一时间点(基线和第3周)测定精氨酸酶1活性作为评价免疫抑制性髓系细胞功能的一种方法，并且我们没有观察到随着时间的推移血浆有明显的变化(补充图)。 2M )28
我们分析了一组已知参与从血液到肺的天然细胞(包括单核细胞)动员的8种趋化因子：IP-10(CXCL-10)、MCP-1(CCL 2)、MCP-4(CCL 13)、Eotaxin、TARC(CCL 17)、MDC(CCL 22)、MIP-1α和MIP-1β(补充图)。 3A-h )。补充图中的主成分分析显示，两种动物(MCP-4、Eotaxin、MIP-1b和MDC)在基线时测定的一些趋化因子存在差异。 3I (补充表格) 7 –9 )。参与Th2细胞募集的CCR 4配体TARC(CCL 17)的血浆水平 29 ，与血液中单核细胞的频率密切相关( P =0.003， R =0.95，Spearman检验，经多次比较调整后： P =0.02)(图1。 1J )。同样，TARC/CCL 17也与BAL在第1周的病毒复制有关(图1)。 1K 和补充图。 3J，k ) (P =0.02， R =0.857，经多次比较调整后： P =0.2，和 R =0.927和 P =0.016当GH 99被排除在分析之外时)，如IP-10( P =0.05， R =0.78，经多次比较调整后，当所有动物分组在一起时(如图所示)。 1K 和补充图。 3L )，CXCR 3的一种配体，与疾病严重程度相关，并预测新冠肺炎在人体内的进展。 30 。为了更好地理解一种共同的环境，可能是推动单核细胞迁移的两组观察到的，我们分析了这些标记水平的变化与基线(图一)。 1L 和补充表 8 )。总的来说，这一分析显示，疾病最严重的动物在第一周有更高水平的趋化因子，包括IP-10，TARC(CCL 17)。
骨髓细胞浸润BAL并与IL-6相关 观察到严重新冠肺炎患者肺内巨噬细胞大量涌入人体。 31 。为了监测细胞向肺部的迁移，我们在基线和感染后第3周收集支气管肺泡灌洗(BAL)。正如预期的那样，在基线时BAL中发现的大多数细胞是肺泡巨噬细胞(AM)。 32 。这些细胞容易被甘露糖受体C型(CD 206)标记物所识别，表达高水平的HLA-DR，并且对清道夫受体CD 163呈阳性。 2 和补充图。 4A，b )。我们观察到两种动物感染后第一周AM的比例下降，与髓系HLA-DR的内流相对应。 + CD 206 − CD 163 − 细胞(图1. 2A，b 和补充图。 4C )。除一只动物外，所有动物(GH 99)均于第2周恢复与感染前相似的AM水平，并观察到cd86平均荧光强度(MFI)随之增加，提示m1处于激活状态。 33 (补充图。 4D )。CD 206的频率也有所增加。 + CD 163 − 以前曾被描述为内皮细胞，它促进淋巴细胞的迁移，在炎症事件中可在BAL中检测到(如图所示)。 2C )34
图2：BAL中髓鞘细胞增多与IL-6有关. a 肺泡巨噬细胞减少(定义为HLA-DR) + CD 206 + CD 163 + 感染后BAL细胞)。 b 髓细胞浸润频率增加(定义为HLA-DR) + CD 206 − CD 163 − )和 c 内皮细胞(定义为HLA-DR) + CD 206 − CD 163 + )BAL感染(1wkπ)。数字 a –c , n 基线周分别为7，4，8，4周，分别为1、2和3个时间点，并采用Dunn的多重比较检验Kruskal-Wallis检验进行分析。条形图表示平均误差和标准误差。 d Tsne图显示CD 16、CD11b和CD11c标记在活体/HLA-DR上的表达动力学 + BAL感染前后细胞数量。 e CD11c浇口 + 和CD11b + 基于抗原表达和离散密度聚类的tSNE图谱上的群体。 f 中所示的种群特征 e 。热图描绘了每种抗原与阴性表达细胞群体的通道值相比较的折叠变化值。 g CD 16的百分比增加 + 赫拉博士 + 细胞和 h 间质巨噬细胞百分比(CD 16) + CD 206 − 赫拉博士 + )CD11c和CD11c的表达 i BAL加班费中的CD11b(基线) n =8，第1周 n =4，第2周和第3周 n =7；Kruskal-Wallis检验，Dunn的多重比较)。
T分布随机邻居嵌入(TSNE)分析显示CD 16、CD11b和CD11c阳性群体在感染后1~2周的表型变化最为明显(图一)。 二维f )。与我们在血液中观察到的情况相比，CD 16增加了。 + 赫拉博士 + BAL加班费中的细胞(图1. 2G ，以及附图。 4E，f )。我们观察到CD11c水平暂时升高。 + CD 16 + 髓核细胞功能被描述为巡逻，它们参与组织的快速侵袭和单核细胞的存活(基线与第一周： P =0.015)(图1。 2H )35 ,36 。CD11c频率 + 在第3周时，BAL中的巨噬细胞与血浆中促炎性IL-6细胞因子的水平在同一时间点(第3周： P =0.003， R =0.96，Spearman检验)(附图。 5 )。CD11b标记是单核细胞迁移到炎症部位所必需的。 37 ，并在从血液中募集并分化为巨噬细胞的髓系细胞上高表达。 38 。我们还观察到CD11b的百分比有所增加。 + CD 16 + 赫拉博士 + CD 206 – 感染后第2周和第3周BAL中的髓鞘细胞(如图所示)。 2I )，参与调节肺部炎症反应的人群 20 ,33 ,39 ,40 。两个粒细胞的门控策略如图所示。 4G .
