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细胞外基质重构在肿瘤进展和转移中的作用

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发表时间:2020-10-16 09:55作者:武汉新启迪Xinqidibio

摘要

组织通过细胞-基质相互作用和ECM重构,通过细胞与细胞外基质(ECM)之间的双向通讯而动态形成。肿瘤利用ECM重塑来创造一个促进肿瘤发生和转移的微环境。本文综述了肿瘤与肿瘤相关基质细胞的沉积、生物化学和生物物理修饰、降解肿瘤相关细胞外基质的研究进展。这些肿瘤驱动的变化支持肿瘤生长,增加肿瘤细胞的迁移,并重建远距离器官的ECM,以允许转移的进展。更好地理解肿瘤性ECM重构的潜在机制对于发展患者的治疗方法至关重要。

导言

细胞表型和分子功能从根本上取决于细胞外的信号,如与细胞外基质(ECM)的相互作用。核心物质由300种独特的基质大分子组成,可分为胶原蛋白、蛋白多糖(如硫酸乙酰肝素蛋白多糖、云芝多糖和透明质酸蛋白)和糖蛋白(如层粘连蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白和张力蛋白)。1。这些ECM组分在翻译后由一系列分泌的重塑酶(如氧化酶和蛋白酶)进行修饰。此外,ECM结合可溶性因子,如生长因子和其他ECM相关蛋白.细胞表面受体与ECM组分和ECM结合因子相互作用,介导细胞粘附和信号传递,从而调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡等多种过程。2。ECM还可以显示出非常不同的机械和地形特性,重要的是,它可以通过不同的机械信号路径影响细胞的命运和功能。3.

企业内容管理有两种主要形式,其功能、组成和位置不同。间质基质在细胞周围形成多孔的三维网络,连接基质中的细胞,并连接到基底膜,而基底膜是ECM结构的另一种形式。间质基质保证组织和器官的结构完整性,但也调节细胞分化和迁移等过程。间质基质的蛋白质组成主要包括胶原Ⅰ、Ⅲ、V等,纤维连接蛋白和弹性蛋白。间质基质的丰度和组成因组织类型的不同而不同,在同一组织内的微环境之间也有差异,并且可以根据压力或创伤(如伤口修复或组织再生)进行重建。4。在癌症中,间质ECM的重塑会引起广泛的生物物理和生化变化,影响细胞信号传递、ECM刚度、细胞迁移和肿瘤进展。5。相比之下,基底膜是一种更稳定的、片状的、致密的结构,在例如,上皮细胞和内皮细胞的基底表面,围绕着肌肉细胞和脂肪细胞。6并将组织分离成不同的、组织良好的隔间。基底膜主要由Ⅳ型胶原和层粘连蛋白组成,它们通过不同的网络连接蛋白,如尼多原和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(Hspgs)相互连接。7。细胞与基底膜的结合是建立上皮细胞极性所必需的,对许多发育过程和组织同质性的维持至关重要。8。基底膜的重塑是癌细胞侵入间质组织成为恶性肿瘤的必要条件。9.

复杂的ECM重塑过程,涉及700多个蛋白质1,改变单个ECM组分的总体丰度、浓度、结构和组织,从而影响细胞周围基质的三维空间拓扑结构、生物化学和生物物理特性,从而影响细胞命运。ECM重塑是创伤修复过程中重要的生理过程,在组织的发育和恢复过程中是一个重要的生理过程。10。然而,在炎症性疾病、组织纤维化和癌症等病理条件下,细胞对这一过程的失调并不奇怪。11。最近的研究强调了肿瘤介导的ECM系统异常对建立转移瘤的重要性。在本文中,我们讨论细胞外基质的重塑机制以及这些机制在肿瘤发展过程中的意义,并描述ECM重塑肿瘤细胞转移的新概念。对这些过程的了解的增加为治疗方法开辟了可能,可以针对异常的ECM和/或其重塑和预防恶性肿瘤的潜在病理机制。

致瘤性ECM重构的机制

ECM的变化是不同的重构机制的结果,主要有四个过程:(1)ECM沉积,改变ECM组分的丰度和组成,从而影响ECM的生物化学和力学性能;(2)在翻译后的水平上进行化学修饰,从而改变ECM的生化性质和结构特征。1A);(3)蛋白质降解,释放生物活性的ECM片段和ECM结合因子,可能是释放细胞限制所必需的,例如迁移障碍(图1)。1B(4)力介导的物理重构,它通过排列ECM纤维和打开细胞迁移通道来影响ECM的组织(如图所示)。1C).

图1:ECM重构机制。
figure1

aECM沉积和修饰:以胶原为例,合成前胶原并将其转运到高尔基体,使其成为前胶原α链。这种前胶原分子经过几次翻译后修饰(PTMS)来修饰其性质.PTM包括糖基化、亲肽排列、二硫键形成和羟基化.前胶原链赖氨酸羟基化,允许自发地在细胞内形成三螺旋,并分泌到细胞外空间。在这里,C端和N端的亲肽被产生胶原纤维的蛋白酶切割.为了进一步组装胶原纤维,胶原纤维通过LOX交联.bECM降解:包括MMPs在内的蛋白酶切割ECM蛋白,释放基质结合生长因子(Gfs)和细胞因子,以及包括基质因子在内的ECM片段,并消除细胞迁移的障碍。c力介导的ECM重构:整合素与ECM分子结合,向ECM分子施加力.这可以改变ECM分子的构象,从而将支持自组装的结合位点暴露为纤维,从而诱导纤维排列。整合素在这一修饰过程中施加的机械力也会导致基底膜的非蛋白降解,从而导致癌细胞的侵袭。

组织同质性依赖于ECM沉积、修饰、降解和组织结构之间的紧密调节,从而产生生物化学和生物物理ECM特性。改变单个元素可以改变ECM重塑事件的微妙平衡。ECM的改变对复杂的细胞信号网络有影响,因为ECM组分是整合素、合成酶和受体酪氨酸激酶等多种细胞表面受体的配体。因此,毫不奇怪的是,癌细胞和肿瘤相关的基质细胞改变了所有四种ECM重构机制,创造了一种积极促进肿瘤病理的支持肿瘤的基质(图一)。2)12.

