关于哮喘治疗中全身性皮质类固醇（SCS）的利弊风险之间的争论一直在进行。我们调查了哮喘患者数据库队列中SCS使用与疾病负担之间的关系，并根据累积SCS剂量将其分为基线和四分位数（Q）的SCS和非SCS处方。在10579例患者中，SCS队列包括3103例患者（29.3％）。在Q1，Q2，Q3和Q4，基线时的SCS平均剂量分别为0.08、0.29、0.79和4.58 mg / day。在整个研究期间，每个四分位数内使用了相似的SCS剂量。没有观察到哮喘严重程度或对照状态有明显变化。在观察期内，所有SCS队列的SCS间歇性暴露风险较高。使用SCS与骨质疏松症，糖尿病，焦虑症/神经病和抑郁症有关。依赖SCS的治疗并不一定会导致未来哮喘控制的改善。相反，即使平均剂量<5 mg /天，也可能对全身健康产生负面影响。
世界卫生组织估计，全世界目前约有2.35亿人患有哮喘1。厚生劳动省估计，2014年10月，日本有1177 000名患者在接受哮喘治疗2。大规模数据库研究KEIFU研究估计，日本成年人哮喘人口中有2.5％患有严重的，不受控制的哮喘，而7.8％的患者患有严重的哮喘3。
哮喘的管理目标是实现良好的症状控制；保持正常的活动水平；并将病情加重，固定气流受限和潜在治疗副作用降至最低4。当前的指南4接受全身性皮质类固醇（SCS），即口服或通过肌肉注射的皮质类固醇，由于其有效的抗炎和免疫调节特性5，用于治疗不受控制的哮喘。但是，关于哮喘治疗中SCS的获益-风险平衡存在争议。根据目前的建议，应使用低剂量的SCS（<7.5 mg /天）以最大程度地减少与SCS治疗相关的重大且公认的副作用4。事实上，许多研究已经证实使用SCS之间的每日或累积剂量-反应关系（包括长期和反复短期SCS使用）和类固醇相关的合并症的风险6，7，8，9。怀疑SCS依赖性治疗不能改善哮喘控制。相反，SCS可能导致多种合并症的发展，并伴有高昂的财务成本。因此，SCS可能会对患者的健康产生负面影响。
我们对来自非介入性KEIFU研究的数据进行了队列分析，其中包括连续治疗的日本哮喘患者3的详细健康保险理赔纵向数据。我们的目标是评估基线时（索引前12个月）接触SCS的程度，并探讨SCS使用与哮喘疾病负担之间的关联，包括哮喘控制（加重），合并症和医疗等方面结果期间（索引后的12个月）内的费用（图1）。
SCS全身性皮质类固醇。
在研究纳入期（2014年4月1日至2015年3月31日），共有2,911,085位保单持有人，其中96,687名患者被诊断患有哮喘，并开具了吸入性糖皮质激素（ICS）或ICS /长效β-激动剂（LABA）。在这些患者中，有10,579名患者被确定为持续治疗的哮喘患者，并被纳入该分析。共有3103名持续治疗的哮喘患者（占29.3％）在基线时开了SCS处方。根据SCS的累积剂量将这些患者进一步分为四分位数，其定义为在索引日期之前12个月开出的SCS剂量（图2）。
一个相当于强的松。SCS全身性皮质类固醇。
表1显示了基线患者的人口统计学和临床特征。总体而言，患者的平均年龄为48.0岁，大约一半为女性（50.1％）。严重哮喘患者的百分比（4.4％，8.7％，11.7％和45.7％）；严重，不受控制的哮喘（1.5％，1.6％，4.3％和22.8％）; 从四分位数1（Q1）到Q4，重度控制哮喘（2.9％，7.1％，7.5％和22.9％）分别升高。在第1季度，第2季度，第3季度和第4季度，平均SCS剂量和平均SCC施用天数分别为0.08、0.29、0.79和4.58 mg / day和3.96、8.27、24.86和133.60天。
Q1-Q4的SCS平均处方剂量显示在补充图1中。值得注意的是，在第1季度至第4季度的每个亚组中，索引日期前后的平均剂量相似。
