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免疫系统在晚期喉癌中的作用

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发表时间:2020-10-28 15:51作者:武汉新启迪Xinqidibio

摘要

探讨免疫系统活化改变在喉鳞状细胞癌(LSCC)患者预后中的作用。根据预后将56例晚期LSCC患者分为两组:第一组在治疗后24个月内复发,第二组在治疗后2年无复发迹象。对肿瘤-宿主边界存在间质性肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)进行了研究.在43例患者中,我们通过下一代测序小组评估了与免疫系统激活相关的395个基因的表达情况。优先级-LASO模型和聚类分析与多变量Cox比例风险模型相结合,识别与复发相关的独立基因,并估计与基因表达和TIL相关的风险比率。TIL和与免疫系统激活相关的基因(FCGR1A、IFNA 17、FCRLA、NCR3、KREMEN 1、CD 14、CD3G、CD 19、CD 20和CD79A)的表达与预后因素或疾病特异性存活密切相关。在淋巴结转移和晚期T期(PT4)患者中,其他基因的表达被改变。低TILs计数与2年内复发密切相关(p<0.001)。低TIL和与肿瘤免疫系统相互作用相关的特异基因表达改变是晚期LSCC的独立危险因素,与预后差和2年内复发有关。评估患者的免疫状况有助于预后和未来的个性化治疗方法。

导言

美国基于人口的监测、流行病学和最终结果(Seer)数据显示,2009-2015年诊断出的喉癌患者的5年总体生存率约为60%,尽管在诊断和治疗方面都取得了进展,但在1975至2012年期间,生存率没有改善。1,2.

只有不到一半的喉癌患者仍存在局部晚期疾病或局部淋巴结转移,其中5年生存率不到50%。1,2.

晚期喉癌的治疗,即III-IV期,由于需要将有效的局部疾病控制与喉功能的保存相结合而具有挑战性。喉功能的丧失或损害对生活质量有重大的负面影响,增加了家庭和社会的负担。3,4。目前治疗晚期喉癌的标准方法是根据肿瘤分期和患者的临床情况和愿望,同时进行放疗或化疗(CT)手术。3.

目前,免疫调节疗法已成为治疗晚期喉癌和其他头颈部肿瘤的新方法。5,6,7.

近年来的研究表明,头颈部肿瘤微环境(TME)存在免疫浸润,低水平间质浸润淋巴细胞(TILs)与肿瘤复发密切相关。8,9,10。免疫浸润的数量对于有效的抗肿瘤反应是很重要的,在这方面,与T细胞和B细胞功能相关的关键基因的转录水平可能会显示解除管制。11.

TME中浸润性免疫细胞的改变与免疫应答的改变、肿瘤的进展和免疫治疗的应答有关。12。免疫治疗可以导致癌症的消除,中和免疫抑制检查点。12。例如,使用针对PD1及其配体pd-L1/2的单克隆抗体的几种有效的免疫疗法增强了TME浸润细胞的抗肿瘤反应。12,13。TME的免疫浸润也表现为肿瘤组织中特异性免疫细胞标志物的表达。13,14.

因此,了解TME和免疫系统的状态,是理解对新治疗的可能反应的基础。

尽管治疗有所进展,喉癌的复发率仍在16%至40%之间。15...由于喉癌的高复发率,与预后和免疫治疗反应预测相关的生物标记物将是非常可取的,同时考虑到最近fda批准将pbrolizumab作为复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗方法。16.

我们的假设是,一种改变的免疫反应激活导致无效的肿瘤生长阻滞,从而有利于肿瘤的逃逸现象和局部复发表现。

在本研究中,我们调查了连续的一系列有标准治疗的晚期鳞状细胞喉癌患者,目的是找出与预后相关的免疫相关因素。作为免疫因素,我们研究了参与免疫反应激活的基因(395)的表达和间质性肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)在肿瘤宿主边缘的存在。我们的终点是:治疗后2年内局部复发(LR)与2年无疾病证据(NED)和无疾病生存(DFS)相比较。

材料和方法

学习设计

这是由欧洲肿瘤学研究所伦理委员会(编码IEO 662)批准的一项单一中心回顾性研究,内容涉及2008至2017年我所根据nccn指南治疗的晚期、病理期III或IV期(TNM、AJCC、第8 ED)鳞状细胞喉癌患者的治疗意图。17.