图2:原发性肿瘤的ECM重构。
figure2

a, b肿瘤衍生因子激活基质细胞,基质细胞分化为癌相关成纤维细胞(CAFs),导致大量ECM组分与癌细胞一起分泌和沉积。cECM-修饰酶,如肿瘤细胞表达的LOX,钙纤维交联和排列胶原纤维,这增加了肿瘤周围的基质硬度,和eT细胞为逃避免疫监视而形成的物理屏障。d增加的基质刚度促进ECM组分与肿瘤细胞表面受体之间的相互作用,从而触发由整合素介导的机械信号传递。f为了维持肿瘤形成的微环境,肿瘤细胞和常驻免疫细胞分泌细胞因子、趋化因子和生长因子(GFS),分化和吸收骨髓源性细胞(BMDC)。gBMDC、CAFs和肿瘤细胞分泌ECM降解蛋白酶,包括MMPs,这些蛋白酶是由细胞表面结合的(如MT1-MMP)或分泌的(如MMP-9)。h蛋白水解ECM降解产生生物活性基质i发布矩阵绑定的GFS。这些因子诱导促肿瘤细胞外基质信号,促进肿瘤的增殖、迁移、侵袭和血管生成.j这些对ECM的联合改变创造了一个缺氧的环境。中性粒细胞分泌强有力的MMP-9,降解ECM,释放基质结合的VEGF,形成新的血管生成的浓度梯度。k在密集的ECM刺激下,肿瘤细胞可能获得内皮样功能,并模拟连接血管的血管。

致瘤ECM的细胞沉积

原则上,ECM组件可以由任何单元产生和沉积。肿瘤细胞本身表现出ECM组分的改变,如胶原I、Ⅲ和ECM修饰酶,如赖氨酸氧化酶(LOX)和类LOX蛋白(LOXL)(图1)。2A)12,13,14,15。然而,无论是在健康组织还是在肿瘤中,间质基质中ECM的主要产生者是成纤维细胞,特别是在激活并转化成肌成纤维细胞时;软骨细胞和成骨细胞也是显著的,这取决于组织和背景。16。肌成纤维细胞具有成纤维细胞和平滑肌细胞的联合表型特征,它们分别分泌ECM,发挥收缩功能,使ECM的拓扑结构发生机械改变。它们可以来源于不同的细胞类型,主要特征是α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的重新表达,尽管在不同的条件下还存在其他的肌成纤维细胞标记物(参考文献综述)。16,17)。肌成纤维细胞的活化是由多种促炎因子触发的。18,最重要的是转化生长因子β(TGF-β)。19。肌成纤维细胞对ECM的重塑是组织再生和创面修复等重要的生理过程,包括修复后的失活。然而,持续的炎症刺激和免疫细胞(如巨噬细胞和肿瘤细胞)随后分泌的转化生长因子(β),会产生去管制、过度增殖和过度活跃的肌成纤维细胞,这是纤维化和癌症等病理条件下的主要罪魁祸首。20.

肿瘤细胞主要负责组织基质细胞的收集和激活,基质细胞是肿瘤微环境中ECM组分的主要储存者(图1)。2B)通过分泌多种促纤维生长因子和炎症因子,如转化生长因子-α、转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子(FGF)-2、血小板源性生长因子(PDGF)和表皮生长因子(EGF)。21。最近的证据表明,这些间质激活信号中有几个可以在外显子中分泌,这可能影响到肌成纤维细胞表型的激活和分化,因为与非胞体转化生长因子-β相比,胞体转化生长因子-β促进成纤维细胞产生成纤维细胞中的成纤维细胞生长因子-2。22.

肿瘤来源的激活因子诱导基质细胞向所谓的癌相关成纤维细胞(Cafs)分化,后者作为肌成纤维细胞发挥作用,并重塑ECM以支持肿瘤的生长。17,20,23,24。这些活化的基质细胞有多种来源,主要包括组织内的成纤维细胞或骨髓来源的成纤维细胞。25,例如,脂肪细胞26。有趣的是,应激诱导的卵巢癌细胞内肾上腺素能信号也能激活cfs,使其沉积大量的胶原,β阻滞剂可以抑制胶原沉积。27。此外,在老年组织中,基质细胞表现出ECM重塑特性的改变,如基质金属蛋白酶(MMPs)和支持肿瘤发展和转移的趋化因子的表达变化。28。在黑色素瘤中,老年成纤维细胞表达的ECM修饰蛋白透明质酸和蛋白多糖连接蛋白1(HAPLN 1)含量较低,导致淋巴管完整性下降和转移增加。29。肿瘤ECM的改变也能进一步激活前向机制中的基质细胞。30,31.

CAFs的ECM沉积可能与其在肿瘤中的空间排列有关。在胰管腺癌中,与癌旁细胞直接相互作用的cff表现出活跃的ft-β信号和沉积胶原,而距离较远的cff也被肿瘤细胞激活,但对β无反应,通过表达IL-6或抗原提呈等细胞因子而沉积HA并建立一个促肿瘤的炎症环境。32,33,34这促进了免疫细胞的招募和激活,如下文所述,免疫细胞有助于建立癌症利基。

值得注意的是,CAFs的亚群还通过独立于ECM重构的机制来支持肿瘤的生长,例如促进癌细胞的干细胞生长或防止T细胞识别癌细胞。35,36。CAFs还可能具有抑制肿瘤的功能,例如抑制肿瘤血管或支持免疫监视,因为在PDAC小鼠模型中对cfs的消融导致了一种更具有侵袭性的肿瘤表型,这也与患者的数据相关。37,38。因此,CAFs的异质性、空间分布和潜在的塑性特性需要在肿瘤基质室的背景下仔细考虑。

癌症细胞外基质成分的变化

ECM组分具有抑瘤和促瘤作用.例如,视其分子量而定,透明质酸(HA)作为抑癌剂或肿瘤促进剂发挥作用(在Bohaumtizky等人中作了评述)。39)。寿命最长的啮齿动物裸鼠的抗肿瘤能力涉及到一种独特的高分子质量HA(HM-HA)的表达,它是ECM的主要组成部分。HMM-HA通过CD 44受体信号激活关键抑癌基因的表达40,导致超敏感的细胞周期阻滞,这是肿瘤抑制的共同机制。41。相反,高水平的HA,特别是少量的HA寡糖(LMM-HA),与结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌等肿瘤的预后不良有关。42,43,44,45,46。在这种情况下,HA合成酶和HA降解的透明质酸酶导致LMM-HA的积累。42,47。LMM-HA直接与调节促肿瘤信号级联的细胞表面受体相互作用。48,包括糖酵解,肿瘤的主要能量来源,并促进迁移。49。通过CD 44发出的lmm-HA信号也能增强细胞对压力的抵抗力,从而促进肿瘤的发展。50.

ECM最常见的致瘤性改变是纤维胶原沉积增多。13,51,52具有直接促进肿瘤的特性。此外,主要ECM组分,包括纤维连接蛋白、HA和Tnascin C在间质基质中沉积增多,导致一种称为软骨增生的纤维化表型,类似于在器官纤维化期间所观察到的改变。摘要发育不良是乳腺癌和PDAC等多种癌症的主要特征,与预后不良有关。53,54,55。例如,在小鼠乳腺癌模型中,I型胶原沉积增多导致肿瘤形成和转移的发展,直接将ECM重塑与体内侵袭性肿瘤进展联系在一起。56。此外,V型胶原与乳腺癌中有丝分裂信号的改变有关。它能增强表面蛋白多糖gpc 1(Gpc 1)的共受体能力,修饰FGF-2信号,促进细胞增殖。56,57.