对于大多数研究人群，在指标日期前后哮喘的严重程度和控制状态保持不变（补充表1）。哮喘严重程度在重度哮喘患者中占78.0％，在轻度至中度哮喘患者中占94.7％。在93.3％的患者中，哮喘严重程度在整个研究期间保持不变。患有严重控制性哮喘的患者；轻度至中度控制性哮喘；严重，不受控制的哮喘；在指标日期之前，轻度和中度不受控制的哮喘分别有68.6％，90.4％，61.1％和65.1％的患者在指标日期之后具有相同的哮喘严重程度和控制状态。
图3显示了SCS的使用及其对哮喘加重相关事件的影响。即使在调整混杂因素之后，在第3季度和第4季度SCS的使用与住院之间也存在关联，在第4季度的关联更为明显（调整比率= 5.78，95％置信区间[CI]：2.36，14.21）（图3a））。此外，间歇性SCS使用（在处方记录中被定义为SCS的间歇性处方）与所有四个亚组中的累积SCS剂量之间都有很强的关联性（图3b和补充表2）。间歇性SCS处方的平均数量在第一季度为1.04倍，第二季度为0.73倍，第三季度为1.60倍，第四季度为1.77倍（补充表2））。与非SCS队列相比，所有亚组的SCS间歇性暴露数量均显着增加（单独调整的比率= 7.24–17.13）。
四分位数示出了用于一个因哮喘和住院b间歇SCS处方。CI置信区间，Q四分位数，SCS全身性皮质类固醇。
根据逻辑回归模型（图4），所有亚组患者的骨质疏松症和焦虑/神经病都与SCS的使用有关。然而，与其他亚组相比，第四季度患者的骨质疏松与SCS使用之间的关联非常强（校正后的优势比[OR] = 11.79； 95％CI：9.25、15.02）。糖尿病和抑郁症与Q2，Q3和Q4的SCS使用有关。补充表3显示了按四分位数表示的合并症百分比。与其他亚组相比，第四季度的总医疗费用最高，与非SCS患者相比，调整后的差异为4439美元/年（95％CI：3759，5119美元）（图5和补充表）4）。关于哮喘和合并症的药物治疗费用（补充表5），治疗哮喘的药物费用最高。
对于所示四分位数一个血脂异常，b高血压，Ç骨质疏松症，d糖尿病，ê焦虑/神经官能症，和˚F抑郁症。CI置信区间，Q四分位数。
CI置信区间，Q四分位数，USD美元。
我们评估了SCS使用与哮喘疾病负担之间的关联。特别是哮喘控制（恶化），类固醇相关合并症和医疗费用。SCS被指定为约30％的患者的哮喘治疗药物。在这项研究中，我们按四分位数分析了SCS的连续使用和间歇使用情况，SCS的平均剂量<5 mg /天，符合全球哮喘倡议（GINA）指南的“低剂量”标准4。在每个亚组中，指标日期前后的SCS剂量相似。但是，在整个研究期间，哮喘的严重程度和控制状态没有明显变化。在有SCS暴露的患者中，观察到SCS的低剂量使用与加重相关事件，合并症和较高的医疗费用的风险之间存在关联，这表明SCS暴露具有负面影响。这与两个连续使用的负担和间歇使用的观点考虑以前的研究的结果是一致的6，7，9，10，11，12。
与上一年未使用过SCS的患者相比，上一年使用过SCS的患者发生了与发作相关的事件，包括住院和SCS间歇治疗。这一发现与以往报告中，其中现有SCS用途是未来SCS使用最强的预测，用更大的哮喘负担有关，包括哮喘加重和不受控制的哮喘的发现相一致13，14。尽管需要短期SCS治疗作为哮喘加重的急救方法，但观察到低剂量SCS使用与加重相关事件的风险之间存在持续的联系。通过SCS剂量进行比较时，SCS的间歇使用次数未观察到主要差异。考虑到SCS的使用，上一年的处方剂量和12个月后的处方剂量之间没有变化，这表明这些患者接受了相似的SCS剂量治疗。无论剂量和持续时间长短，使用SCS都可能不会导致将来对哮喘加重的抑制或预防。