资格标准为:18岁以上,无精神病史,无病史,无同步或元时癌,无传染病,无免疫系统改变,至少2年随访。

所有患者均获得知情同意。

根据预后将患者分为两组:2岁时无疾病证据的患者,NED组和治疗后24个月内复发的患者。

根据“实体肿瘤反应评估标准”(RECIST),癌症复发病例在治疗后4周临床或仪器检查(如磁共振成像、计算机断层扫描、颈部超声或喉镜检查)均未发现任何疾病。18。治疗后4周有残留疾病的患者未纳入分析。30例复发和30例符合资格标准的NED患者被确认。

由于肿瘤标本仅供56例患者使用,TIL和基因表达评价只能在这56例患者中进行。43/56例(76.8%)成功进行记录分析。

所有数据包括诊断年龄,性别,喉亚点,烟酒习惯,临床和病理分期和治疗的信息。在诊断时测定血浆中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR),并从电子病历中提取。

肿瘤浸润淋巴细胞

对于56例患者,我们收集了肿瘤苏木精和伊红玻片(H&E),保存在IEO病理科的档案中。用光学显微镜、20x10眼和X40放大镜对TILs在H&E切片中的存在情况进行评估。根据“国际TILs工作组”报告的准则,TILs被评价为一个持续变量。19,20,21.

根据Salgado等人,2015年,两位病理学家(fm&dl)通过一个双盲系统对同一张幻灯片中的一个不同区域进行了评估,我们对这两个评分进行了平均评估。19。仅计数淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞,排除坏死细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。TILs由两位病理学家在肿瘤边缘,包括肿瘤边缘、肿瘤边缘和基质中,分别在1mm厚的区域内进行研究。

在两种不同的单视野X40放大镜下,每个病理学家评估结缔组织中淋巴细胞浸润的百分比,避免淋巴单核细胞热点区和肿瘤内浸润。

RNA序列测定:肿瘤免疫应答研究

采用基于RNA的下一代测序(NGS)面板Oncomine免疫应答研究法(OIRRA)(热Fisher法,Waltham,MA,USA)检测免疫相关基因的表达。这个小组可以同时评估与免疫系统激活有关的395个基因,如与淋巴细胞调节相关的基因、细胞因子信号、淋巴细胞标记物、检查点通路和肿瘤特征。特别是通过B细胞系(CD 19、CD 20或MS4A1、CD79A-B、FOXP 3)、巨噬细胞(CD 68)、T细胞系(CD3、CD4、CD8)、中性粒细胞(CD66b)和NK细胞(NCAM 1和NFKBIA)定义的淋巴细胞标记物。

对肿瘤区及周围非肿瘤组织进行RNA序列分析,发现TILs具有紧密的结缔组织界面。从有代表性的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤块中提取了6段5微米厚的肿瘤块,并用于RNA提取.用Promega Maxwell仪器(Promega,Madison,WI,USA)自动提取RNA,用Promega Maxwell RSC RNA FFPE试剂盒对RNA进行定量测定(Promega,Madison,WI,USA)。根据生产厂家的指示,采用实时PCR技术进行RNA质量评价.然后,用10 ng RNA进行文库制备和芯片加载,均在离子厨师系统(热Fisher,Waltham,MA,USA)上自动实现,测序步骤用离子S5系统(热Fisher,Waltham,MA,USA)进行。正如之前报道的那样,靶向的rna序列分析是使用生成基因转录数据的Torrent Suite免疫学eResponseRNA插件获得的。22.