分析ECM中复杂的全球变化可能有助于早期发现癌症。58。独特的ECM信号,是某些肿瘤在肿瘤进展过程中变化的特征,是临床结果的预测。59,60,61。ECM的联合病理改变提供了一个蛋白质指纹,通过释放特定于癌症的ecm片段进入循环,这可能对肺癌、卵巢癌、乳腺癌和结直肠癌有诊断意义。62,63,64。此外,即使在肿瘤发生之前,I型胶原和蛋白多糖沉积增多也会导致乳腺密度增加,这是乳腺癌发展的最大独立危险因素(Box)。1)65,66,67.

癌组织中ECM的改变及组织结构的变化

ECM蛋白一旦合成,就会在细胞内外进行翻译后修饰(Ptm),从而提高细胞的复杂性和三维组织(表)。1,由Yuzhalin等人评论。68)。ECM组分的翻译后修饰影响到与其他分子和细胞受体的基质相互作用、组织内的定位和ECM的降解。69。我们在下面详述了几个关键的翻译后修饰是如何在癌变的环境中被改变的.

表1 ECM和ECM相关分子的翻译后修饰及其在癌症中的意义。

例如,胶原链被合成为长前体(原),通过各种翻译后修饰进一步修饰,例如,通过添加半乳糖和葡萄糖使赖氨酸和羟赖氨酸残基糖基化;赖氨酸残基通过赖氨酸水解酶羟基化(由前胶原-赖氨酸-2-氧戊二酸酶(Plod)基因编码)。70,71,72。这些经过修饰的原乳链形成三重螺旋,由蛋白酶进一步体外加工,形成胶原纤维。此外,胶原纤维是共价交联的细胞外LOX和LOXLs,这是必要的正确的胶原纤维组装,并提高抗拉强度和刚度(图一)。2C)73,74,75(由Mouw和Weaver审查4)。组织转谷氨酰胺酶2(TG2)交联ECM分子,如纤维连接蛋白、hspg、纤维蛋白原和Ⅳ型胶原68由谷氨酰胺残基转化为另一个蛋白质链的赖氨酸残基的氨基。这个转氨化过程形成了共价的N-γ-谷氨酰基-ɛ-赖氨酸-异肽键,它们对蛋白质的降解具有抗性。69.

在肿瘤发生过程中,这些翻译后修饰的改变会引起ECM结构上的形态学改变,这表明了肿瘤的进展并影响了肿瘤细胞的运动。76,77。在正常软组织中,间质基质中的胶原纤维呈卷曲状排列,平行于上皮层。5。这些卷曲的Ⅰ型胶原纤维在非肿瘤性乳腺组织中的高沉积可通过激活抑制肿瘤的表型,如上调编码细胞-细胞连接成分的基因,以及下调间充质特异性和金属蛋白酶编码基因,来保护肿瘤的发展。78。然而,在乳腺癌中,靠近肿瘤边界的胶原纤维是线性化的,垂直定向的,支持侵袭性肿瘤的生长。15,79。此外,在癌症中,plds,lox和tg2也经常被过度表达。68这与力介导的ECM重构事件一起,导致ECM分子的交联和线性化增加.

大多数细胞外和跨膜蛋白是糖化的。跨膜糖蛋白作为ECM分子的受体,例如CD 44高度糖基化,其ECM配体HA是糖胺聚糖。其他糖基化ECM分子包括与生长因子结合的hspgs和修饰受体酪氨酸激酶信号的hspgs。80。膜锚定糖蛋白,连同糖脂和多糖,在细胞表面形成一个复杂而不均匀的结构,称为糖萼,与ECM相互作用。81。糖萼介导细胞-ECM,细胞-细胞相互作用(例如,在免疫细胞监视期间)。82,83)、生长因子的结合和机械反应84。有趣的是,表面蛋白的糖基化模式在癌症中经常发生变化,并可能促进病理细胞行为。84,85,86。肿瘤细胞在细胞表面增加大量糖蛋白。由此产生的块状糖萼可以将张力作用于ECM结合的整合素,这是ECM组分的重要受体,导致整合素聚集,从而增加促肿瘤整合素信号。84.

ECM组分的修饰也会影响其与生长因子结合的能力。细胞外HSPGS通过储存多种生长因子而调节各种受体酪氨酸激酶信号通路的活性,而这些因子的释放受胞外修饰酶如硫酸化酶(Sulfs)的调节。在许多癌症中,Sulfs是不受调控的,它改变了HSPG的硫酸化模式,影响了生长因子的结合。Sulf 1可以起到抑瘤作用,而Sulf 2可以激活促肿瘤信号通路。87,88,89。在卵巢癌和肝细胞癌中,Sulf 1被下调,从而阻止了Sulf 1介导的受体酪氨酸激酶信号的失活。90,91。然而,Sulf 2在体外支持Wnt和PDGFRα信号。92,93。由于Sulfs细胞外作用,基质细胞很可能参与了肿瘤ECM中的SULF水平。虽然这两种SULF亚型的底物特异性相似,但相互矛盾的研究,特别是对Sulf 1的研究表明,HSPG修饰的功能后果可能取决于实验条件(体外和体内)、背景和肿瘤或肿瘤亚型。

致瘤细胞外基质的降解

ECM被MMPs、崩解素和金属蛋白酶(ADAMS)、凝血酶素基序分解和金属蛋白酶(ADAMTS)以及丝氨酸、半胱甘肽和苏氨酸残基特异切割的蛋白酶切割和降解(参考文献综述)。10,94)。这些蛋白酶主要由基质细胞分泌,包括吸收的骨髓来源细胞,以及癌细胞(如图所示)。2F-g)。几种蛋白酶由激活级联调节,不同的蛋白酶以不活跃的亲形式分泌或与ecm结合,由其他蛋白酶释放和激活。9。蛋白酶的活性被蛋白酶抑制剂(如金属蛋白酶组织抑制剂,TIMPs)所抵消。95。不同蛋白酶的底物仍未被完全了解。蛋白质组学技术的最新进展使得有针对性的去Gradomics研究能够从蛋白酶与底物的相互作用中识别出精确的蛋白酶裂解靶点。96,97。这些研究表明,与可溶性蛋白酶相比,蛋白酶在与细胞膜结合时会切割不同的底物。ADAM 10和17是膜锚定的,ADAM 8可以释放它们的外显子。可溶性外显子结构域表现出不同的靶特异性。98.

