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热原与热原反应

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发表时间:2020-08-03 10:11作者:武汉新启迪生物Xinqidibio来源:www.qidibio.com

热原与热原反应

一百多年前,在西方医药学的发展史上,一个重要的发展就是注射给药(特别是静脉注射)方式的创立它在人类与疾病作斗争的过程中起了重大作用。但是无论过去还是现在,在临床上使用注射剂,常易发生不良反应(冷感、寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、昏迷、休克)而加重病情,严重时导致病人重要器官功能衰竭或死亡。

1875年(Brrdon-Sanderson)从腐肉中分离出不带活菌的物质,能引起上述一系列症状,并称之为热原(Pyrogen将上述一系列不良反应定为热原反应。为了克服热原反应的发生,保障输、注药品的给药安全,对热原进行了广泛的研究。

1923Seibert肯定热原来源于细菌,它能从滤器滤过,对热稳定,注射剂虽经严格灭菌,仍不能排除热原反应的发生,而提出采用家兔检测热原的方法。

1、热原检查法的建立及优、缺点

1942年美国首先将家兔热原检查方法收入药典,作为检查药品注射液中发热物质的法定方法。因此,相继在世界各国药典均规定了这一检查方法。中国药典自1953年版开始收载了热原检查法(各国药典方法基本相同)。近半个世纪以来,这项保障药品安全的检查,发挥了重要作用。

家兔热原检查法的优点:它能反映出“热原”引起哺乳动物复杂的升温反应过程,除此之外很难列出这一检查方法的更多优点。

1952年,世界卫生组织生物标准化专家委员会,邀请了一些国家协作,试图建立热原标准品,使这一检查方法成为一种定量的方法。但实验结果表明,热原质的剂量与家兔升温反应关系的直线斜率是不一样的,有的很锐,有的很平,使热原检查方法成为一种定量方法的任何努力都失败了。而且随着科学技术和制药工业的发展,这一检查方法的局限性,首先是这一方法不能标准化。

缺点:热原检查法之所以不能进行定量测定原因是:

1)、热原的绝对不均一性(不同细菌来源的不一致性),不知道被检测品中存在热原到底是哪一种,因此无法确定选择从哪一种细菌制备的热原作为一个“标准品”

2)、家兔经常处于被革兰氏细菌污染的环境中,通过吸入、食入、皮肤受伤,感染了这些细菌,可以说每个家兔生活中已经或多或少地被革兰氏细菌免疫了。

3)、家兔试验,常常处于被惊扰的条件下,惊扰可能引起降温或升温。

4)、这一方法的精密度和灵敏度均很差,试验的重复性差,特别是对于边缘产品,主要原因是动物个体之间对热原反应性的差异,灵敏度差也是一个原因。目前美国、欧洲药典都拒绝以这一试验控制水的热原检查。

(5)、成本高。

2、热原致热机理

多年来的研究已经证明,热原进入人体血液循环系统后,并不直接引起发热和其它毒性反应,但它可使白细胞(单核细胞)释放出“内源性热原”质,这种内源性热原质是热原和炎症活性的细胞变动素(Cytokines)混合物,白细胞介素与肿瘤坏死因子a;白细胞介素和干扰素等。

1988年英国学者Poole.S报道用放射免疫方法测定细胞变动素后,在欧洲药学界引起重视,它很有可能导致建立一种新型的热原检查方法。因此作为检测微量细菌内毒素的鲎试验(Limulns test)的创立,除了在临床上用于检测内毒素血症外,一个重要的研究领域就是如何评价它在药品热原检查方面的地位以及它与经典的药品热原检查法的关系。


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