统计分析

患者的特征用连续变量的中位数和四分位数范围(IQR)和分类变量的绝对和相对频率(IQR)来描述。将LR组和NED组在年龄、PT、PN等预后因素上进行比较,并进行治疗(χ2检验p值)。

RNA测序数据用于基因表达水平的评价。统计分析首先采用单因素方差分析比较LR和NED,考虑基因表达折叠变化<-2或>2,p值<0.05(折叠变化为a变化)。

优先级-LASSO模型和聚类分析的结果集成在多变量Cox比例风险模型中,根据预后和混杂因素进行调整,以识别与无复发生存率独立相关的基因。从多元模型出发,提出了具有95%置信区间(95%CI)的复吸概率的危险比(HR)。通过执行稀疏偏最小二乘差分分析(SPS-DA)(十倍交叉验证和100个重复),并使用第一和第二组分加载向量选择最具鉴别性的基因,也产生了一个热图。

统计洞察力

读取每毫升(RPM)数据被日志转换(在增加一个伪计数1,以避免由log 2(0)引起的非有限值)。

从运行中生成的归一化基因水平计数数据,进一步分析了阿弗莱米特里克斯转录体分析控制台(TAC)软件.结果RPM归一化后从免疫应答RNA插件下载,然后上传到TAC软件中。

统计分析首先采用单因素方差分析比较LR和NED,考虑基因表达倍数变化<-2或>2,p值<0.05。

为便于可视化差异表达式分析的结果,采用了“增强火山”软件包,实现了一个火山图。23。根据基因表达、折叠变化和单因素方差分析得到的p值来评价差异表达基因。

检验了模型残差的正态分布。鉴于大量的检验,我们调整了P-值的多重检验假设(错误发现率调整)。

第二组以复发时间为主要终点进行分析。优先级-拉索?考克斯模型(递阶方法)用于选择能够预测生存终点的基因。23,24。无病生存(DFS)被定义为从手术到第一次复发或最后随访的间隔时间。我们使用优先级-拉索模型与以下块结构,根据他们的优先级。临床指标如PN、PT、放疗优先。第二个优先事项是基因表达数据;最后,对年龄、性别和吸烟等人口学变量给予低优先级。在特异度敏感性曲线下,选择LAMBDA参数,即正则化强度作为使面积最大化的最小值。

利用Spearman(R)进行聚类分析。s)相关性,以识别能够代表大多数变异的基因,而不是彼此密切相关的基因。采用层次聚类方法,利用Calinski和Harabtz指数(最大值)对最优聚类数进行优化。采用“NbClust”软件包确定了集群数目25。通过敏感性分析来评价先前选择的聚类数是否是最佳的。然后通过对这些基因的树状图进行可视化处理,得到更多的聚类结果。这一选择允许更好地区分互不相关的基因。

摘要利用MixOmics软件包实现了监督分类模型偏最小二乘微分分析(PLS-DA)。26。特别是,通过对100个重复的10倍交叉验证,对PLS-DA进行了评价.

多因素Cox模型采用后向和向前选择的方法,确定与复发时间相关的独立基因,调整临床变量(TNM,治疗类型)和社会人口学变量(年龄、性别、吸烟、酒精)。模型中只保留有统计学意义的变量。对较大的簇群进行了共线性分析(VIF),以去除高度相关的基因。此外,由于数据太少,其他基因也不被保留:我们研究了LR和NED的盒图分布、Kaplan-Meier曲线和具有95置信区间的危险比估计(不考虑不稳定模型)。我们还考虑了由一致性指数(C-index)表示的模型的性能,并选择了性能指标最高的模型。