ECM组分的蛋白水解降解可能同时具有促肿瘤作用。73,94抗肿瘤99,100。MMP抑制剂,旨在阻止ECM重塑和减少侵袭,到目前为止,在临床试验中表现不佳,可能是由于MMPs的多向性作用。99。例如,MMP-8具有促进肿瘤的功能,癌细胞中MMP-8的过表达与卵巢癌患者的生存率下降有关。101还有肝细胞癌102。然而,MMP-8也具有抗肿瘤活性,因为MMP-8在体外减少了癌细胞的侵袭,而MMP-8的低表达与口腔舌鳞状细胞癌患者的生存率降低有关。103。此外,MMP-8在小鼠体内的缺失增加了对化学诱导的皮肤肿瘤的易感性,表达MMP-8的中性粒细胞的骨髓移植恢复了对肿瘤的保护作用。104。这些相互矛盾的结果突出了ECM降解酶对肿瘤生长和侵袭的环境依赖性作用.

肿瘤和基质细胞表达的ECM降解蛋白酶在肿瘤进展过程中具有多种功能。9。首先,ECM组分的蛋白降解使正常ECM逐渐被破坏并被肿瘤源性ECM所取代.其次,ECM降解是癌细胞运动的重要驱动因素(见下文)。第三,生长因子等可溶性信号分子的ECM结合使其不溶性和不活跃,蛋白酶的作用使其释放。例如,纤维连接蛋白结合胰岛素样生长因子结合蛋白-3,成纤维细胞生长因子-2和血管内皮生长因子-A具有高亲和力。105。肿瘤中蛋白酶活性的增强导致ECM降解,释放ECM结合的生长因子,从而提高其生物利用度(图1)。2I).

最后,长ECM组分的切割产生生物活性较短的片段,与全长ECM组分相比,这些碎片具有不同的功能,可以是亲致瘤的,也可以是抗肿瘤的。这些片段通常含有类似于趋化因子或细胞因子的结构,因此被称为基质因子。2H,参见参考文献。106,107)。Matrikines在血管生成中发挥重要作用,通过促进和抑制血管生成的性质来平衡血管生成开关(文献综述)。108)。本文描述了几种基底膜胶原nc1结构域的抗血管生成功能。109,110,如基质内皮抑素108,111。Ⅳ型胶原α3链的一个特定结构域通过抑制膜型1-基质金属蛋白酶(MT1-MMP-或MMP 14)和整合素β3的表达而具有抗肿瘤作用,从而导致肿瘤细胞迁移能力受损。112。另一方面,各种弹性蛋白衍生的基质因子,如Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly(VGVAPG)或Ala-Gly-Val-Pro-Gly(AGVPGLGVG)都能促进肿瘤的进展。113。这些ECM片段是通过不同的蛋白酶(弹性蛋白酶)降解弹性蛋白的产物。114和MMPs115。这些基质因子也能诱导MMP的表达和激活,包括mt1-MMP和MMP-2,这将解释它们的促肿瘤特性。116.

总之,ECM降解的联合促肿瘤功能凸显了蛋白酶在肿瘤进展中的重要性.蛋白酶活性可以用蛋白质水解活性矩阵分析法(PRAMA)实时测定.以FRET为底物的多肽的切割模式与纯化的蛋白酶相比,反映了特定的酶活性。该方法可以检测脑脊液等病人标本中蛋白酶活性的增强,表明肿瘤性脑膜炎和脑转移。117.

值得注意的是,除了ECM的蛋白分解外,MMPs还具有显著的非蛋白分解功能,可以改变肿瘤的进展。例如,MMP-3结合并抑制非规范Wnt5b,从而增加规范Wnt信号。9,在上皮间充质转换(EMT)和基底有丝分裂过程中,mt1-MMP促进基底挤压。118.

致瘤ECM重构的影响

肿瘤ECM的重构影响肿瘤发生的各个阶段。在本节中,我们描述了这些对原发性肿瘤发展的影响,包括肿瘤性ECM如何在癌细胞中诱导促肿瘤信号,帮助创造免疫抑制环境,并进一步支持肿瘤的生长、侵袭间质组织和促进血管形成。

肿瘤性ECM重塑信号

ECM组分与整合素结合,整合素是异二聚体跨膜受体,通过双向信号将其与细胞内的肌动蛋白细胞骨架结合。力介导的ECM-整合素相互作用引起各种下游信号事件,称为机械信号(图1)。二维空间)。细胞通过整合素与ECM底物的反复粘附和去粘附,以及肌动蛋白细胞骨架重组的改变介导细胞的迁移等过程。119,120。Syndecans是细胞表面结合的hspgs,与整合素相互作用,支持粘着斑的形成和迁移。80。整合素介导的信号包括促存活和促凋亡途径,它们与生长因子受体的串扰介导细胞信号(参考文献中对此作了评述)。121,122,123).

由于ECM的改变,肿瘤通常比正常组织更坚硬,可用于临床诊断。124,125。肿瘤的硬基质导致机械信号的改变。高ECM沉积和高刚度联合整合素过表达在多种肿瘤中的应用126触发肿瘤促进(见Desgrosellier和Cheresh)121).

如上所述,肿瘤分泌的转化生长因子-β激活基质细胞分化为ECM重塑的CAFs.此外,CAFs分泌的TGF-β还能诱导肿瘤细胞中的STAT 3信号。127。然而,在PDAC中,肿瘤细胞中转化生长因子-β的丢失与增生性增生和增强的基质张力有关。这种明显的去瘤会触发β1-整合素的机械信号,通过STAT 3的激活来促进肿瘤的进展。128。这些观察表明,转化生长因子-β信号在肿瘤和基质细胞中的复杂性,这可能具有亲和抗肿瘤的功能取决于上下文。

胶原也与独特的跨膜受体酪氨酸激酶结合,称为Discoidin结构域受体(DDR 1和DDR 2)。它们与整合素和Notch等其他受体一起诱导细胞信号。129。肿瘤微环境中胶原的高丰度触发受体酪氨酸激酶DDR受体的激活。胃癌细胞表达的DDR 1支持胃癌的侵袭和转移130。在乳腺癌中,I型胶原与肿瘤细胞表达的DDR 1相互作用,通过STAT 3的激活而诱导干细胞样信号的表达,而STAT 3的激活是介导转移生长的关键。131。令人惊讶的是,乳腺癌小鼠模型中DDR 1的缺失增加了ECM的沉积,促进了肿瘤的侵袭和转移。132。肝星状细胞DDR 2缺陷可诱导CAFs的分化,促进肝星状细胞的转移小生境的建立133。这些研究表明,DDR 1和DDR 2是由肿瘤和基质细胞表达的,并且依赖于受体同型、细胞类型和背景可以支持或抑制肿瘤的发展。129,132.