感染动物肺组织中积聚间质巨噬细胞 在研究结束时为所有动物收集肺部，相当于感染后4周(上一次BAL采集后1周，如图所示)。 2 )，但NC 33和NC 34除外。与其他六只猴子相比，这两只动物在尸检中的IL-6水平较高，NC 34的症状与ards相似。 18 (无花果) 3 )。总体上，坏死时SARS-CoV-2感染的AGM和RM肺中可见巨噬细胞浸润，重症动物的巨噬细胞浸润较强(图一)。 3A )。我们用AM标记物CD 206(蓝色)和CD11b整合素(绿色)和CD 16(红色)染色进一步表征了肺巨噬细胞的数量。 3B )。如箭头所示，在非感染对照RM的肺中可见少量巨噬细胞，分布在肺间质和肺泡间隙。在对照组中，这一群体是双态的，由cd11b阴性的cd 16组成。 + CD 206 − (箭头)在肺泡间隔或CD 16中 + CD 206 + 肺泡间隙内的细胞(箭头)(图)。 3B )。在所有被感染的动物中，我们可以检测到CD11b。 + CD 16 + 巨噬细胞。FR 04(RM级=7)肺巨噬细胞分布于肺间质和肺泡间隙。表型群体异质性强，CD11b含量低。 + CD 16 + CD 206 − 巨噬细胞。最严重的RM GH 99(排序=3)有大量巨噬细胞多灶包围小气道，以星号表示。值得注意的是，这种动物在第一周血液中的单核细胞绝对数量更多(补充图)。 1D )。CD11b数量低 + CD 16 + CD 206 − 细胞分布在CD11b的优势种群中。 + CD 16 + CD 206 + 巨噬细胞。巨噬细胞也分散在间质和肺泡间隙。NC 34和NC 33(AGM排序分别为1和2)具有多灶聚集出血区(NC 33，箭头所示)，肺实质被巨噬细胞多焦聚集浸润(NC 34)，巨噬细胞浸润到中低数量的巨噬细胞。表型群体具有异质性，由一定数量的CD11b组成。 + CD 16 + CD 206 − 巨噬细胞。
图3：SARS-CoV-2感染动物肺间质巨噬细胞增多. a 在感染SARS-CoV-2的恒河猴和AGM患者中，巨噬细胞浸润从小到重不等。 b AGM和RM肺组织中CD 16浸润的荧光免疫组化研究 + CD11b + CD 206 − 巨噬细胞(箭头)，CD 16较少 + CD 206 + 巨噬细胞(箭头)嵌体显示CD 16的高倍率 + CD11b + CD 206 − 巨噬细胞(箭头)Asterix显示GH 99中巨噬细胞多灶包围小气道。白色：DAPI(细胞核)；绿色：CD11b；红色：CD 16；蓝色：CD 206。
用CD 68/CD 163(红色)和CD3：(蓝色)染色动物FR 04、GH 99和NC 34。动物FR 04(RM排名=7)已分离出CD3 + 细胞散落于肺内。GH 99(RM排名=3)有混合群体CD3的细胞聚集。 + 和CD 68/CD 163 + 细胞在一个孤立的区域发炎。NC 34(AGM排名=1)有罕见的、小的CD3聚合体。 + 细胞(附图) 6 )。总之，这些发现提供了一幅长期持续的肺部炎症的图片，尽管在有严重疾病征象的动物中更为明显，但在感染开始后4周后，病毒载量不明显和轻微或没有疾病迹象的动物也会出现这种情况。