基因表达水平被评定为连续变量和分类变量。选择每个基因的基因表达对数截断值,给出Kaplan-Meier曲线,并进行对数秩检验。将基因表达作为连续变量和分类变量,独立于其他预后因素和混杂因素,提出了每一选择的多变量Cox模型。我们使用中值,以获得一个代表性的基因表达值。还对上四分位数和下四分位数进行了调查,以验证极端值与复发之间的关系是否更为明显。采用Logistic模型研究预后因素(PT、PN)、低TIL(<5%)与预后的关系。对于这些临床终点,分别计算单因素和多因素Logistic模型,并通过计算受试者操作特征曲线下面积(AUROC)来比较不同模型的性能。用95%CI的奇数比(ORs),从选择的多变量模型中评估与淋巴结受累、PT4vspt2-3和低TIL的关系。科恩卡帕和95%CI之间的一致性,TILs之间的评估,由两个病理学家报告。为了研究TILs与复发时间的关系,我们考虑了两位病理学家评估TILs的平均值。截止点是根据“国际TILs工作组”准则选择的。19,20.

结果

56例患者中,中位年龄63岁,男性86%(n=48),吸烟者54%(n=30),PT3-4者87%(n=49),淋巴结转移者53%(n=29)。1).

表1.56名患者及其癌症的特征。

55例手术后,84%(n=47)接受辅助治疗:53%(n=30)RT,29%(n=16)RT+CT。只有16%(9例)接受单模式治疗(表)1).

30例LR患者和30例NED患者入选,但仅有56例患者有足够的肿瘤标本进行TILs评估,只有43例适合于基因表达分析。

对LR和NED患者的预后因素和治疗方法进行比较。有可能进行OIRRA分析的各组之间没有统计学上的显着性差异(表)2).

表2通过OIRRA小组研究43例患者的预后因素和治疗。

复发与复发患者rna序列分析及基因表达的比较

56例中43例(76.8%)(19例LR和24例NED)获得成功的转录本分析。其余13例测序结果均未达到稳健基因表达评价的质量(MAP READS>100万,有效读率>80%)。

Anova分析表明,LR组和NED组间22个基因的表达差异显著。如表所示,3个基因(HLA-DQB 2、HLA-A和GATA 3)上调,19个基因(CD 53、IL23A、NOS 2、NCR1、FCRLA、FCGR2B、TNFSF 18、KLRF 1、CD79A、LRG1、JCHAIN、IRF 4、IFNA 17、FCGR3B、CD79B、CTAG1B、CGR1A、MADCAM 1和TNFRSF 17)下调。3.

表3两年内复发的患者与两年内无疾病证据的患者之间差异表达的基因(NED)。

火山图证实了这些结果,显示出在褶皱变化和p值方面具有高度代表性的LR或NED组的转录本(来自ANOVA)(图)。1).

图1
figure1

火山测井图2局部复发(LR)和无疾病证据(NED)差异表达分析的折叠变化。红点代表基因水平的折叠变化(<-2和>2)和p值(<0.05).绿点和蓝点分别表示具有折叠变化或p值的基因,它们只尊重这两种截断值中的一种,即折叠变化和p-值。灰色点不是显着基因。

免疫相关基因表达与TIL与无病生存及预后的关系

如图中的热图所示。2特异性基因表达谱可区分LR组和NED组。通过评估基因表达与DFS的相关性,我们发现了FCGR1A、IFNA 17和FCRLA三个与复发显著相关的基因。这些基因与复发的关系在多变量Cox模型中评估后,应用一个优先的特征选择-Lasso。这三个基因的下调与复发的风险显著相关,如RFS的Kaplan-Meier曲线和无花果中的对数秩检验所示。34.

图2

局部复发(LR)患者研究基因的热图,而没有疾病(NED)的证据。

图3
figure3

(a-d)根据FCGR1A(A)、IFNA 17(B)和FCRLA(3c)的基因表达和TILs评价(3D)进行无病生存。

图4
figure4

基因(FCGR1A、IFNA 17和FCRLA)的盒图与COX多因素模型的局部复发显著相关。

我们评估TIL的存在与预后的关系。用双盲系统评价TILs,病理学家间有较好的一致性(Cohen Kappa=0.69,95%CI:0.50-0.87)。因此,为了研究复发时间的相关性,我们考虑了两位病理学家评价的平均值。在43例OIRRA分析中,TILs<5%者6例,>5%者37例,中位数为30.5(IQR:14.25~55,绝对范围1~85)。我们发现,间质TIL<5%的患者复发的风险显著增加(p<0.001)(图5)。3d,5A、B)。

图5

(A,B以高(>5%)为特征的LSCC的苏木精和伊红染色片。A);或低(<5%)TIL(A).