ECM重构中的肿瘤免疫细胞串扰

肿瘤细胞和CAFs介导的高ECM重构活性有助于形成炎性肿瘤环境。134。ECM的成分可以直接起到炎症刺激的作用,被称为危险相关的分子模式(DAMP)。135通过与免疫细胞表达的模式识别受体(PRRs)的相互作用诱导免疫反应。136。ECM-降解蛋白酶释放这些促炎的ecm组分,如lmm-HA和biglcan,以及基质结合的生长因子和细胞因子。136,137。例如,双甘聚糖能激活巨噬细胞表达的PRRs,包括Toll样受体4(Toll样受体4,TLR 4)和TLR 2,从而驱动肿瘤坏死因子-α和巨噬细胞炎症蛋白-2(mip-2/cxcl 2)的表达。138。在肿瘤中,Matrikines也可能起到湿气的作用。弗西嘉人被ADAMTS蛋白酶降解,以揭示一种名为佛氏肽的生物活性片段。139。瘤内水平升高会导致CD8肿瘤浸润增加。+结直肠癌中的T细胞140骨髓瘤141。CD8升高+T细胞浸润是由于佛氏因子诱导巨噬细胞表达转录因子干扰素调节因子8(IRF 8),促进CD 103的产生。+CD11cMHCII小鼠模型中的常规树突状细胞(CDC)140.

骨髓来源的细胞,如肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)和肿瘤相关中性粒细胞(TANS),是主要肿瘤环境中ECM重组蛋白酶的重要来源。2G)和转移部位,促进肿瘤血管生成。中性粒细胞是在低氧条件下被吸收到肿瘤部位的。142并构成血管生成诱导MMP-9的主要来源。2J)143。这种中性粒细胞衍生的MMP-9特别有效,因为它不与MMP抑制剂TIMP-1复杂,不像其他细胞类型分泌的MMP-9分子。144。TAMS维持一个促肿瘤的环境,主要是当分化为M2样表型时。M2样TAMs通过上调MMP的表达,包括与中性粒细胞类似的促血管生成的TIMP-1游离MMP-9,诱导间质胶原蛋白的清除,同时增加胶原的内吞和溶酶体降解。145,146。除了ECM降解外,在结直肠癌模型中,TAMS有助于ECM沉积。有趣的是,本研究发现,TAMs是主要的细胞类型,可促进胶原合成和组装,特别是Ⅰ、vi和XIV型胶原,并在侵袭性肿瘤细胞附近诱导这些胶原纤维的沉积、交联和线性化。147。这些数据增加了越来越多的证据,证明免疫细胞参与了ECM的沉积,因为巨噬细胞也会沉积糖蛋白骨连接蛋白,从而促进小鼠乳腺癌模型的间质侵袭。148.

ECM重构支持肿瘤细胞迁移和侵袭

硬性肿瘤ECM的物理性质改变促进细胞迁移和侵袭基质组织(见KAI等人)。12)。在小鼠乳腺癌模型中,LOX介导的胶原交联强化了ECM,触发了整合素依赖性的侵袭表型(图)。2C)15。此外,在小鼠肺腺癌模型中,cfs表达的PLOD 2介导的胶原交联增强了肿瘤的侵袭性。149。然而,ECM的组织和组成,而不仅仅是密度和刚度,是肿瘤细胞运动和肿瘤进展的关键。例如,在含有非纤维蛋白Ⅳ型胶原的Matrigel中培养的非侵袭性乳腺肿瘤细胞,当其培养基质转变为Ⅰ型原纤维胶原时,具有集体侵袭的潜力,这可能是由于与细胞粘附受体的相互作用减少,从而使细胞锚定在富含Ⅳ型胶原的基底膜上。150,151.

在早期实体肿瘤的发展过程中,在原位癌发生阶段,肿瘤细胞通过基底膜与周围的基质细胞分离,从而形成了阻止肿瘤细胞扩散的物理屏障(图1)。3A)。当肿瘤细胞突破基底膜进入间质间隙,侵入周围组织--伴随着各种ECM重塑事件的过程时,肿瘤就变得恶性。41.

图3:肿瘤细胞迁移过程中的ECM重构。
figure3

a在原位癌中,肿瘤细胞受到完整基底膜的限制,不能迁移和侵入周围组织。肿瘤细胞和基质细胞可能通过整合素通过基底膜进行物理连接。间质基质ECM呈卷曲状。b基底膜断裂可通过由肿瘤细胞分泌的蛋白酶和激活的基质细胞(TOP)分泌的蛋白酶降解和通过非蛋白水解、力介导的ECM重塑(下框)来实现。整合素表达于侵袭性肌动蛋白丰富的肿瘤成纤维细胞和癌相关成纤维细胞(CAFs)上,与ECM分子结合,并在细胞内与收缩结构结合。这一过程将ECM分子分开,并在基底膜上施加力,以促进非蛋白水解基底膜的破坏。c在侵袭性肿瘤中,基底膜主要降解。CAFs和肿瘤细胞分泌LOX来交联胶原纤维.增加的交联和力介导的ECM重塑在肿瘤周围的间质基质中产生线性的ECM。肿瘤细胞沿着密集排列的胶原纤维区域迁移,形成迁移轨迹,以便有效地迁移细胞。(下框)在肿瘤细胞和CAF上表达的膜结合蛋白酶,如MT1-MMP,定位于入侵多巴,降解胶原迁移障碍。外显子含有额外的蛋白酶,以清除ECM以促进肿瘤细胞的迁移,并释放到间质基质中。分泌型外小体表面的整合素与纤维连接蛋白结合,作为连接肿瘤细胞上表达的整合素的桥接分子,从而促进内吞物的形成和肿瘤细胞的迁移。CAFs可作为肿瘤细胞定向迁移的先导细胞,通过E-cadherin/N-cadherin粘附与肿瘤细胞连接。

蛋白质降解对于破坏基底膜是很重要的,尽管通过基底膜的侵入涉及到蛋白水解依赖的和不依赖的机制(见图)。3B)152,153,154。在体内,乳腺肿瘤细胞通过膜锚定蛋白酶(主要是MT1-MMP-MMP)介导,突破基底膜。155,156,157。肿瘤细胞和CAFs可能通过基底膜的层连接。CAF利用其明显的收缩特性,可以在基底膜上施加物理力量,扩大原有的孔洞,从而以不依赖MMP的方式促进肿瘤细胞的侵袭。158.

ECM组分的蛋白质分解对于细胞通过间质基质的活跃运动至关重要,因为它打开了迁移轨迹,减少了迁移细胞的机械应力。76,159,160。T细胞和树突状细胞沿I型胶原纤维向趋化剂方向迁移,这些纤维在肿瘤环境中富集。160,161。然而,由于T细胞浸润是非蛋白水解的,它们不能通过肿瘤相关的致密胶原和纤维连接蛋白区域迁移,因此被排除在肿瘤之外并在基质中积累(图一)。2E)162,163。此外,与年龄相关的ECM改变,如特定的交叉事件,阻止了足够的T细胞移动。164,165。T细胞浸润减少和T细胞死亡所致的免疫缺陷可能是由于这些T细胞在通过僵硬的ECM过程中所受到的机械应力所致(由Moreau等人评论)。164)。尽管目前仍在讨论中,但这些ECM迁移障碍在很大程度上损害了对肿瘤的免疫监测,并与不良的临床结果有关。163,166.