在轻度至中度哮喘患者中，第一季度未控制哮喘与控制哮喘的百分比分别为28.0％和67.6％，第二季度分别为27.9％和63.3％，第三季度分别为37.8％和50.5％，显示出情况良好的患者，但第三季度为36.3％，而第四季度为18.0％。因此，Q1-Q3中的控制状态与Q4中的控制状态不同。对于大多数研究患者，基线期和预后期之间哮喘的严重程度和控制状态保持不变。在基线期患有严重不受控制的哮喘的患者中，超过60％的患者在预后期间患有严重的不受控制的哮喘。这表明类似的依赖SCS的治疗可能不会改善病情或严重影响哮喘的控制。在先前对日本成人严重哮喘患者进行的研究中，他们接受了10年的随访，15。对六项已发表研究的基于证据的评估得出的结论是，在患有哮喘急性发作的患者中，SCS的使用不能改善气流受限或减少住院的需要 16。哮喘被认为是具有不同表型的异质性疾病 17。较高的SCS剂量的无效性可能归因于类固醇抗性表型的存在 18。因此，需要使用除SCS以外的其他治疗方法来控制严重的，不受控制的哮喘，并减少或消除SCS暴露 19。最近，已经研究了诸如奥马珠单抗，美泊珠单抗，贝那珠单抗和dupilumab等生物制剂的类固醇保护作用 20。。GINA指南目前建议重症哮喘患者使用某些生物制剂（第5步）4。
尽管该研究无法证明因果关系，但在连续治疗的日本哮喘患者中，SCS的使用（包括间歇使用和连续使用）与类固醇相关合并症之间存在相关性。这些结果是相关的，因为我们分析了平均剂量<5 mg /天的SCS使用情况。关于间歇性SCS的使用，我们的结果与先前的研究相似，这表明间歇性口服糖皮质激素的使用超过四倍与皮质类固醇不良事件（AEs）的增加有关8。关于持续使用SCS，以7.5 mg /天的SCS剂量治疗12个月内发生AE的风险被广泛接受为低4。许多研究表明，类固醇诱导的AE与剂量和持续时间有关21，22，23 ; 然而，本研究表明，即使平均剂量<5 mg /天，SCS的使用也与皮质类固醇相关合并症增加和总医疗费用相关。我们的结果与最近的综述一致，该综述得出结论，减少SCS剂量可能不足以减轻AE负担，这反过来又增加了长期接触SCS 5的哮喘患者的医疗费用。
在第四季度，患者的总医疗费用最高（平均差额为4439美元）。这归因于与住院，门诊护理，合并症管理和哮喘治疗有关的费用。我们的发现与最近使用医疗索赔数据库中的数据进行的研究相一致，在该研究中，与SCS使用相关的合并症的可能性增加，转化为年度医疗费用的上升，估计比未使用者高出2712–8560美元12。同样，瑞典的一项现实生活哮喘研究报告说，SCS用户的年度医疗保健资源总利用费用是非SCS用户的三倍[ 24]。
这项研究有局限性。考虑到所评估数据的性质，仅评估SCS使用与每个结局之间的关联，因此未建立因果关系。由于所使用的数据不包括有关患者症状，实验室检查或依从性检查的信息，因此我们的结果可能无法准确描述患者的严重程度，对照状态或依从性状态。该数据库不包括有关老年人（年龄≥75岁）的数据。先前的研究25观察到与SCS治疗相关的合并症在年龄或性别之间分布不均，这可能影响了研究结果。另外，我们分析了基线和整个结果期间SCS的使用情况，为期1年。因此，我们的研究没有评估SCS对哮喘控制的短期作用。尽管存在这些弱点，我们的研究还是揭示了SCS依赖性治疗（包括低剂量SCS）的潜在不良反应。
总之，我们的研究表明，在哮喘患者中，SCS依赖性治疗并不一定会导致哮喘控制的进一步改善。相反，即使平均SCS剂量较低，它也可能对患者的健康产生负面影响。需要进一步的研究来验证不依赖于SCS的替代疗法是否可以减轻哮喘对全身健康和医疗费用的负担。
详细的资格标准已经发布3。符合以下所有条件的患者被定义为连续治疗哮喘并符合分析条件：在索引日期年龄≥17岁；在索引日期之前的12个月内至少有一份索赔数据记录；在索引日期前≥12个月诊断为哮喘（确认病历是否列有国际疾病分类-10代码J45或J46）；如图1所示，在2014年4月1日至2015年3月31日期间，至少有4次接受ICS或ICS / LABA处方的哮喘就诊。。索引日期是在上述期间内开出ICS或ICS / LABA的最近一次哮喘访视的日期。在指数日期前的6个月内或7到12个月之间或两次哮喘访视之间的≥6个月间隔内未接受ICS或ICS / LABA哮喘治疗的患者被排除在外。