在OIRRA评估的淋巴细胞标记中,CD 19、CD 20和CD3G的上调与高TILs值显著相关(单因素分析分别为p=0.02、0.03、0.04),而CD8A呈正相关趋势(p=0.07)。没有发现与TILs水平有显著关系的其他因素(表)4、图1.6).

单因素Logistic模型结果:肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)相关基因。
图6
figure6

基因表达盒图(CD 19、CD3G、CD 20)与TIL水平显著相关。

多变量分析证实了TIL的预后作用。事实上,即使在多变量Cox模型分析中包括间质TILs的评估,并将基因表达值视为二重变异体,TILs的存在以及FCGR1A、IFNA 17和FCRLA的高表达仍然是与良好预后显著相关的独立因素(表)。5).

表5的结果来自多元Cox模型:风险比95%置信区间评估与时间与局部复发(LR)的关系。

多因素Logistic模型显示,3个基因的表达与淋巴结转移(PN=0vsPN+)有关:KREMEN 1、CD 14和NCR 3。KREMEN 1和NCR 3上调,CD 14下调(表)6、图1.7).

表6多因素Logistic模型的结果:奇数比评估基因表达与PN状态和PT状态的关系。
图7
figure7

(a, b)淋巴结状态(PN)(6a)和肿瘤分期(6b)相关基因的对数表达框图。

有两个基因与肿瘤大小独立相关(PT4vsPT1-3):IFITM 2和CD79A。PT4中IFITM 2上调,CD79A下调。最后,多元Logistic模型与PT关联的C-指数为0.67,表明该模型具有良好的性能(表)。6、图1.7).

CD 19、CD79A、CD79B和CD 20高表达与预后显著相关(单因素分析分别为p=0.002、0.003、0.04、0.01)。Spearman的FCRLA、CD 40和CD 20基因之间的相关性证实了CD 20与FCRLA之间的良好相关性(rs=0.58)。

我们没有发现Pd-L1、Pd-1和CD 40的表达水平与复发和OIRRA RNA测序小组中所有因素的表达有关。没有观察到中性粒细胞与淋巴细胞比率与预后特征之间的关联(数据未显示)。

讨论和结论

在本研究中,我们研究了免疫系统激活在晚期LSCC中的作用。我们分析了两组预后非常不同的患者,分为局部复发(LR)组和无疾病证据组(NED)。在本研究中,低水平的TIL和免疫系统激活相关基因的表达改变与LR密切相关。

在晚期LSCC中,我们强调并证实了TILs作为一个独立的预后因素的作用。8,9。最近,不同的研究强调免疫细胞浸润在头颈部肿瘤中的作用。TILs的质量和数量决定了肿瘤的抗肿瘤反应,直接关系到患者的预后和DFS。10。这些数据不仅报道了喉癌,而且还报道了HPV阳性的口咽和舌鳞状细胞癌。8,9,10,27.

TIL有助于免疫系统实现疾病控制和肿瘤愈合。事实上,免疫浸润的数量对于建立有效的抗肿瘤反应是很重要的,在这方面,与T细胞功能相关的关键基因的转录水平可能表明免疫系统中的调控有所放松。28。TILs是几种肿瘤的组织病理学参数,已被纳入头颈部鳞状细胞癌的综合分级分期系统。27,28,29,30,31.

我们的数据表明,丰富肿瘤宿主界面的高水平TIL与B细胞系(CD 20和CD 19)和T细胞系(CD3G和CD8)之间存在显著的相关性(表)。4、图1.6)。与这些基因(CD 19、CD 20、CD3g和CD8A)相关,可提高对治疗和DFS的反应,如在乳腺癌、卵巢癌和肾癌中所观察到的那样。32,33,34,35。CD 19和CD 20通过细胞因子的分泌相互作用,然后激活和上调cd8a,从而产生细胞溶解效应,增加肿瘤的控制和治疗反应。32。在分析的其他基因中,我们没有发现与TILs和dfs有任何显著的关联(表)。4、图1.6).