在肿瘤环境中胶原纤维密集的区域,间质基质的周细胞蛋白分解对活跃的细胞迁移很重要,并且受基质金属蛋白酶(MMPs)的控制,尤其是MT1-MMP对肿瘤细胞和CAFs的作用,它们降低了胶原的迁移屏障。167,168,169。Mt1-MMP通常定位于侵袭性肌动蛋白丰富的细胞结构,称为内多巴。170。现在有大量证据表明,这些过程得到了外胚体的支持。外显子已被证明通过MT1-MMP和其他蛋白酶的细胞外传递来促进内隐孢子虫的成熟和ECM的降解。171。此外,分泌的外小体表面的整合素与纤维连接蛋白结合,从而成为连接肿瘤细胞上表达的整合素的桥接分子。因此,外显子的局部分泌可能会诱导细胞整合素的聚集,从而触发粘附组装,并导致更有效和定向的细胞迁移。172.

由于具有较高的ECM重构能力,CAFs可能成为肿瘤细胞迁移的先导细胞(图1)。3C)20。它们位于侵袭癌细胞的前面,并通过蛋白质分解和力介导的重塑过程清除间质基质。CAFs通过整合素α3和α5与富含胶原的ECM相互作用,并通过Rho介导的调节肌球蛋白轻链活性。这些相互作用向ECM施加力,从而使胶原纤维对齐。173,174。此外,整合素与整合素(如整合素αvβ3和α5β1)在cfs上结合,可使受体聚集,从而迫使纤维连接二聚体改变其构象,并暴露结合位点以支持自组装成纤维。4。力介导的纤维连接蛋白组装会产生各向异性的纤维取向,并能打开基质中允许细胞迁移的间隙。175。胶原线性化也可以由诸如wnt 1诱导信号通路基因(WISP 1)等肿瘤分泌因子介导。176,这是由转化生长因子-β触发的。

这些过程创造了稳定的迁移轨迹,用于有效的、独立的、独立的肿瘤细胞的集体侵袭。肿瘤细胞的迁移也是由CAFs通过力触发的E-cadherin/N-cadherin粘附而积极引导的。177。这些胶原蛋白轨迹的特殊结构引导肿瘤细胞沿着排列的胶原纤维移动更远的距离,形成较少但较长的突起,或使用阿米巴样泡状物进行最佳迁移。因此,对齐矩阵特别支持具有干细胞样特征的小的、可塑性的肿瘤细胞的定向迁移。178,179,180。这可能解释了为什么高度排列的胶原纤维的特征与不良的预后有关。79.

总之,肿瘤细胞外基质的物理性质及其组成、密度和排列纤维的特殊结构为有效的肿瘤细胞传播和促进侵袭性肿瘤表型提供了最佳的迁移条件。

ECM的重塑由缺氧推动,并促进血管生成。

在肿瘤进展过程中,快速生长导致组织结构,肿瘤细胞位于远离血管的扩散限制氧和营养供应的范围内(综述见Semenza)。181)。缺氧可通过缺氧诱导转录因子(HIF-1)介导细胞信号传导.HIF-1还通过调节各种MMP来促进ECM的重塑,例如上调MMP-2、MMP-9和MT1-MMP-1。182,183,并通过诱导各种胶原修饰酶,如脯氨酰-4-羟化酶(P4HA1和P4HA2)、PLOD 1和PLOD 2、LOX和LOX样蛋白(LOXL1、LOXL2和LOXL4),激活胶原纤维的排列。184,185,186在CAFs中(见Gilkes等人的评论)。70),此外,还会上调整合素,从而增强促肿瘤机制信号。187。间皮细胞沉积Ⅰ型胶原也被低氧肿瘤-间皮小生境所富集,促进卵巢癌的转移。188.

缺氧状态是血管生成的关键驱动因子。HIF-1在低氧肿瘤细胞中的表达通过促血管生成蛋白(如VEGF)的上调和激活,诱导血管生成的转换,从而形成血管内皮细胞和建立新的血管。189。为了形成新的功能血管,内皮顶端细胞依赖于胶原和ECM修饰酶(如LOX和plod蛋白)的上调,这些在不同的人类肿瘤类型中都有显示。190。肿瘤和基质细胞分泌的VEGF与ECM结合。191但通过蛋白质分解被释放192,193。HIF-1的表达可以诱导免疫细胞的重新生长,这在ECM中的活性MMP-9的浓度很高(如图所示)。2J)142。同时HIF-1诱导VEGF的上调和MMP-9水平的升高,导致肿瘤组织中可溶性VEGF浓度增高,促进了血管生成和侵袭性。然而,不同的ECM成分促进和/或抑制血管生成,从而导致肿瘤血管的破坏。108)。例如,周围素具有促血管生成的功能。194Ttenascin-C和纤维连接蛋白具有促血管生成和抗血管生成的作用,这取决于上下文。195(载于Obberghen-先令)196),凝血酶反应素-1抑制MMP-9的活化和血管生成,从而抑制肿瘤的自发发展。197(在Lawler和Lawler中进行审查)198).

肿瘤中致密胶原的结构也会引发相互关联的癌细胞网络的形成。这些肿瘤细胞形成ECM丰富的血管样结构,在一个称为血管生成模拟的过程中,为肿瘤提供血液而不诱导血管生成(图1)。2K)。一种特殊的、紧密的小孔隙和短纤维胶原结构导致整合素-β1的上调和肿瘤细胞向内皮表型的分化,其特征是胶原Ⅳ型α1链和丝氨酸肽酶抑制剂Serpin E2的表达,它们具有抗凝血作用,对血液灌流非常重要。150,199。黑色素瘤细胞的血管生成模拟需要通过MMP-2、MT1-MMP的表达和特定层粘连蛋白链(γ2链的层粘连蛋白332)的沉积和切割来重塑基质。200。有趣的是,肿瘤相关巨噬细胞也可以形成类似血管的网络。201。除了为肿瘤提供足够的血液供应外,血管生成模拟还与肿瘤的侵袭性表型有关,并促进转移。199。需要进一步的研究来阐明ECM的生化和生物物理特性是如何诱导肿瘤细胞表型变化和导致血管样结构形成的潜在机制。

综合来看,肿瘤微环境的特点是通过复杂的相互依赖的途径维持和促进自身,从而增强血管生成和侵袭能力,最终目标是转移到第二器官。

转移期ECM重构

癌症治疗的关键是预防和消除癌症转移,在癌症相关死亡中占大多数。过去十年的广泛研究揭示了ECM在转移发展的各个阶段的意义,从在循环中存活到形成转移前和转移前的小生境(图1)。4).