重症动物中性粒细胞积聚 在这项研究中，我们没有观察到感染过程中血液中中性粒细胞绝对数量的变化(补充图)。 氢 )。有趣的是，对猴子和人类的研究表明，中性粒细胞的水平增加了，并暗示他们的成熟不受管制，CD11b是定义前中性粒细胞的标志之一。 8 ,9 ,41 ,42 ,43 。我们用中性粒细胞的抗髓过氧化物酶(MPO)抗体和抗CD11b抗体对NC 33、NC 34、GH 99、FR 04和NC 40的肺进行染色。 4A )。MPO + 细胞 44 重症动物(NC 33，NC 34)升高。GH 99有中性粒细胞聚集区，其余动物低。对照组肺内的中性粒细胞很少(如图所示)。 4B )。CD11b + MPO + 中性粒细胞仅存在于感染的动物中，同时也存在于NC 33中(如图所示)。 4C )。因此，在患有严重疾病的动物身上可以看到中性粒细胞和淋巴细胞，而在中度疾病的动物中则看不到(补充图)。 7 )。NC 34(感染后第8天死亡；秩=1，严重)有淋巴管周围的淋巴细胞聚集，与中性粒细胞和组织细胞混合。在NC 38(死亡第28天，第5级，中度)淋巴细胞聚集分散在肺泡间隔，主要与组织细胞和罕见的中性粒细胞混合。
图4：CD11b + 中性粒细胞聚集在感染严重疾病的动物的肺中。 a AGM和RM肺组织荧光免疫组化显示MPO浸润 + 中性粒细胞与MPO + CD11b + 中性粒细胞。MPO和CD11b染色。白色：DAPI(细胞核)；绿色：CD11b；红色：MPO。MPO阳性细胞(红色、箭头)的数量与肺疾病的严重程度成正比，从对照组的罕见(HK11)增加到FR 04的轻度、GH 99的中度和NC 34的重度。对偶正MPO + CD11b + 阳性细胞(箭头)存在于受影响最严重的动物(NC 34)中。 b MPO的平均数和数目 + 细胞，每个点是一个计数，标准差表示阳性细胞/面积和 c 和MPO + CD11b + 每毫米 2 肺坏死。
NKG2A + 细胞与pd-1 + 血T细胞减少，BAL加时增加 SARS-CoV-2感染的AGM和RM在尸检时肺内可见淋巴细胞浸润，重症动物的淋巴细胞浸润较强(图一)。 5A )。我们首先分析了先天NK细胞亚群的动力学，我们将其定义为HLA-DR。 − CD3 − 表达NKG2A受体的细胞，这是已知的肺交通 45 (无花果) 5B-f 和补充图。 8 )。有趣的是，NKG2A的频率 + 在感染过程中，AGM和RM的外周血细胞明显减少(基线与第3周， P =0.03)(图1。 5B )。我们还观察到，与所描述的髓细胞群的模式一致，NKG2A的频率也随之增加。 + BAL中的细胞(基线与第3周， P =0.05)(图1。 5C，d 和补充图。 8A-c )。四分之一的AGM降低了NKG2A + 外周血中的细胞与BAL中相同细胞的增加相一致。而NKG2A的模式 + RM外周血中的细胞无统计学意义，但该物种BAL中这些细胞明显增多。这些结果表明NKG2A的丢失 + PBMC中的细胞与NKG2A的增益 + BAL中的细胞可能与这些细胞从外周血进入组织的过程相吻合。因此，NKG2A的频率 + 表达CXCR 3的细胞，这是一种与NK细胞向肺迁移相关的标记物 46 随着时间的推移，血液也明显减少(基线与第三周相比， P =0.03，图1。 5E )。尽管淋巴细胞表型发生了这种变化，但在感染的前2周，淋巴细胞的绝对数量并没有变化(图1)。 5F 然而，重要的是要注意的是，所有三个剩余的AGM在第3周有所增加(补充图)。 8D，e ).