这是对KEIFU研究数据的观察性队列分析。KEIFU研究设计先前已发表3。该研究的数据于2017年7月从健康保险理赔数据库中检索到，并由JMDC Inc.（日本东京）更新和管理，包含医疗保险理赔纵向（匿名）数据（住院，门诊和药房）和检查超过90个健康保险工会（约370万人，占日本总人口的2.5％）中所有被保险人（即雇员及其年龄小于75岁的受保险家庭成员）的收入。研究方案及其修正案已由高桥诊所机构审查委员会批准。高桥诊所机构审查委员会放弃了知情同意的需要，因为这是一项非干预性研究，并且将从索赔数据库获得的患者数据匿名化。该研究是根据涉及人类受试者的生物医学研究伦理指南，赫尔辛基宣言的伦理原则以及适用于非介入研究的所有相关法规进行的。该研究已在大学医院医学信息网络（UMIN）中注册：UMIN000027695。
在基线时将患者按SCS处方分类。根据在索引日期之前12个月内开出SCS的SCS累积剂量，SCS的处方状态分为四分位数亚组（Q1，最小[0-25％]累积剂量，到Q4，最大[75th] –100％]剂量）。此外，还分析了Q1，Q2，Q3和Q4的连续使用和间歇使用。
在基线和结果期间评估哮喘的严重程度和控制状态。患有严重哮喘的患者定义为以下患者：在12个月内开出1600μg/天的布地奈德当量剂量或更大的ICS剂量加上至少一种控制剂（LABA，白三烯修饰剂或茶碱）或≥183天的SCS处方（补充表6）。患者被定义为具有如果他们12个月期间满足以下标准中的至少一个不受控的哮喘：短效β（1）处方2-208次以上攻击的激动剂；（2）≥两种短期使用口服类固醇和/或可注射类固醇的处方；和/或（3）使用至少一种可注射类固醇处方的哮喘住院治疗。定义基于欧洲呼吸学会/美国胸科学会指南26。为了比较索引日期之前和之后的配对数据，仅在明确验证了这些多方面决策标准的情况下，才进行哮喘控制和严重程度的分析。
在结果期间，评估了SCS使用与急性发作相关事件（因哮喘和SCS间歇使用引起的住院），总医疗费用以及与哮喘和合并症相关的药物治疗费用之间的关联。在这项研究中，间歇使用（在处方记录中定义为SCS的间歇处方）被认为等同于“按需使用”。从索引日期后的一个月开始，最多列出12个月的医疗费用。计算成本（日元/月）并将其转换为美元（1日元= 0.0087846917美元[2017年10月27日]）。
使用了包括高血压，血脂异常，骨质疏松，糖尿病，焦虑/神经病和抑郁症在内的疾病数据。记录索引日期的SCS处方状态数据，并通过将主要分析中每月的处方数乘以12个月来计算相应的处方数。评估了SCS使用与合并症百分比之间的关联。
没有确切处方或评估日期的索赔数据将替换为处方月或评估月第一天的索赔数据。其他丢失的数据未替换。使用IBM Netezza Analytics（IBM Netezza，美国马萨诸塞州马尔伯勒）和SAS版本9.3（SAS Institute Inc.，美国北卡罗来纳州，卡里）进行统计分析。结果和人口/临床特征数据总结使用描述性统计。
使用逻辑回归模型评估SCS使用与合并症之间的关联，并提出调整后的OR及其95％CI。使用负二项式回归模型评估了SCS使用对急性发作相关事件的影响，并提出了调整后的比率及其95％CI。基于线性模型评估了SCS使用对医疗费用的影响，并提出了调整后的差异及其95％CI。所有模型均包括SCS处方状态，年龄和性别作为协变量。还显示了未调整的结果。
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