图4:转移级联的ECM重构。
figure4

a血管生成和高MMP活性在原发肿瘤部位导致血管破坏,使肿瘤细胞进入血管内并进入循环。循环肿瘤细胞(CTCS)可分泌ECM,保护其免受免疫监视。bCTCs可能通过类似基质的相互作用与中性粒细胞胞外陷阱(Nets)和NETotic中性粒细胞通过整合素连接,这些整合素在CTCs和中性粒细胞上表达。c内皮细胞(EC)沉积和组装纤维连接蛋白,促进CTCs附着在远处器官的内皮壁上。MMP活性增加会产生漏血管,从而使CTCs向周围组织外渗。ECS还重建了远处器官的组织,并沉积ECM,从而建立了一个转移前的生态位。d来源于原发肿瘤的各种因素,如生长因子、基质金属蛋白酶、LOX、ECM蛋白(如纤维连接蛋白)和外显子,在远处的一个地点创造了一个转移前的利基,使新的组织成为转移的主要因素。转移前小生境中的基质细胞被肿瘤衍生因子激活,肌成纤维细胞通过纤维连接蛋白、Ttenascin C、骨桥蛋白和Verica的沉积来重建ECM,这取决于组织环境。骨髓来源细胞(BMDC)被招募到转移前的小生境,通过整合素连接到重组的ECM上,并有助于进一步的ECM重塑,为播散性肿瘤细胞的到来做好准备。e 通过中断的血管向远处组织外渗的CTCs可能会休眠。神经网络中表达的蛋白酶包括中性粒细胞弹性蛋白酶和MMP-9裂解层粘连蛋白,产生一种能唤醒休眠肿瘤细胞的特定基质。这些ECM重构过程共同支持转移的形成。

ECM循环再造

如上所述,各种ECM重塑事件支持肿瘤细胞的迁移和侵袭,最终能够进入循环。令人惊讶的是,血液中循环的肿瘤细胞(Ctcs)上调了常见间质来源的ecm蛋白(如胶原)的表达。(Col1a2,Col3a1),TIMP-2,蛋白多糖修饰蛋白((DCN),糖蛋白骨连接蛋白(SPARC),和纤维连接蛋白,如单细胞RNA测序显示的胰腺CTCs(图)。4A)202,203。然而,需要确定CTCS是否积极分泌ECM,以及这些ECM组件在支持CTCS方面可能发挥的作用。Ctc分泌的ecm有可能增强ctc的自分泌存活信号,保护ctc免受免疫细胞清除,就像ctc周围的血小板一样。204或促进ctc集群的形成,以进行有效的转移定植。205。最近的一项研究表明,当中性粒细胞胞外陷阱(Nets)通过与整合素-β1相互作用,CTCS和Nets都表达时,CTCs的转移增加(如图1所示)。4B)206。Ctc分泌的ECM组分可以作为网状网和CTCS之间的桥联分子.

转移前小生境中的ECM重构

潜在的转移部位具有器官特异性的微环境,与原发肿瘤的微环境有很大不同。原发的肿瘤会在远处的组织中触发有利的微环境的形成,包括ECM的重塑,甚至在转移肿瘤细胞出现之前,创造一个所谓的转移前的利基。207。值得注意的是,在转移部位,ECM的组成和重构过程不同于原发肿瘤和健康组织。208,209,210(载于Haye和Erler的评论211)。在原发肿瘤环境中最常见的ECM改变是胶原沉积增多。相比之下,纤维连接蛋白主要参与转移前小生境的形成,以及糖蛋白和蛋白多糖,如Ttenascin C、Osteopontin和versica。207,211.

原发肿瘤衍生因子激活转移前部位的基质细胞分泌新的ECM分子或直接改造和修饰ECM(图1)。4D)。瓜氨酸是将精氨酸残基转化为非编码氨基酸的瓜氨酸,它影响纤维连接蛋白和胶原的静电电荷和折叠构象,从而影响它们的细胞粘附性能。瓜氨酸由肽类精氨酸脱亚胺酶(PADS)介导,在炎症过程中释放到中性粒细胞胞外间隙。212,213,214也有可能在转移前小生境的建立过程中。然而,大肠癌细胞分泌的PAD 4可诱导肝脏I型胶原的瓜氨酸化。215促进播散性肿瘤细胞与肝组织的粘附。在骨中,肿瘤衍生因子创造了一个骨溶解(骨降解)或骨形成(骨形成)的转移前环境.更常见的溶骨转移发生在乳腺癌和其他类型的癌症中,在这些类型的肿瘤中,骨的同质性通过促进骨吸收破骨细胞的活性而被诸如IL-6、表皮生长因子样生长因子、转化生长因子-α、NF-κB配体(Rnkl)等因素所调控,但也通过肿瘤衍生的lox来调节。216,217,218,219。此外,细胞外基质的降解对于释放这些可溶性因子是必不可少的,例如表皮生长因子样生长因子的释放和转化生长因子-α在原发肿瘤中的释放是由MMP-1和adam 1介导的。219。骨溶解性骨转移包括I型胶原降解,这是骨中最常见的ECM成分。胶原也可以进行自发的非酶异构化。新合成的胶原是非异构化的,并增加骨转移,以弥补高ECM周转。因此,I型胶原的非异构化C-端肽(α-ctx-i)可以作为乳腺癌和前列腺癌骨转移的生物标志物,而不是异构体(β-ctx-i)。220。相比之下,前列腺癌细胞产生的生长因子触发成骨细胞分化,在骨骼中形成成骨细胞损害,以促进肿瘤的定植。221,222。然而,骨基质结合生长因子在ECM降解过程中释放和激活,可能对转移细胞的增殖起重要作用,因此骨基质结合生长因子在成骨细胞转移过程中也可能发生溶骨事件。

来自原发肿瘤的信号还能刺激特定的骨髓来源细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞和髓系祖细胞)向转移前小生境的募集和粘附(图1)。4D)223,224。例如,原发肿瘤所表达的低氧诱导的lox作用于转移部位,它将Ⅳ型胶原交联,提供骨髓来源细胞的粘附,如乳腺癌所示。225。骨髓来源细胞具有强大的细胞外基质重塑能力,从而促进转移性肿瘤细胞的定植。226,227。在另一个例子中,结直肠癌转移优先于肝脏,这与MMP抑制剂TIMP-1的高系统性水平有关。尽管TIMP-1抑制了ECM的周转,但它也参与了中性粒细胞向肝脏的招募,从而重建了组织,从而建立了一个允许肿瘤的利基。228。CTCs可能参与上调TIMP-1水平229.

癌细胞源性基质金属蛋白酶,如MMP-3和MMP-10,在转移前部位诱导血管断裂,支持ctcs的外渗,促进细胞外基质的转化,为骨髓来源细胞和肿瘤细胞的浸润开辟了道路。230。内皮细胞也在转移组织中沉积ECM成分。成熟的内皮细胞可以抑制乳腺癌的生长,通过凝血酶敏感素-1的分泌介导乳腺癌的平静。然而,MMP介导的转移部位的血管破坏230结果可诱导产生转化生长因子-β1和ecm分子的新生内皮细胞尖端细胞,这些分子参与转移前小生境的形成,如骨膜蛋白、丝裂素、云芝素和纤维连接蛋白等。231.