图5：肺部淋巴细胞浸润与疾病严重程度有关。 a 病理组织学表现为淋巴细胞浸润AGM(NC 40和NC 34)和RM(FR 04和GH 99)，轻度(NC 40和FR 04)，中度(GH 99)和重症(NC 34)。 b NKG2A频率 + 血液中的细胞 c 流式细胞术检测SARS-CoV-2感染后基线、2周和3周时4例AGM和4例RM的BAL。 d 具有代表性的流式细胞仪图显示NGK2a的频率降低 + PBMCs细胞和BAL细胞频率在SARS-CoV-2感染后第3周增加至基线。图中每种动物各有一只。 e 降低CXCR 3的频率 + NKG2A + SARS-CoV-2感染后2周和3周血中细胞与基线相比较。 f 感染前后淋巴细胞绝对数。 g TSNE图显示Pd-1在淋巴细胞群体中的表达动力学。 h Pd-1频率 + Th2(CXCR 3) − CCR 6 − )CD4 + T细胞在RM和 i 在AGM感染后加班加点。 j Pd-1中Th2(紫色)、Th1(蓝色)和Th17(灰色)细胞百分比的变化 + CD4 + T细胞群 k PD-1所占百分比显著增加 + CD8 + BAL中的T细胞。方差分析(ANOVA)用于比较多组间的统计差异，邓恩(Dunn)的多重比较检验 b , c ，和 k .
Tsne分析显示pd-1水平在感染后第2周和第3周升高，与相应的空间区域相重叠。 + T和CD8 + T细胞(图1. 5G 和补充图。 9A )。事实上，pd-1的频率 + CD4 + T细胞在RM和AGM血液中均升高。 5H，i 分别)。在感染后的第一周，我们观察到ip-10和IFN-γ(补充图)的增加。 9B )然而，我们也观察到一种向Th2型反应的转变，其特征是Th2细胞因子IL-5和IL-13随时间的增加而增加(补充图1)。 9B )。因此，Th2型细胞逐渐增多(定义为cxcr 3)。 − CCR 6 − CD4 + T细胞) 24 在Pd-1阳性人群的血液中被发现(如图所示)。 5J )。Pd-1的增加 + Th2细胞与IL-4细胞因子水平呈显著正相关( P =0.016， R =0.94，Spearman检验)(附图。 9C )。此外，我们观察到pd-1水平升高。 + CD8 + BAL中的T细胞(基线与第2周， P =0.015；基线与第3周， P =0.03)(图1。 5K )。按物种划分的动物如附图所示。9d，e 。病毒复制与pd-1频率的关系 + CD4 + 血中T细胞与pd-1 + CD8 + 第3周BAL中发现T细胞(补充图)。 9g-i )然而，它们很可能是由AGM驱动的，而不是RM，在特定的时间点，Rm在支气管刷中没有可检测到的病毒复制。
抗炎和促炎反应的比率与疾病进展有关.促炎症细胞因子IL-6被描述为人类疾病进展的一个强有力的预测因子。 3 ,7 。我们测定了所有动物血浆中的IL-6和IL-10。 6A )。IL-6水平与NHPs的疾病严重程度无关，血浆中IL-10-IL-6水平的比值与疾病严重程度的排序和通过分析肺部炎症和水肿的扩展所获得的病理评分有关( R =0.76 P =0.037；及 R =−0.76， P =0.03，通过Spearman相关检验，所有动物)。 6B，c )。为了进一步研究，我们还测量了血浆中色氨酸和尿激酶水平在基线，第1周，第3周，在尸检(补充图)。 10 )。Kynurenine在第3周升高，与基线水平相比显著增加( P =0.013；)Kynurenine(Kyn)/色氨酸(Tryp)比值被用来测量吲哚胺2，3-双加氧酶(Ido)的活性，并经常与T细胞调节功能相关。 21 。与观察到的IL-10：IL-6比值的关联一致，Kyn/Tryp比值也与病理评分呈负相关(1=轻度-18=严重)，提示免疫抑制程度较高的动物肺部炎症较少，病情转归较好(图一)。 6d ).
图6：在没有IL-10的情况下，IL-6升高与疾病进展有关. 血浆IL-6和IL-10水平随时间的变化(pg/mL) a )和 b 血浆IL-10/IL-6比值与疾病严重程度的关系 c 病理评分( n =8)，经Spearman相关检验。 d 血浆Kyn/Tryp比值(PG/mL)与病理评分的相关性(英文) n =8，Spearman检验)。 e SARS-CoV-2感染动物肺和血液中免疫事件的总结，从1-急性期2-转变为Th2型反应和3-分辨期。
这些发现显示了肺部一系列复杂的免疫事件，这些事件很可能是作为宿主对病毒的反应开始的，然后随着时间的推移演变成较少的抗病毒反应，如图所示。 6E .