此外,通过多因素分析,根据所有已知的预后因素和肿瘤特征,在OIRRA发现的19个下调基因中,只有3个(FCGR1A、FCRLA和IFNA 17)被确定为DFS的独立危险因素,并将19例LR患者和24例NED患者的平均转录本基因表达进行了比较。

FCGR1A和FCRLA编码的蛋白质类似于γ免疫球蛋白的FC片段。FCRLA是B细胞内质网的可溶性驻留蛋白,结合细胞内免疫球蛋白在B细胞中的表达(CD 19和CD 20)。36,37,38,39。FCRLA在人未成熟浆细胞样树突状细胞(PDC)中的表达,提示FCRLA可能参与了伴侣介导的蛋白折叠在pDC和B细胞中的表达。39。在本系列中,与PDC相关的CD 40基因与TIL无关。而CD 19、CD 20、B细胞系分化相关基因簇与高TILs和CD 19也与DFS呈高度相关(p=0.002),CD79A和CD79B分别为0.003和0.04。CD 20与FCRLA有关联,提示在pDC上直接通过免疫介导的途径参与肿瘤抗原的表达。

这些成熟细胞刺激免疫系统将抗原呈递过程转化为T细胞亚群,以达到消除肿瘤细胞的目的。39.

Fcrla在B系淋巴瘤中表达,其上调与使用抗CD 20免疫治疗药物利妥昔单抗的疗效有关。40.

在我们的研究中,CD 20与预后相关(p=0.011),与FCRLA的相关性良好(rs>0.5)。FCRL基因家族下调导致慢性淋巴细胞白血病预后不良41和我们的案子一样。在所研究的队列中,没有一例患者接受免疫治疗方案,因此我们不能推测FCRLA对治疗反应的任何预测作用。

FCGR1A在慢性炎症和感染反应中起着关键作用。42,43。此外,fcgr 1蛋白还能激活髓系细胞的吞噬活性,诱导抗肿瘤活性。44,45。有趣的是,结合受体,即γ免疫球蛋白的fc片段,也可能影响抗免疫检查点抗体的抗肿瘤活性。46.

值得注意的是,头颈部鳞状细胞癌是由产生免疫球蛋白的B细胞(CD 19,CD 20)浸润,而未成熟的pDC可以产生Ⅰ型干扰素(ifn-α),尽管为什么CD 19与fcrla或CD 20与fcla的关系通过pdc调节干扰素-α尚不清楚。39,47,48。然而,除了激活宿主的天然免疫应答外,I型干扰素还具有显著的抗肿瘤作用。49,50,51.

正如2014年宁鲁姆报告的那样,干扰素-α通过抑制癌细胞增殖活性或间接激活细胞毒性T-细胞和NK细胞以及增加细胞因子分泌,直接抑制肿瘤生长。52。Ⅰ型干扰素,包括干扰素-α单独或与其他药物联合使用,对于许多类型的恶性肿瘤,如黑色素瘤、毛细胞白血病、肾细胞癌,都是有用的,增加了dfs。52。在我们的分析中,我们发现I型干扰素IFNA 17在预后较好的患者中表达上调。

所有患者均为晚期喉癌肿瘤期(PT)或淋巴结期(PN)。

正如NCCN指南中所报告的,晚期喉癌(III-IV期)是根据淋巴结状态(PN)和肿瘤状态(PT)来定义的。

PT进一步被定义为一种中等或非常先进的肿瘤,它通过甲状腺软骨的外皮层和/或在喉部以外的组织(PT4)和(或)有淋巴结转移(PN+)的情况下侵入。17。根据这一定义,我们发现与转移性淋巴结(PN+vspN0)或晚期病理T期(PT4vsPT1-3)相关的基因差异表达。