很可能,许多在远处器官中起作用的肿瘤衍生因子,作为肿瘤细胞定植的转移部位,可能以外体的形式运输。在它们的腔内,外显子运输各种蛋白质,例如蛋白酶和核酸,主要是miRNAs,它们在靶点上是有效的。外显子的组成是异质的,取决于细胞的类型、细胞的功能或发育状态以及密集研究的对象。232,233.

现在越来越多的证据表明某些癌症的转移具有组织特异性。234,表明器官特定的组织环境,包括其特殊的ecm,可能影响转移瘤的生长。235。令人惊讶的是,肿瘤来源的外体可能介导转移的非随机模式,并促进转移前生态位的发展.在肿瘤衍生的外体上表达的特定的整合素组决定了它们在特定器官中的粘附,从而可能决定未来转移的地点。整合素α6β4和α6β1引导肺外小体靶向成纤维细胞和上皮细胞,而外源整合素αvβ5决定其转运到肝脏供枯否细胞摄取。236。到目前为止,尚不清楚这一作用在多大程度上取决于ECM在靶组织中的重塑,以及ECM中哪些特定的改变导致了器官外小体的分布。然而,这些肿瘤衍生的外体创造了促炎症和纤维化的环境,吸收骨髓来源的细胞,进一步促进ECM重塑宿主转移细胞。胰腺癌外胚层含有巨噬细胞迁移抑制因子(MIF),可诱导肝脏中的Kupffer细胞分泌转化生长因子-β,刺激邻近肝星状细胞的纤维连接蛋白沉积。由此产生的纤维化环境会吸收骨髓来源的巨噬细胞。237最终促进肝脏转移。这些研究将不同肿瘤实体的首选有机转移模式与通过器官特异性的、由胞体介导的细胞间通讯级联建立转移前生态位的新概念联系起来。

转移小生境中的ECM重构

要形成转移,CTCs需要从循环中向新组织外渗,这一过程依赖于ECM的重塑。结直肠癌患者肝脏中的内皮细胞沉积和组装纤维连接蛋白,使CTCs附着于血管腔,诱导整合素依赖性的局灶性粘连,并最终向肝组织外渗(图1)。4C)238.

定植后,间质细胞和转移细胞都有助于创造转移小生境,并积极改变ECM以促进转移生长。有趣的是,不同部位相同肿瘤的转移小生境的ECM重构是不同的,表明组织趋向性。在乳腺癌小鼠模型中,基质细胞和癌细胞分别在脑、肺、肝和骨转移处沉积了独特的线粒体和ECM相关蛋白组合。239。糖蛋白,如骨桥蛋白、膜蛋白和天冬氨酸C是通过浸润肿瘤细胞或转移部位的基质细胞沉积的,通过诱导干细胞样信号途径对肿瘤细胞的定植非常重要。240,241,242。肺癌细胞产生Ttenascin C,触发Notch和Wnt信号240。活化的肺成纤维细胞的膜蛋白沉积也增加了转移性乳腺癌细胞的Wnt信号。骨桥蛋白和Tnascin C的表达依赖于c-Jun转录因子.有趣的是,化疗可以激活c-jun N-末端激酶(Jnk)通路,并沉积这些糖蛋白,促进转移进程。243。CTCs显示间充质特征,而原发和已建立的转移性肿瘤细胞表现出更多的上皮表型。242。骨髓来源细胞沉积促进转移细胞从间充质向上皮表型的转移244,提示该蛋白多糖可能促进转移的建立和进展。242.

ECM的改变对于重新激活播散但休眠的肿瘤细胞也是必不可少的。近年来,基质因子被认为与唤醒休眠的肿瘤细胞和促进转移有关。245。在炎症环境中,中性粒细胞胞外陷阱与细胞外层粘连蛋白结合,由于中性粒细胞弹性蛋白酶和MMP-9等层粘连蛋白降解蛋白酶的存在,导致层粘连蛋白降解。这种蛋白水解过程导致暴露特定的层粘连蛋白表位。这种基质触发整合素介导的信号级联,导致潜伏的癌细胞在转移部位的觉醒和随后的增殖(图一)。4E)245。本研究表明ECM、免疫细胞和肿瘤细胞之间复杂的相互作用的重要性,对转移形成有直接的影响。

需要进一步的详细研究,以揭示转移前生态位发展的驱动因素,并解开触发转移性ECM重塑的内在因素,这可能导致有希望的预防和消除癌症转移的治疗干预措施。

结论和观点

ECM丰度、组成、结构以及由此产生的细胞-ECM相互作用的变化对细胞和组织的功能有着根本性的影响。这些过程在空间和时间上受到调节,以保持组织的同质平衡,并参与不同细胞类型之间的相互作用。ECM重构过程中的异常在肿瘤的发生发展中起着重要作用。由于其在特定病理组织中的表达,这些ECM的改变可以作为生物标志物和治疗靶点,例如,利用纳米体技术,可以选择性地在体内检测这些改变,并将治疗学引导到特定的位置。246。最近几个ECM靶向免疫治疗的例子在临床前的模型中显示出了很好的效果。247,248,249,250。然而,在不同的疾病背景下,ECM的详细组成仍然不清楚,不同蛋白酶的具体靶点也不清楚。需要进行更多的临床试验,侧重于专门针对ECM重塑事件的临床试验,使其在疾病中发挥重要作用(Box)2和表2)。不同的免疫细胞对ECM的改变有显著的贡献,并且在功能上也受到这些变化的影响。近年来,新的免疫疗法为癌症患者的治疗带来了广泛的改善.然而,许多肿瘤对这些疗法没有反应,部分原因可能是ECM引起的免疫浸润障碍。针对这些ECM障碍可能导致更有效的免疫治疗。134.

表2针对ECM和ECM相关分子的癌症治疗的临床试验。

在研究细胞在其复杂的介入三维网络方面的进展导致了各种器官模型的发展,这些模型可以提供更好的体外工具来研究特定的矩阵扰动对复杂细胞-细胞和细胞-基质相互作用的影响。251。然而,使用Matrigel和其他基质的体外研究得出的结论应该谨慎处理,因为它们高度依赖于实验条件,而且在体内缺乏ECM组成和组织的复杂性。优化的蛋白质组学分析现在为研究不同环境下组织的整个ECM提供了工具。252。随着新型单细胞技术的普及,一个有趣的研究方向也被打开,它揭示了ECM重塑的细胞背景和细胞-ECM在单个和亚细胞水平上的相互作用。先进的组织成像方法有望提供高分辨率的洞察这些细胞-ECM相互作用的空间和时间组织。像多路复用离子束成像(MIBI)这样的新技术可以提供单个细胞在原发肿瘤和转移中蛋白质组学的定量地图。253。有了这些先进技术,生物医学研究就可以迈出下一步,揭示单个细胞在其环境中的综合相互作用,从而开发出更有效的ECM靶向疗法。


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