KREMEN 1和NCR 3表达上调,与淋巴结转移(PN+)显著相关;CD 14表达下调。

KREMEN 1是一种跨膜受体蛋白,在功能上与Dickkopf-1(Dkk 1)协同作用,阻断无翼(Wnt)/β-catenin信号传导,其激活导致黑色素瘤细胞凋亡增加。53。KREMEN 1与促进黑色素瘤细胞凋亡的(Wnt)/β-catenin通路有关。如果KREMEN 1被上调,就可以避免细胞凋亡,促进肿瘤生长和转移,就像我们的案例一样。

NCR 3编码一种天然细胞毒性受体(Ncr),它是一种跨膜受体,具有1-2胞外结构域,仅在NK细胞中表达,在触发NK介导的肿瘤细胞杀伤中起着重要作用。54。NCR 3的上调可降低未成熟的PDC活性,降低Ⅰ型IFN,增加肿瘤的转移潜能,这在转移性胃肠道间质瘤中有报道。55,黑色素瘤转移56在我们的案例中也是如此(图一)。7a)。

这与我们观察到的干扰素-α形成对比:高水平的干扰素-α与未成熟的pDC活性增加和预后良好有关。相反,ncr 3的高表达会增加NK介导的细胞杀伤,而未成熟的pDC则会增加癌细胞的转移潜能。55,57.

我们观察到淋巴结阳性病例CD 14表达下调。CD 14编码一种表面抗原,优先表达于单核/巨噬细胞髓鞘源性抑制细胞(MDSC),介导对细菌脂多糖的天然免疫应答。58。在高危神经母细胞瘤患者中,CD 14的低表达与肿瘤的晚期和淋巴结转移有关。59.

此外,我们注意到PT4肿瘤患者IFITM 2的上调和CD79A的下调。7b)。IFITM 2编码干扰素诱导的跨膜蛋白2,与胃癌的生长和转移有关,而B淋巴细胞抗原受体CD79A的表达是影响肝癌预后的良好因素。60,61.

所有这些控制宿主免疫反应的因素的显著改变提出了一种假设,即免疫反应激活的改变会导致无效的肿瘤生长阻滞,从而有利于肿瘤的逃逸现象和局部复发。

到目前为止,患有晚期鳞状细胞癌的患者都接受了手术治疗,就像我们所做的那样,并且采用了标准的放化疗方案,但预后仍然很差。62,63。与预后或治疗反应预测有关的生物标记物在LSCC中仍然缺乏。新的免疫治疗方案将用于转移性或无法切除的头颈部鳞状细胞癌患者的一线治疗,从而提高患者的生存率。但免疫系统激活如何促进标准化疗和放疗方案朝着肿瘤控制的方向仍有待确定。

在控制肿瘤扩散的战略点上发生的分子和细胞变化,例如在免疫检查点的水平,如果用标准疗法治疗,可能导致改变、减少甚至没有治疗反应。免疫疗法的结合可以克服这个问题,实现治疗反应。64.

本研究具有潜在的局限性,如分析的回顾性、缺乏对整个肿瘤区域进行自动TILs分析的特定软件工具,以避免对结果可能的主观解释和非常有限的患者数量。更多的病人应该验证这些初步结果。

尽管如此,据我们所知,这是第一份将TIL与晚期喉癌复发的基因信号相关的报告,可以被认为是进一步研究的概念证明。TILs的形态学分析可作为头颈部肿瘤的常规诊断指标,是一项重要的预测指标,训练时间短,成本低,易于评估。

由于肿瘤与宿主免疫系统之间复杂的相互作用是头颈部肿瘤患者未来个体化治疗的关键,患者的基因特征研究可用于根据患者的特点选择最佳的治疗方案。事实上,针对量身定做的治疗方案,对免疫状况的评估可能对预后和治疗都有帮助,因为免疫治疗方案正在成为头颈癌患者个性化药物的一部分。


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